TREM2

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

يُعدّ مستقبل التحفيز المُعبَّر عنه على الخلايا النخاعية 2 (TREM2) بروتينًا يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين TREM2 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] يُعبَّر عن TREM2 على سطح البلاعم، والخلايا المتغصنة غير الناضجة المشتقة من الخلايا الوحيدة ، والخلايا ناقضة العظم ، والخلايا الدبقية الصغيرة ، [ 8 ] وهي خلايا مناعية في الجهاز العصبي المركزي . [ 9 ] في الكبد ، يُعبَّر عن TREM2 بواسطة أنواع عديدة من الخلايا، بما في ذلك البلاعم، التي تستجيب للإصابة. [ 10 ] في الأمعاء ، يُعبَّر عن TREM2 بواسطة الخلايا المتغصنة المشتقة من الخلايا النخاعية والبلاعم. [ 11 ] يُفرط في التعبير عن TREM2 في العديد من أنواع الأورام، وله خصائص مضادة للالتهاب. لذلك، قد يكون هدفًا علاجيًا واعدًا .

جين

يقع جين TREM2 على الكروموسوم السادس لدى الإنسان، وتحديدًا في الموقع 6p21.1. يحتوي الجين على 5 مناطق إكسونية مشفرة . [ 12 ] [ 13 ] يؤدي التضفير البديل لنسخة mRNA الخاصة بـ TREM2 إلى إنتاج أشكال بروتينية مختلفة عند الترجمة. [ 12 ] تحديدًا، يحتوي mRNA الخاص بـ TREM2 على 3 أشكال بروتينية مختلفة، كل منها يحتوي على 3 إكسونات ثابتة، و2 إكسون يختلفان بين الأشكال البروتينية. [ 14 ] يُعبر عن mRNA الخاص بـ TREM2 بأعلى مستوياته في الدماغ والرئتين والغدد الكظرية والمشيمة والمرارة والقولون . [ 12 ] دُرست وظائف TREM2 في الفئران التي تعاني من تعطيل أو طفرة في نظيرها الفأري، Trem2 . [ 15 ] توجد نظائر TREM2 أيضًا في الجرذان والكلاب وقرود الريسوس وقرود المكاك والشمبانزي وغيرها من الحيوانات. [ 16 ]

بناء

مستقبل TREM2 مع إنزيمي ADAM10 وADAM17 اللذين يُنتجان جزء TREM2 القابل للذوبان. تم إنشاؤه باستخدام BioRender.com

مستقبل TREM2 هو بروتين غشائي يتكون من منطقة خارج خلوية (تُعرف أيضًا بالنطاق الخارجي)، وجزء عابر للغشاء ، ومكون داخل خلوي. [ 17 ] يمكن للمكون الخارجي لـ TREM2 الارتباط بروابط أنيونية مختلفة، وتحديدًا البروتينات السكرية والدهون . [ 18 ] [ 19 ] يتضمن هذا المكون نطاقًا من النوع V يشبه الغلوبولين المناعي ، حيث ترتبط الروابط بالمستقبل. [ 20 ] يخضع النطاق الخارجي لـ TREM2 لتعديلات بعد ترجمة البروتين؛ وتؤثر هذه التعديلات على ألفته للروابط المختلفة. [ 14 ] لا يمتلك المكون داخل الخلوي لـ TREM2 أي قدرة على إرسال الإشارات بمفرده؛ بل يُرسل الإشارات عبر بروتينات تنشيط DNAX 10 و12 ( DAP10 و DAP12 ). يمكن لجزيء TREM2 واحد التفاعل مع DAP10 وDAP12 في الوقت نفسه. [ 19 ]

يمكن معالجة جزء من النطاق الخارجي لبروتين TREM2 بواسطة إنزيمات ( ADAM10 ، ADAM17 ) وإطلاقه كنسخة ذائبة تُسمى TREM2 الذائب ( sTREM2 ). [ 14 ] يُطلق هذا الجزء البروتيني في مصل الدم والسائل النخاعي الشوكي ، وقد يُستخدم كمؤشر حيوي للأمراض التنكسية العصبية وغيرها من الاضطرابات، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات. [ 14 ]

وظيفة

تم تحديد بنية TREM2 باستخدام تقنية علم البلورات بالأشعة السينية . الصورة متاحة عبر RCSB PDB. [ 21 ]

يوجد بروتين TREM2 في الخلايا المناعية التي تُسمى الخلايا النخاعية ، والتي تشمل البلاعم ، والخلايا المحببة ، والخلايا الوحيدة، والخلايا المتغصنة. [ 22 ] يمكن تحفيز الاستجابات الالتهابية التي تتوسطها الخلايا الوحيدة، والبلاعم، والعدلات من خلال مستقبلات غشائية سباعية النطاقات مرتبطة ببروتين G (مثل FPR1 )، ومستقبلات Fc ، و CD14 ، ومستقبلات شبيهة بـ Toll (مثل TLR4 )، ومستقبلات السيتوكينات (مثل IFNGR1 ). [ 23 ] [ 24 ] كما أن ارتباط هذه المستقبلات يُهيئ الخلايا النخاعية للاستجابة لمحفزات أخرى. تُعبر الخلايا النخاعية عن مستقبلات تنتمي إلى عائلة الغلوبولين المناعي (Ig) ، مثل TREM2، أو إلى عائلة الليكتين من النوع C. [ 23 ] [ 25 ]

