النمط النووي الافتراضي

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 8 صور
الموسوعة الحرة

في علم الوراثة ، يُعرَّف النمط النووي الافتراضي بأنه المعلومات الرقمية التي تعكس النمط النووي ، والناتجة عن تحليل تسلسلات قصيرة من الحمض النووي من مواقع محددة في جميع أنحاء الجينوم ، والتي يتم عزلها وحصرها. [ 1 ] ويكشف هذا النمط عن اختلافات عدد النسخ الجينومية بدقة أعلى من النمط النووي التقليدي أو التهجين الجينومي المقارن القائم على الكروموسومات (CGH). [ 2 ] وتشمل الطرق الرئيسية المستخدمة لإنشاء الأنماط النووية الافتراضية التهجين الجينومي المقارن المصفوفي ومصفوفات تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP ).

خلفية

النمط النووي (الشكل 1) هو التركيب الكروموسومي المميز لأنواع حقيقيات النوى . [ 3 ] [ 4 ] يُعرض النمط النووي عادةً كصورة للكروموسومات من خلية واحدة، مرتبة من الأكبر ( الكروموسوم 1 ) إلى الأصغر ( الكروموسوم 22 )، مع إظهار الكروموسومات الجنسية (X وY) في النهاية. [ 5 ] تاريخيًا، كان يتم الحصول على الأنماط النووية عن طريق تلوين الخلايا بعد إيقاف انقسامها كيميائيًا. [ 6 ] استُخدمت الأنماط النووية لعقود عديدة لتحديد التشوهات الكروموسومية في كل من الخلايا الجنسية والخلايا السرطانية. [ 7 ] يمكن للأنماط النووية التقليدية تقييم الجينوم بأكمله بحثًا عن تغيرات في بنية الكروموسومات وعددها، ولكن دقتها منخفضة نسبيًا، حيث يبلغ حد الكشف 5-10 ميجابايت. [ 8 ]

الشكل 1. النمط النووي لذكر بشري باستخدام صبغة جيمسا

طريقة

ظهرت مؤخرًا منصات لتوليد أنماط كروموسومية عالية الدقة باستخدام الحاسوب من الحمض النووي المتضرر، مثل التهجين الجينومي المقارن المصفوفي (arrayCGH) ومصفوفات تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) . تتكون هذه المصفوفات، من الناحية النظرية، من مئات إلى ملايين المجسات المكملة لمنطقة محددة في الجينوم. يُجزأ الحمض النووي المتضرر من عينة الاختبار، ويُوسم، ثم يُهجن مع المصفوفة. تُستخدم شدة إشارة التهجين لكل مجس بواسطة برامج متخصصة لحساب نسبة لوغاريتمية ثنائية (log2) بين عينة الاختبار والعينة الطبيعية لكل مجس على المصفوفة.

بمعرفة عنوان كل مسبار على المصفوفة وعنوان كل مسبار في الجينوم، يقوم البرنامج بترتيب المسابير بالترتيب الكروموسومي وإعادة بناء الجينوم في الحاسوب (الشكل 2 و3).

تتميز الأنماط الكروموسومية الافتراضية بدقة أعلى بكثير من علم الوراثة الخلوية التقليدي. وتعتمد الدقة الفعلية على كثافة المجسات على المصفوفة. حاليًا، تُعد مصفوفة Affymetrix SNP6.0 الأعلى كثافةً والمتوفرة تجاريًا لتطبيقات الأنماط الكروموسومية الافتراضية. تحتوي هذه المصفوفة على 1.8 مليون علامة متعددة الأشكال وغير متعددة الأشكال، مما يوفر دقة عملية تتراوح بين 10 و20 كيلوبايت، أي ما يعادل حجم الجين تقريبًا. وهذه الدقة أعلى بحوالي 1000 ضعف من دقة الأنماط الكروموسومية المُستخلصة من علم الوراثة الخلوية التقليدي.