على الخلايا النخاعية، يرتبط TREM2 بجزيئات أنيونية، حرة ومرتبطة بالغشاء البلازمي، بما في ذلك منتجات بكتيرية، وحمض نووي، وبروتينات دهنية ، وفوسفوليبيدات ، وبروتينات سكرية، وشظايا بكتيرية. [ 13 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 26 ] [ 27 ] يؤدي ارتباط TREM2 بالرابط إلى فسفرة اثنين من التيروزينات في وحدة تنشيط مستقبلات التيروزين المناعية (ITAM) لبروتين DAP12 بواسطة كينازات التيروزين SRC . [ 19 ] يتفاعل كيناز التيروزين الطحالي ( Syk ) مع مواقع الفسفرة هذه وينشط مسار إشارات كيناز فوسفاتيديلينوسيتول-3 ( PI3K )، بالإضافة إلى جزيئات إشارات أخرى مثل mTOR و MAPK و ERK . [ 19 ] [ 28 ] يؤدي ارتباط TREM2 بـ DAP10 أيضًا إلى تنشيط مسار إشارات PI3K، [ 29 ] مما يؤدي إلى التعبير عن عوامل النسخ التي تشمل AP1 و NF-κB و NFAT . [ 28 ] كما يزيد مسار إشارات PI3K من محتوى الكالسيوم داخل الخلايا، مما ينشط الكينازات المعتمدة على الكالسيوم. [ 28 ] [ 29 ] يؤثر تنشيط TREM2 أيضًا على التعبير عن GAL1 و GAL3 و IL1RN والبروجرانولين ، والتي تنظم الاستجابة المناعية. [ 19 ]

يُعبَّر عن TREM2 بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة [ 30 ] والخلايا العظمية، ويشارك في نمو و/أو صيانة الدماغ والعظام. [ 19 ] في الفئران، يشارك TREM2 في تقليم المشابك العصبية ، وهي عملية تشكيل الدوائر العصبية عن طريق إزالة المشابك الزائدة بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية عبر البلعمة . [ 14 ] [ 31 ] [ 32 ] في الدماغ، توجد أعلى مستويات TREM2 في الحصين والمادة البيضاء والحبل الشوكي ، وتزداد مستويات TREM2 مع التقدم في العمر لدى البشر والفئران. [ 30 ] كما يُعبَّر عن TREM2 بواسطة البلاعم في الأنسجة الدهنية والغدة الكظرية والمشيمة. [ 19 ]

تتميز الخلايا البلعمية المرتبطة بالأورام ( TAMs ) المثبطة للمناعة بتعبيرها عن مستقبل TREM2. [ 33 ] يؤدي تنشيط TREM2 إلى تثبيط نسخ الجينات التي تعزز الالتهاب ( Tnf، وIl1b، و Nos2 )، [ 34 ] بالإضافة إلى إطلاق السيتوكينات التي تمنع تنشيط الخلايا التائية CD8 + المضادة للأورام . [ 35 ] ترتبط الخلايا البلعمية المرتبطة بالأورام المثبطة للمناعة والتي تعبر عن TREM2 بمستوى الخلايا التائية المستنفدة في البيئة الدقيقة للورم البشري ( TME ). [ 36 ] لذلك ، يبدو أن البيئة الدقيقة للورم الغنية بالخلايا البلعمية المرتبطة بالأورام والتي تعبر عن TREM2 مثبطة للمناعة، وقد تعزز مقاومة علاجات السرطان، مثل مثبطات نقاط التفتيش المناعية .

يمكن لإشارات TREM2 أن تُثبّط التعبير عن مستقبلات TLR وإشاراتها، مما يؤدي إلى انخفاض إنتاج السيتوكينات الالتهابية بواسطة خلايا البالعات الكبيرة المستزرعة في الفئران. [ 19 ] في المقابل، ينخفض ​​التعبير عن TREM2 بعد تحفيز الإشارات الالتهابية بواسطة الليبوبوليسكاريد (رابط TLR4) أو إنترفيرون غاما ( IFNG ). [ 37 ] لا تقتصر التأثيرات الوقائية العصبية لـ TREM2 على إنتاج السيتوكينات المضادة للالتهاب فحسب، بل تشمل أيضًا إزالة البروتينات غير الطبيعية وابتلاع الخلايا العصبية الميتة. [ 14 ] [ 34 ]

على عكس التأثيرات المضادة للالتهاب في الدماغ والسرطان، أشارت التقارير إلى أن إشارات TREM2 تساهم في التهاب الأمعاء وتطور أمراض الأمعاء الالتهابية (IBD) . [ 11 ] يُعتقد أن sTREM2 يُنظم إشارات TREM2 سلبًا من خلال العمل كمستقبلات مُثبطة. [ 38 ] وبالتالي، قد يكون لـ sTREM تأثيرات مُحفزة للالتهاب. [ 19 ] وقد أشير إلى أن sTREM2 يُنشط مسارات الإشارات مثل PI3K وERK من خلال مستقبل غير مُحدد. [ 39 ] ترتفع مستويات sTREM2 في السائل النخاعي الشوكي لمرضى الزهايمر ، وترتبط بمستويات المؤشرات الحيوية للمرض في السائل النخاعي الشوكي، مثل t-tau وp-tau. [ 40 ]