يمكن إجراء تحليل النمط النووي الافتراضي على عينات الخلايا الجرثومية لتشخيص الاضطرابات الخلقية، [ 9 ] [ 10 ] وتتوفر الاختبارات السريرية من عشرات المختبرات المعتمدة من قبل CLIA ( genetests.org ). كما يمكن إجراء تحليل النمط النووي الافتراضي على الأورام الطازجة أو المثبتة بالفورمالين والمضمنة في البارافين. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] تشمل المختبرات المعتمدة من CLIA التي تقدم اختبارات على الأورام مختبرات كريتون الطبية ( مؤرشفة في 11 فبراير 2010 على Wayback Machine ) ومختبرات كومبي ماتريكس للتشخيص الجزيئي (عينات أورام طازجة).

الشكل 2. النمط النووي الافتراضي لعينة من سرطان الدم الليمفاوي المزمن باستخدام مصفوفة SNP.
الشكل 3. مخطط نسبة لوغاريتم النمط النووي الافتراضي لعينة من سرطان الدم الليمفاوي المزمن باستخدام مصفوفة SNP. الأصفر = عدد النسخ 2 (طبيعي/ثنائي الصيغة الصبغية)، الأزرق الفاتح = 1 (حذف)، الوردي = 3 (تثلث الصبغي).

منصات مختلفة للتحليل الكروموسومي الافتراضي

يمكن إجراء تحليل النمط النووي باستخدام المصفوفات عبر منصات متعددة، سواءً كانت مطورة مخبريًا أو تجارية. ويمكن أن تكون هذه المصفوفات شاملة للجينوم (حيث تُوزع المجسات على كامل الجينوم) أو مُستهدفة (حيث تُستهدف مناطق جينومية معروفة بتورطها في مرض معين) أو مزيجًا من الاثنين. كما يمكن أن تستخدم المصفوفات المستخدمة في تحليل النمط النووي مجسات غير متعددة الأشكال، أو مجسات متعددة الأشكال (أي تحتوي على تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة)، أو مزيجًا من الاثنين. توفر المجسات غير متعددة الأشكال معلومات عن عدد النسخ فقط، بينما توفر مصفوفات تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة معلومات عن عدد النسخ وحالة فقدان التغاير الزيجوتي (LOH) في تحليل واحد. وتشمل أنواع المجسات المستخدمة في المصفوفات غير متعددة الأشكال الحمض النووي المكمل (cDNA)، ومستنسخات البكتيريا الاصطناعية (مثل BlueGnome ) ، والأوليغونوكليوتيدات (مثل Agilent أو Nimblegen ). تتوفر مصفوفات النيوكليوتيدات قليلة العدد SNP تجاريًا بنوعين: الطور الصلب ( أفيمتريكس ) والطور الخرزي ( إلومينا ). ورغم تنوع المنصات، فإنها جميعًا تستخدم الحمض النووي الجينومي من الخلايا المُعطلة لإعادة إنشاء نمط نووي عالي الدقة حاسوبيًا . ولا يزال المنتج النهائي غير موحد الاسم، وقد أُطلق عليه أسماء مثل: النمط النووي الافتراضي [ 12 ] [ 14 ] ، والنمط النووي الرقمي [ 15 ] ، والنمط النووي الأليلي الجزيئي [ 16 ] ، والنمط النووي الجزيئي [ 17 ] . ومن المصطلحات الأخرى المستخدمة لوصف المصفوفات المستخدمة في النمط النووي: SOMA (مصفوفات النيوكليوتيدات قليلة العدد SNP) [ 18 ] وCMA (مصفوفة الكروموسومات الدقيقة). [ 19 ] [ 20 ] يعتبر البعض جميع المنصات نوعًا من التهجين الجينومي المقارن للمصفوفات (arrayCGH)، بينما يحتفظ آخرون بهذا المصطلح لطرق الصبغة المزدوجة، ويقوم آخرون بفصل مصفوفات SNP لأنها تولد معلومات أكثر ومختلفة عن طرق arrayCGH ثنائية الصبغة.

التطبيقات

الكشف عن تغييرات عدد النسخ

يمكن ملاحظة تغيرات عدد النسخ في كل من عينات الخلايا الجرثومية والأورام. ويمكن الكشف عن هذه التغيرات باستخدام تقنيات المصفوفات التي تحتوي على مجسات غير متعددة الأشكال، مثل تقنية arrayCGH، وباستخدام المصفوفات القائمة على تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP). وبما أن الإنسان ثنائي المجموعة الكروموسومية، فإن العدد الطبيعي للنسخ هو اثنان دائمًا بالنسبة للكروموسومات غير الجنسية.

الحذف : الحذف هو فقدان جزء من المادة الوراثية. قد يكون الحذف متغاير الزيجوت (نسخة واحدة) أو متماثل الزيجوت (صفر نسخة، أي انعدام الصبغي). تُعد متلازمات الحذف الصغير أمثلة على اضطرابات وراثية ناتجة عن حذف أجزاء صغيرة من الحمض النووي في الخلايا الجنسية. قد يُمثل الحذف في الخلايا السرطانية تعطيل جين كابت للورم ، وقد يكون له آثار تشخيصية أو تنبؤية أو علاجية.
الزيادة في عدد النسخ: تمثل الزيادة في عدد النسخ زيادة في المادة الوراثية. إذا كانت الزيادة عبارة عن نسخة إضافية واحدة فقط من جزء من الحمض النووي، فقد تُسمى تضاعفًا (الشكل 4). أما إذا كانت هناك نسخة إضافية واحدة من كروموسوم كامل، فقد تُسمى تثلثًا صبغيًا . قد تكون الزيادة في عدد النسخ في عينات الخلايا الجرثومية مرتبطة بأمراض معينة أو قد تكون مجرد تغير حميد في عدد النسخ . وعند ملاحظتها في الخلايا السرطانية، فقد يكون لها دلالات تشخيصية أو تنبؤية أو علاجية.
الشكل 4. رسم تخطيطي لمنطقة من الكروموسوم قبل وبعد حدث التضاعف
التضخيم: من الناحية التقنية، يُعد التضخيم نوعًا من زيادة عدد النسخ، حيث يتجاوز عدد النسخ 10. في سياق بيولوجيا السرطان، غالبًا ما يُلاحظ التضخيم في الجينات الورمية . قد يُشير هذا إلى تشخيص أسوأ، أو يُساعد في تصنيف الورم، أو يُشير إلى إمكانية استهدافه بالعلاج. مثال على ذلك هو تضخيم جين Her2Neu ودواء هيرسيبتين ، وتُقدم صورة لتضخيم جين Her2Neu تم الكشف عنه بواسطة تقنية النمط النووي الافتراضي لمصفوفة SNP (الشكل 5).
الشكل 5. تضخيم Her2 بواسطة النمط النووي الافتراضي لمصفوفة SNP.

فقدان التغاير الزيجوتي (LOH)، والقطاعات المتماثلة، والتضاعف الصبغي أحادي الأبوين

تُعدّ القطع المتماثلة والتضاعف الأحادي الأبوي (UPD) من النتائج الجينية ثنائية الصيغة الصبغية/المحايدة للنسخ، ولذلك لا يمكن الكشف عنها إلا باستخدام المصفوفات القائمة على تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP). يُظهر كل من القطع المتماثلة والتضاعف الأحادي الأبوي فقدانًا للتغاير الزيجوتي (LOH) مع عدد نسخ يساوي اثنين عند تحليل النمط النووي باستخدام مصفوفة SNP. يُستخدم مصطلح "تكرارات التماثل الزيجوتي" (ROH) كمصطلح عام يُمكن استخدامه للإشارة إلى كل من القطع المتماثلة والتضاعف الأحادي الأبوي.