الأهمية السريرية

ارتبطت إشارات TREM2 بآلية حدوث العديد من الأمراض. وقد ارتبطت متغيرات في جينات DAP12 (TYROBP) أو TREM2 بمرض خلل التنسج العظمي الغشائي الشحمي متعدد الكيسات المصحوب باعتلال بيضاء الدماغ المتصلب (PLOSL أو مرض ناسوه-هاكولا). [ 41 ]

تؤدي الطفرات في جين TREM2 المرتبطة بمرض الزهايمر إلى انخفاض قدرة الارتباط بالروابط، مما ينتج عنه انخفاض استجابة الخلايا الدبقية الصغيرة للويحات الأميلويد بيتا. تم إنشاؤه باستخدام BioRender.com

مرض الزهايمر

تزيد الطفرات غير المترادفة في جين TREM2، وأبرزها R47H، من خطر الإصابة بمرض الزهايمر . [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] يشارك TREM2 في استجابة الخلايا الدبقية الصغيرة للويحات الأميلويد التي تميز مرض الزهايمر. يؤدي فقدان وظيفة TREM2 إلى تقليل استجابة الخلايا الدبقية الصغيرة للويحات، مما يُعتقد أنه يزيد من سمية اللويحات وتلف المحاور العصبية. [ 44 ] يرتبط التعبير عن TREM2 بالتعبير عن CD33 . [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]

سرطان

على الرغم من انخفاض مستوى التعبير عن جين TREM2 في معظم الأنسجة الطبيعية، إلا أنه يرتفع بشكل ملحوظ في العديد من أنواع الأورام البشرية. [ 48 ] وقد أظهر تحليل مستويات mRNA الخاص بجين TREM2 في 33 نسيجًا سرطانيًا من مشروع أطلس جينوم السرطان (TCGA) ارتفاعًا في مستويات التعبير في الأورام مقارنةً بالأنسجة الطبيعية في 18 نوعًا من السرطان، بما في ذلك سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة ، وسرطان غدي القولون ، والورم الأرومي الدبقي ، بالإضافة إلى سرطانات الجهاز التناسلي الأنثوي، والكبد، والمعدة، والكلى، والثدي، والمثانة، والمريء. [ 48 ] وارتبط ارتفاع مستوى التعبير عن جين TREM2 بانخفاض معدلات البقاء على قيد الحياة لدى مرضى سرطان المبيض ، وسرطان المعدة ، والورم الدبقي منخفض الدرجة ، وسرطان الخلايا الكبدية ، وسرطان الخلايا الكلوية الصافية . [ 48 ] ​​أُفيد بأن ارتشاح الورم بواسطة البلاعم TREM2 + و APOE + و C1q + يُعد مؤشرًا حيويًا لعودة سرطان الخلايا الكلوية الصافية . [ 49 ] [ 50 ] كما تُعبر البلاعم TREM2 + من الأورام البشرية عن CD68 و CD163 و CSF1R و MAFB النووي . [ 51 ]

مرض التهاب الأمعاء

يُعبَّر عن بروتين TREM2 بواسطة الخلايا التغصنية الوحيدة البشرية [ 11 ] في الأمعاء. [ 52 ] يقتصر التعبير عن TREM2 على الأجزاء الملتهبة من الأمعاء، ويساهم في تطور داء الأمعاء الالتهابي. [ 11 ] يرتبط TREM2 بزيادة إنتاج السيتوكينات الالتهابية وتغيرات في الميكروبات المعوية. [ 11 ]

أمراض الكبد

من سمات أمراض الكبد بدء عملية التهابية تؤدي إلى التليف والتهاب الكبد الدهني . في نماذج الفئران المصابة بالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH)، ارتبط تطور المرض بتسلل الخلايا البلعمية المشتقة من الخلايا الوحيدة إلى الكبد وزيادة التعبير عن جيني TREM2 و Cd9 . [ 53 ] أظهرت الفئران التي تعاني من خلل في جين TREM2 تلفًا كبديًا أكثر حدة بعد إعطائها رابع كلوريد الكربون أو الباراسيتامول ، مقارنةً بالفئران السليمة. [ 54 ] وجد مؤلفو هذه الدراسة أن TREM2 يُعبَّر عنه في خلايا كوبر والخلايا النجمية الكبدية ، مما يشير إلى أن TREM2 قد يُثبِّط الالتهاب. [ 54 ] كما لوحظ ارتفاع في التعبير عنه في أنسجة الكبد لدى مرضى تليف الكبد. [ 54 ] وبالمقارنة مع أنسجة الكبد غير الورمية، ازداد التعبير عن TREM2 في أورام الفئران ومرضى سرطان الخلايا الكبدية (HCC). [ 55 ] أظهرت هذه الدراسة أيضًا أن تعطيل جين TREM2 يعزز نمو الأورام ويزيد من تلف الكبد والالتهاب. في أورام الكبد، يُعبر عن جين TREM2 بواسطة البلاعم المتسللة إلى الورم (TAMs). لذا، قد يُسهم TREM2 في تخفيف الالتهاب أثناء إصابة الكبد، مما يمنع في النهاية موت خلايا الكبد .

قد تؤدي الطفرات في جيني TREM2 أو TYROBP (الذي يرمز إلى DAP12) إلى الإصابة بمرض PLOSL. يتميز هذا المرض بخلل في وظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة، وتكيسات العظام، والكسور، ومتلازمة الفص الجبهي، والخرف.

PLOSL أو مرض ناسو-هاكولا

مرض PLOSL أو مرض ناسوه-هاكولا هو اضطراب تنكسي عصبي يتميز بتكيسات العظام والخرف والوفاة المبكرة، ويرتبط بطفرات في جين TYROBP (الذي يشفر بروتين DAP12) وجين TREM2 . [ 41 ] تحتوي تكيسات العظام لدى مرضى PLOSL على دهون بدلاً من نخاع العظم. [ 28 ] في هذا المرض، يُعدّ نوع الخلايا الرئيسي المتأثر في الدماغ هو الخلايا الدبقية الصغيرة، حيث يُعبّر عن TREM2. [ 56 ] تم تحديد العديد من الطفرات المتنحية المُعطِّلة في جيني TREM2 و TYROBP (الذي يشفر بروتين DAP12) والتي يمكن أن تُسبب PLOSL. [ 20 ] [ 57 ] [ 58 ] تمنع هذه الطفرات الارتباط بين TREM2 وDAP12 أو التعبير عن أشكال أقصر وغير وظيفية من TREM2. [ 28 ] [ 58 ] يؤدي فقدان وظيفة إشارات TREM2 إلى زيادة الاستجابات الالتهابية للخلايا الدبقية الصغيرة، [ 56 ] مما يقلل من إزالة الخلايا العصبية الميتة ويعزز الالتهاب وحتى تكوين لويحات الأميلويد. [ 56 ]

سكتة دماغية

أثناء السكتة الدماغية الإقفارية ، تستجيب الخلايا الدبقية الصغيرة لمنطقة الإصابة. ويبدو أن TREM2 يقلل من الاستجابة الالتهابية الناتجة عن إشارات TLR ويعزز هجرة الخلايا الدبقية الصغيرة وبقائها وتجددها. [ 59 ] [ 60 ]

أمراض أخرى

كما تم ربط جين TREM2 باضطرابات إضافية مثل التصلب الجانبي الضموري ومرض باركنسون والمزيد من الحالات المرتبطة بالخرف. [ 20 ]

كهدف دوائي

يُعدّ TREM2 هدفًا علاجيًا واعدًا للعديد من الأمراض، بما في ذلك السرطان وأمراض الكبد والأمراض التنكسية العصبية. وتعمل عدة شركات على تطوير علاجات تستهدف TREM2. ومع ذلك، من المرجح أن يكون لـ TREM2 أدوارٌ مختلفة في نشأة هذه الاضطرابات، لذا فإن العلاجات قيد التطوير تستخدم مناهج مختلفة لتعديل نشاط TREM2.

الأمراض التنكسية العصبية

في الدماغ، يُعبَّر عن TREM2 على الخلايا الدبقية الصغيرة التي تنظم إزالة الحطام العصبي. [ 19 ] يرتبط البروتين الشحمي ، مثل ApoE، بـ TREM2، مما يعزز عملية البلعمة للخلايا العصبية الميتة أو امتصاص بروتين بيتا النشواني بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة. [ 61 ] وقد ارتبطت متغيرات TREM2 التي تشفر بروتينات ذات ألفة منخفضة للروابط بمرض الزهايمر. [ 62 ]