القطعة المتماثلة: هي قطعة ثنائية الأصل، وتظهر فقط في الخلايا الجنسية. وهي عبارة عن امتدادات طويلة من علامات متماثلة الزيجوت في الجينوم، وتحدث عندما تُورَث كتلة نمطية متطابقة من كلا الأبوين. تُسمى أيضًا بالقطع " المتطابقة بالوراثة " (IBD)، ويمكن استخدامها لرسم خرائط التماثل الزيجوتي. [ 21 ] [ 22 ]
التضاعف الأحادي الأبوي: يحدث التضاعف الأحادي الأبوي عندما تُورَث نسختان من جين أو منطقة جينومية من نفس الأب. وهذا ما يُعرف بالتضاعف الأحادي الأبوي، على عكس القطع المتماثلة التي تُورَث من كلا الأبوين. عند وجودها في الخلايا الجنسية، قد تكون هذه القطع غير ضارة أو مرتبطة بأمراض، مثل متلازمتي برادر-ويلي وأنجلمان . كما يمكن أن يتطور التضاعف الأحادي الأبوي، على عكس التماثل، في الخلايا السرطانية، ويُشار إلى هذه الحالة في الأدبيات العلمية بالتضاعف الأحادي الأبوي المكتسب أو فقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ (الشكل 6).
الشكل 6. نسخ محايدة لفقدان التغاير الزيجوتي/أحادية الأبوين
يُعدّ فقدان التغاير الزيجوتي المكتسب (UPD) شائعًا في كلٍّ من الأورام الدموية والصلبة، ويُقدّر أنه يُمثّل ما بين 20 و80% من فقدان التغاير الزيجوتي (LOH) المُلاحظ في الأورام البشرية. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] يُمكن أن يُمثّل فقدان التغاير الزيجوتي المكتسب (UPD) الضربة الثانية في فرضية كنودسون للضربتين في تكوين الأورام ، وبالتالي يُمكن أن يكون مُكافئًا بيولوجيًا للحذف. [ 27 ] نظرًا لعدم إمكانية الكشف عن هذا النوع من الآفات باستخدام تقنيات التهجين الجينومي المقارن على المصفوفات (arrayCGH) أو التهجين الفلوري في الموقع (FISH) أو علم الوراثة الخلوية التقليدي، تُفضّل المصفوفات القائمة على تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) لإجراء التنميط الكروموسومي الافتراضي للأورام.
الشكل 7. النمط النووي الافتراضي لسرطان القولون والمستقيم (عرض الجينوم الكامل) يوضح عمليات الحذف، والزيادة، والتضخيم، وUPD المكتسب (فقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ).

الشكل 7 هو نمط نووي افتراضي لمصفوفة SNP من سرطان القولون والمستقيم يوضح عمليات الحذف، والزيادة، والتضخيم، وUPD المكتسب (فقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ).

أمثلة على التطبيقات السريرية لعلاج السرطان

يمكن إنشاء نمط نووي افتراضي لأي ورم تقريبًا، لكن الدلالة السريرية للاضطرابات الجينية المحددة تختلف باختلاف نوع الورم. وتتفاوت الفائدة السريرية، ويُفضل أن يحدد مدى ملاءمته طبيب أورام أو أخصائي علم أمراض بالتشاور مع مدير المختبر الذي يُجري النمط النووي الافتراضي. فيما يلي أمثلة على أنواع السرطانات التي ثبتت فيها الآثار السريرية لاضطرابات جينية محددة. هذه القائمة استرشادية وليست شاملة. يحتوي موقع مختبر علم الوراثة الخلوية في مختبر ولاية ويسكونسن للصحة على أمثلة إضافية للتغيرات الجينية ذات الصلة سريريًا والتي يمكن اكتشافها بسهولة عن طريق النمط النووي الافتراضي.أُرشف بتاريخ ١٢ أبريل ٢٠٠٩ في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine).

ورم أرومي عصبي

استنادًا إلى سلسلة من 493 عينة من الورم الأرومي العصبي ، تم الإبلاغ عن أن النمط الجينومي العام، كما تم اختباره عن طريق النمط النووي القائم على المصفوفة، هو مؤشر على النتائج في الورم الأرومي العصبي: [ 28 ]

  • ارتبطت الأورام التي تظهر حصريًا بتغيرات في عدد نسخ الكروموسومات الكاملة بمعدلات بقاء ممتازة.
  • الأورام التي تظهر أي نوع من التغيرات في عدد نسخ الكروموسومات القطاعية كانت مرتبطة بخطر كبير للانتكاس.
  • في الأورام التي تظهر تغيرات قطاعية، كانت المؤشرات المستقلة الإضافية لانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة بشكل عام هي تضخيم MYCN، وحذف 1p و11q، واكتساب 1q.

صنّفت المنشورات السابقة الأورام العصبية إلى ثلاثة أنواع فرعية رئيسية بناءً على السمات الخلوية الوراثية: [ 29 ]

  • النوع الفرعي 1: ورم أرومي عصبي مواتٍ مع شبه ثلاثية الصبغيات وغلبة المكاسب والخسائر العددية، ويمثل في الغالب المراحل 1 و2 و4S من الورم الأرومي العصبي غير النقيلي.
  • النوعان الفرعيان 2A و2B: يوجدان في الورم الأرومي العصبي المنتشر غير المواتي، المرحلتين 3 و4، مع فقدان 11q واكتساب 17q بدون تضخيم MYCN (النوع الفرعي 2A) أو مع تضخيم MYCN غالبًا مع حذف 1p واكتساب 17q (النوع الفرعي 2B).