استهداف sTREM2

قد تتمثل إحدى آليات التدخل المحتملة في استهداف الإنزيمات التي تقطع النطاق الخارجي، مما يؤدي إلى تعديل معدل إطلاق sTREM2. في القوارض، استُخدم علاج محتمل يعتمد على هذه الآلية ضد مرض الزهايمر، وقد لوحظ أن القوارض المصابة كانت لديها لويحات أصغر حجماً من المجموعة الضابطة. [ 19 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000095970 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000023992 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ بوشون أ، ديتريش ج، كولونا م (مايو 2000). "أحدث ما توصل إليه العلم: يمكن تحفيز الاستجابات الالتهابية بواسطة TREM-1، وهو مستقبل جديد يُعبر عنه على العدلات والخلايا الوحيدة" . مجلة علم المناعة . 164 (10): 4991-4995 . doi : 10.4049/jimmunol.164.10.4991 . PMID 10799849 . 
  6. ↑ بالونيفا ج، مانينين ت، كريستمان ج، هوفانيس ك، مانديلين ج، أدولفسون ر، وآخرون . (سبتمبر 2002). " الطفرات في جينين يرمزان لوحدات فرعية مختلفة من مركب إشارات مستقبلات تؤدي إلى نمط ظاهري مرضي متطابق" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 71 (3): 656-662 . doi : 10.1086/342259 . PMC 379202. PMID 12080485 .   
  7. ↑ "Entrez Gene: TREM2 triggering receptor expression on myeloid cells 2" .
  8. ↑ رودريغيز-جوميز جا، كافانا إي، إنجسكوج-فلاشوس بي، إنجسكوج إم كيه، هيريرا إيه جيه، إسبينوزا-أوليفا آم، وآخرون . (يوليو 2020). "الخلايا الدبقية الصغيرة: وكلاء الاستجابة الالتهابية للجهاز العصبي المركزي" . الخلايا . 9 (7) هـ1717. دوى : 10.3390/الخلايا9071717 . بمك 7407646 . بميد 32709045 .   
  9. ↑ ماسودا تي، سانكوفسكي آر، ستاسزيفسكي أو، برينز إم (فبراير 2020). " عدم تجانس الخلايا الدبقية الصغيرة في عصر الخلية الواحدة" . تقارير الخلية . 30 (5): 1271-1281 . doi : 10.1016/j.celrep.2020.01.010 . PMID 32023447. S2CID 211047418 .  
  10. ↑ صن هـ، فينغ ج، تانغ ل (ديسمبر 2020). " وظيفة TREM1 وTREM2 في أمراض الكبد" . الخلايا . 9 (12): 2626. doi : 10.3390/cells9122626 . PMC 7762355. PMID 33297569 .  
  11. 1 2 3 4 5 جينوا م، روتيلا س، كوريل س، دانس س (أكتوبر 2014). "المستقبل المحفز المعبر عنه على الخلايا النخاعية (TREM) في إمراضية داء الأمعاء الالتهابي" . مجلة الطب الانتقالي . 12 293. doi : 10.1186/s12967-014-0293-z . PMC 4231187. PMID 25347935 .  
  12. 1 2 3 "مستقبل TREM2 المحفز المعبر عنه على الخلايا النخاعية 2 [ الإنسان العاقل (Homo sapiens) ] - جين - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 نوفمبر 2021 .
  13. 1 2 ناتالي جي، بياجيوني إف، بوسيتي سي إل، غامبارديلا إس، ليماناكي إف، فورناي إف (سبتمبر 2019). "مستقبلات TREM التي تربط التهاب الأمعاء بالاضطرابات التنكسية العصبية" . الخلايا . 8 (10) E1124. doi : 10.3390/cells8101124 . PMC 6829526. PMID 31546668 .  
  14. 1 2 3 4 5 6 يانغ جيه، فو زد، تشانغ إكس، شيونغ إم، مينغ إل، تشانغ زد (يوليو 2020). " النطاق الخارجي لبروتين TREM2 وشكله الذائب في مرض الزهايمر" . مجلة التهاب الأعصاب . 17 (1) 204. doi : 10.1186/s12974-020-01878-2 . PMC 7341574. PMID 32635934 .  
  15. ↑ "بحث مختبر جاكسون - TREM2" . مختبر جاكسون .
  16. ↑ سميث جيه آر، هايمان جي تي، وانغ إس جيه، لاوليدركيند إس جيه، هوفمان إم جيه، كالدونسكي إم إل، وآخرون . (يناير 2020). "عام الفأر: قاعدة بيانات جينوم الفأر في عامها العشرين: قاعدة معرفية متعددة الأنواع ومنصة تحليل" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 48 (D1) gkz1041. doi : 10.1093/nar/gkz1041 . PMC 7145519. PMID 31713623 .   
  17. ↑ كولكارني ب، كومار د، كروز-مارتينز ن، سيلاموثو س (أكتوبر 2021). "دور TREM2 في مرض الزهايمر: طريق طويل أمامنا". علم الأحياء العصبية الجزيئية . 58 (10): 5239-5252 . doi : 10.1007/s12035-021-02477-9 . PMID 34275100. S2CID 236090999 .  
  18. ١ ٢ هامرمان، جيه إيه، بوتل، جيه، ني، إم، هي، واي، تشانغ، زد واي، باكنر، جيه إتش (يناير ٢٠١٦). " التنظيم السلبي لإشارات مستقبلات تول لايك في الخلايا النخاعية - الآثار المترتبة على أمراض المناعة الذاتية" . مراجعات المناعة . ٢٦٩ (١): ٢١٢-٢٢٧ . doi : 10.1111/imr.12381 . PMC 4703580. PMID 26683155 .  
  19. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Deczkowska A, Weiner A, Amit I (يونيو 2020). " فسيولوجيا، وأمراض، وتطبيقات علاجية محتملة لمسار إشارات TREM2" . Cell . 181 (6): 1207–1217 . doi : 10.1016/j.cell.2020.05.003 . PMID 32531244. S2CID 219572314 .  
  20. 1 2 3 دارديوتيس إي، سيوكاس في، بانتازي إي، دارديوتي إم، ريكوس دي، زيروميريسيو جي، وآخرون (مايو 2017). " طفرة جديدة في جين TREM2 تسبب مرض ناسوه-هاكولا ومراجعة الأدبيات". علم الأحياء العصبي للشيخوخة . 53 : 194.e13–194.e22. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2017.01.015 . PMID 28214109. S2CID 22618858 .   
  21. ↑ كوبر دي إل، ألكسندر-بريت جيه إم، كارتش سي إم، كروتشاجا سي، كولونا إم، هولتزمان إم جيه، وآخرون . (ديسمبر 2016). " طفرات الأمراض التنكسية العصبية في جين TREM2 تكشف عن سطح وظيفي وآليات متميزة لفقدان الوظيفة" . eLife . 5 e20391. doi : 10.7554/eLife.20391 . PMC 5173322. PMID 27995897 .   
  22. ↑ دي كلير، آي.، ويليمز ، إف.، لامبرخت، بي.، غوريلي، إس. (2014). "تطور الخلايا النخاعية" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 5 : 423. doi : 10.3389/fimmu.2014.00423 . PMC 4153297. PMID 25232355 .  
  23. 1 2 فوتوسي ك، فودور س، موكساي أ (نوفمبر 2013). "مستقبلات سطح الخلية المتعادلة ومسارات نقل الإشارة داخل الخلايا" . علم المناعة الدوائية الدولي . 17 (3): 638-650 . doi : 10.1016/j.intimp.2013.06.034 . PMC 3827506. PMID 23994464 .  
  24. ↑ تشين إل، دينغ إتش، تسوي إتش، فانغ جيه، زو زد، دينغ جيه، وآخرون . (يناير 2018). " الاستجابات الالتهابية والأمراض المرتبطة بالالتهاب في الأعضاء" . أونكوتارجت . 9 (6): 7204-7218 . doi : 10.18632/oncotarget.23208 . PMC 5805548. PMID 29467962 .   
  25. ↑ سانشو د، ريس إي سوزا سي (فبراير 2013). "استشعار موت الخلايا بواسطة مستقبلات الليكتين من النوع C في الخلايا النخاعية" . الرأي الحالي في علم المناعة . 25 (1): 46-52 . doi : 10.1016/j.coi.2012.12.007 . PMC 4480265. PMID 23332826 .  
  26. ↑ كوبر، د. ل.، وبريت ، ت. ج. (يونيو 2017). "تفاعلات TREM2 مع الليجاند في الصحة والمرض" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 429 (11): 1607-1629 . doi : 10.1016/j.jmb.2017.04.004 . PMC 5485854. PMID 28432014 .  
  27. ↑ كوبر، د. ل.، وبريت ، ت. ج. (يونيو 2017). "تفاعلات TREM2 مع الليجاند في الصحة والمرض" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 429 (11): 1607-1629 . doi : 10.1016/j.jmb.2017.04.004 . PMC 5485854. PMID 28432014 .  
  28. 1 2 3 4 5 Xing J, Titus AR, Humphrey MB (2015). "مسار إشارات TREM2-DAP12 في مرض ناسوه-هاكولا: منظور علم الوراثة الجزيئية" . البحوث والتقارير في الكيمياء الحيوية . 5 : 89-100 . doi : 10.2147/RRBC.S58057 . PMC 4605443. PMID 26478868 .  
  29. 1 2 تشيو هـ، شاو ز، وين إكس، جيانغ ج، ما كيو، وانغ واي، وآخرون . (2021). "TREM2: مواكبة مثبطات نقاط التفتيش المناعية في العلاج المناعي للسرطان" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 12 716710. doi : 10.3389/fimmu.2021.716710 . PMC 8446424. PMID 34539652 .   
  30. 1 2 غراتوز إم، لينز سي إي، هولتزمان دي إم (ديسمبر 2018). " رؤى جديدة حول دور TREM2 في مرض الزهايمر" . التنكس العصبي الجزيئي . 13 (1) 66. doi : 10.1186/s13024-018-0298-9 . PMC 6302500. PMID 30572908 .  
  31. ↑ هونغ إس، ديسينغ-أوليسن إل، ستيفنز بي (فبراير 2016). "رؤى جديدة حول دور الخلايا الدبقية الصغيرة في تقليم المشابك العصبية في الصحة والمرض" . الرأي الحالي في علم الأحياء العصبي . 36 : 128-134 . doi : 10.1016/j.conb.2015.12.004 . PMC 5479435. PMID 26745839 .  
  32. ↑ فيليبيلو ف، موريني ر، كوراديني إ، زيربي ف، كانزي أ، ميشالسكي ب، وآخرون . (مايو 2018). "مستقبل المناعة الفطرية TREM2 في الخلايا الدبقية الصغيرة ضروري لإزالة المشابك العصبية والحفاظ على اتصال دماغي طبيعي" . المناعة . 48 ( 5): 979-991.e8. doi : 10.1016/j.immuni.2018.04.016 . PMID 29752066. S2CID 21700781 .   
  33. ↑ مولغورا م، كولونا م (يونيو 2021). "تحويل الأعداء إلى حلفاء: إعادة برمجة الخلايا البلعمية المرتبطة بالورم لعلاج السرطان" . مجلة الطب . 2 (6): 666-681 . doi : 10.1016/j.medj.2021.05.001 . PMC 8238417. PMID 34189494 .  
  34. 1 2 تاكاهاشي ك، روشفورد سي دي، نيومان إتش (فبراير 2005). "إزالة الخلايا العصبية الميتة دون التهاب بواسطة مستقبلات التحفيز الدبقية الصغيرة المعبر عنها على الخلايا النخاعية-2" . مجلة الطب التجريبي . 201 (4): 647-657 . doi : 10.1084/jem.20041611 . PMC 2213053. PMID 15728241 .  
  35. ↑ مولغورا م، إساولوفا إي، فيرمي و، هو ج، تشين ي، لو ج، وآخرون . (أغسطس 2020). "تعديل TREM2 يُعيد تشكيل بيئة الورم النخاعية، مما يُعزز العلاج المناعي المضاد لـ PD-1" . مجلة Cell . 182 (4): 886–900.e17. doi : 10.1016/j.cell.2020.07.013 . PMC 7485282. PMID 32783918 .   
  36. ↑ بينويز م، بولاك جيه إل، رودولف جيه، داش إس، أبوشاويش م، لي تي، وآخرون . (أكتوبر 2021). "استهداف TREM2 على البلاعم المرتبطة بالورم يعزز العلاج المناعي" . تقارير الخلية . 37 (3) 109844. doi : 10.1016/j.celrep.2021.109844 . PMID 34686340. S2CID 239472808 .   
  37. ↑ غاو إكس، دونغ واي، ليو زد، نيو بي (مارس 2013). "إسكات مستقبل التحفيز المعبر عنه على الخلايا النخاعية-2 يعزز الاستجابات الالتهابية للخلايا البلعمية السنخية تجاه الليبوبوليسكاريد" . تقارير الطب الجزيئي . 7 (3): 921-926 . doi : 10.3892/mmr.2013.1268 . PMID 23314916 . 
  38. ↑ بيتشيو إل، بونسانتي سي، سيلا إم، تاسي آي، شميدت آر إي، فينوليو سي، وآخرون . (نوفمبر 2008). "تحديد بروتين TREM-2 القابل للذوبان في السائل النخاعي وعلاقته بالتصلب المتعدد والتهاب الجهاز العصبي المركزي" . الدماغ . 131 (الجزء 11): 3081-3091 . doi : 10.1093/brain/ awn217 . PMC 2577803. PMID 18790823 .   
  39. ↑ كونيشي هـ، كياما هـ (2018). "إشارات TREM2/DAP12 في الخلايا الدبقية الصغيرة: سلاح ذو حدين في الأمراض العصبية" . مجلة فرونتيرز في علم الأعصاب الخلوي . 12 206. doi : 10.3389/fncel.2018.00206 . PMC 6087757. PMID 30127720 .  
  40. ↑ يانغ جيه، فو زد، تشانغ إكس، شيونغ إم، مينغ إل، تشانغ زد (يوليو 2020). "النطاق الخارجي لبروتين TREM2 وشكله الذائب في مرض الزهايمر" . مجلة التهاب الأعصاب . 17 (1) 204. doi : 10.1186/s12974-020-01878-2 . PMC 7341574. PMID 32635934 .  
  41. بيانشين إم إم، كابيلا إتش إم، تشافيز دي إل، ستايندل إم، غريزارد إي سي، غانيف جي جي، وآخرون (فبراير 2004). "مرض ناسوه-هاكولا (خلل التنسج العظمي الغشائي الشحمي متعدد الكيسات مع اعتلال بيضاء الدماغ المتصلب - PLOSL): خرف مرتبط بآفات كيسية في العظام. من الجوانب السريرية إلى الجينية والجزيئية" . علم الأحياء العصبي الخلوي والجزيئي . 24 (1): 1-24 . doi : 10.1023/ b :cemn.0000012721.08168.ee . PMC 11529946. PMID 15049507. S2CID 7089775 .    
  42. ↑ غيريرو آر، ووجتاس أ، براس جي، كاراسكويلو إم، روجيفا إي، ماجوني إي، وآخرون . (يناير 2013). "متغيرات TREM2 في مرض الزهايمر" . مجلة نيو انغلاند للطب . 368 (2): 117– 127. دوى : 10.1056/NEJMoa1211851 . بمك 3631573 . بميد 23150934 .   
  43. ↑ جونسون تي، ستيفانسون إتش، شتاينبرغ إس، يونسدوتير آي، جونسون بي في، سنايدال جيه، وآخرون . (يناير 2013). " متغير من جين TREM2 مرتبط بخطر الإصابة بمرض الزهايمر" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 368 (2): 107-116 . doi : 10.1056/NEJMoa1211103 . PMC 3677583. PMID 23150908 .   
  44. 1 2 شي واي، هولتزمان دي إم (ديسمبر 2018). "التفاعل بين المناعة الفطرية ومرض الزهايمر: APOE وTREM2 تحت الأضواء" . مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 18 (12): 759-772 . doi : 10.1038/s41577-018-0051-1 . PMC 6425488. PMID 30140051 .  
  45. ↑ غريتشيوك أ، باتيل س، فيديريكو أ.ن، تشوي ش.ه، إينيس ب.ج، أورام م.ك، وآخرون . (سبتمبر 2019). "يعمل TREM2 في مسار إشارات CD33 لتعديل اعتلال الخلايا الدبقية الصغيرة في مرض الزهايمر" . نيرون . 103 (5): 820-835.e7. doi : 10.1016/j.neuron.2019.06.010 . PMC 6728215. PMID 31301936 .   
  46. ↑ تشان جي، وايت سي سي، وين بي إيه، سيمبيان إم، ريبلوغل جي إم، جليك إل آر، وآخرون . (نوفمبر 2015). "CD33 يُعدِّل TREM2: تقارب مواقع ألزهايمر" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 18 (11): 1556-1558 . doi : 10.1038/nn.4126 . PMC 4682915. PMID 26414614 .   
  47. ↑ ستيتكا ب (30 يناير 2022). "كيف يمكن لخلية مفرطة النشاط في الدماغ أن تحفز مرض الزهايمر" . NPR . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 فبراير 2022 .
  48. 1 2 3 تشنغ إكس، وانغ إكس، ني كيه، تشنغ إل، تشانغ زد، هو واي، وآخرون (2021). " تحليل شامل ومنهجي للسرطان يُحدد TREM2 كعلامة حيوية مناعية وتنبؤية" . مجلة فرونتيرز إن إيمونولوجي . 12 646523. doi : 10.3389/fimmu.2021.646523 . PMC 7925850. PMID 33679809 .   
  49. ↑ بينويز م، بولاك جيه إل، رودولف جيه، داش إس، أبوشاويش م، لي تي، وآخرون . (أكتوبر 2021). "استهداف TREM2 على البلاعم المرتبطة بالورم يعزز العلاج المناعي" . تقارير الخلية . 37 (3) 109844. doi : 10.1016/j.celrep.2021.109844 . PMID 34686340. S2CID 239472808 .   
  50. ↑ أوبرادوفيتش أ، تشودري ن، هاكي إس إم، آجر سي، وانغ في، فلاهوس إل، وآخرون . (مايو 2021). "تحليل نشاط البروتين في الخلية الواحدة يُحدد الخلايا البلعمية المرتبطة بتكرار الإصابة في أورام الكلى" . مجلة Cell . 184 (11): 2988–3005.e16. doi : 10.1016/j.cell.2021.04.038 . PMC 8479759. PMID 34019793 .   
  51. ↑ مولغورا م، إساولوفا إي، فيرمي و، هو ج، تشين ي، لو ج، وآخرون . (أغسطس 2020). "تعديل TREM2 يُعيد تشكيل بيئة الورم النخاعية، مما يُعزز العلاج المناعي المضاد لـ PD-1" . مجلة Cell . 182 (4): 886–900.e17. doi : 10.1016/j.cell.2020.07.013 . PMC 7485282. PMID 32783918 .   
  52. ↑ ستاغ إيه جيه (2018). " الخلايا المتغصنة المعوية في الصحة والتهاب الأمعاء" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 9 2883. doi : 10.3389/fimmu.2018.02883 . PMC 6291504. PMID 30574151 .  
  53. ^ Coelho I، Duarte N، Macedo MP، Penha-Gonçalves C (مارس 2021). "رؤى حول تداخل الخلايا البلعمية/الخلية البطانية الوحيدة في الكبد: دور Trem-2" . مجلة الطب السريري . 10 (6): 1248. دوى : 10.3390/jcm10061248 . بمك 8002813 . بميد 33802948 .  
  54. 1 2 3 بيروغوريا إم جيه، إسبارزا-باكير إيه، أوكلي إف، لابيانو آي، كوروسيك إيه، جايس إيه، وآخرون . (مارس 2019). "يحمي TREM-2 غير الحشوي الكبد من التلف الخلوي الكبدي الناتج عن المناعة" . مجلة Gut . 68 (3): 533-546 . doi : 10.1136 / gutjnl-2017-314107 . PMC 6580759. PMID 29374630 .   
  55. ↑ إسبارزا-باكير أ، لابيانو إ، شريف أ، أغيري-ليزاسو أ، أوكلي ف، رودريغز ب م، وآخرون . (يوليو 2021). "يحمي TREM-2 الكبد من سرطان الخلايا الكبدية من خلال آليات وقائية متعددة العوامل" . مجلة Gut . 70 (7): 1345-1361 . doi : 10.1136 / gutjnl-2019-319227 . PMC 8223629. PMID 32907830 .   
  56. 1 2 3 مكة سي، جيامبانكو آي، دوناتو آر، أركوري سي (يناير 2018). "الخلايا الدبقية الصغيرة والشيخوخة: دور محوري TREM2-DAP12 وCX3CL1-CX3CR1" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 19 (1) E318. doi : 10.3390/ijms19010318 . PMC 5796261. PMID 29361745 .  
  57. ↑ بالونيفا ج، كيستيلا م، وو ج، سالمينين أ، بولينغ ت، روتسالاينين ​​ف، وآخرون . (يوليو 2000). "طفرات فقدان الوظيفة في جين TYROBP (DAP12) تؤدي إلى خرف مبكر مصحوب بتكيسات عظمية". مجلة Nature Genetics . 25 (3): 357-361 . doi : 10.1038/77153 . PMID 10888890. S2CID 9243117 .   
  58. 1 2 والتر ج (فبراير 2016). "المستقبل المحفز المعبر عنه على الخلايا النخاعية 2: رابط جزيئي بين الالتهاب العصبي والأمراض التنكسية العصبية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 291 (9): 4334-4341 . doi : 10.1074/jbc.R115.704981 . PMC 4813462. PMID 26694609 .  
  59. ↑ جيرفوا، ب.، ولامبريتش، إ. (2019). "الدور الناشئ لمستقبل التحفيز المعبر عنه على الخلايا النخاعية 2 كهدف لتعديل المناعة في السكتة الدماغية الإقفارية" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 10 1668. doi : 10.3389/fimmu.2019.01668 . PMC 6650572. PMID 31379859 .  
  60. ↑ أولريش، جيه دي، وهولتزمان، دي إم (أبريل 2016). "وظيفة TREM2 في مرض الزهايمر والتنكس العصبي". مجلة ACS لعلم الأعصاب الكيميائي . 7 (4): 420-427 . doi : 10.1021/acschemneuro.5b00313 . PMID 26854967 . 
  61. ↑ أتاجي واي، ليو سي سي، بينتر إم إم، تشين إكس إف، فيربيك سي، تشنغ إتش، وآخرون . (أكتوبر 2015). "البروتين الشحمي إي هو ربيطة لمستقبل التحفيز المعبر عنه على الخلايا النخاعية 2 (TREM2)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 290 (43): 26043-26050 . doi : 10.1074/jbc.M115.679043 . PMC 4646257. PMID 26374899 .   
  62. ↑ غيريرو ر، هاردي ج (أكتوبر 2013). " TREM2 والأمراض التنكسية العصبية" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 369 (16): 1569-1570 . doi : 10.1056/NEJMc1306509 . PMC 3980568. PMID 24143816 .