ورم ويلمز

يُحدد فقدان التغاير الزيجوتي (LOH) الخاص بالورم في الكروموسومات 1p و16q مجموعة فرعية من مرضى ورم ويلمز الذين لديهم خطر متزايد بشكل ملحوظ للانتكاس والوفاة. ويمكن الآن استخدام فقدان التغاير الزيجوتي في هذه المناطق الكروموسومية كعامل تنبؤي مستقل إلى جانب مرحلة المرض لتحديد شدة العلاج بناءً على خطر فشل العلاج. [ 30 ] [ 31 ]

سرطان الخلايا الكلوية

تتميز الأورام الظهارية الكلوية بتشوهات صبغية مميزة يمكن أن تساعد في تصنيفها. [ 32 ] انظر أيضًا أطلس علم الوراثة وعلم الخلايا في علم الأورام وأمراض الدم .

  • سرطان الخلايا الصافية: فقدان 3p
  • سرطان حليمي: التثلث الصبغي 7 و17
  • سرطان الكروموفوب: نقص في عدد الكروموسومات مع فقدان الكروموسومات 1، 2، 6، 10، 13، 17، 21

يمكن استخدام تحليل النمط النووي القائم على المصفوفات لتحديد التشوهات الكروموسومية المميزة في أورام الكلى ذات الشكل المعقد. [ 12 ] [ 14 ] يُظهر تحليل النمط النووي القائم على المصفوفات أداءً جيدًا على الأورام المضمنة في البارافين [ 33 ] وهو مناسب للاستخدام السريري الروتيني.

بالإضافة إلى ذلك، تشير الدراسات الحديثة إلى أن بعض التشوهات الكروموسومية ترتبط بمآل أنواع فرعية محددة من أورام الخلايا الظهارية الكلوية. [ 34 ] سرطان الخلايا الكلوية الصافية: يُعد حذف 9p وحذف 14q مؤشرين سيئين للتشخيص. [ 35 ] [ 36 ] سرطان الخلايا الكلوية الحليمي: يشير تكرار 1q إلى تطور المرض نحو الوفاة. [ 37 ]

ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن

مخطط كروموسومي بشري، مع توضيح النطاقات والنطاقات الفرعية المستخدمة في النظام الدولي لتسمية علم الجينوم الخلوي البشري لتحديد مواقع التشوهات الجينية. يوضح المخطط 22 زوجًا من الكروموسومات الجسدية المتماثلة ، بما في ذلك النسختين الأنثوية (XX) والذكرية (XY) من الكروموسومات الجنسية ، بالإضافة إلى جينوم الميتوكوندريا (أسفل اليسار).

يُعدّ تحليل النمط النووي القائم على المصفوفات بديلاً فعالاً من حيث التكلفة لتقنية التهجين الفلوري في الموقع (FISH) للكشف عن التشوهات الكروموسومية في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن (CLL). وقد أظهرت العديد من الدراسات السريرية التحققية توافقاً يزيد عن 95% مع لوحة FISH القياسية الخاصة بـ CLL. [ 16 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] بالإضافة إلى ذلك، حددت العديد من الدراسات التي استخدمت تحليل النمط النووي القائم على المصفوفات "حذفًا غير نمطي" لم تكشف عنه مجسات FISH القياسية، واختلالًا في التضاعف الصبغي أحادي الأصل المكتسب في مواقع جينية رئيسية ذات دلالة تنبؤية في CLL. [ 42 ] [ 43 ]

تم التعرف على أربعة انحرافات جينية رئيسية في خلايا سرطان الدم الليمفاوي المزمن والتي لها تأثير كبير على سلوك المرض. [ 44 ]

  1. تُعدّ حالات حذف جزء من الذراع القصير للكروموسوم 17 (del 17p) التي تستهدف جين p53 ضارة بشكل خاص. يعاني المرضى المصابون بهذا الخلل من فترة قصيرة جدًا قبل حاجتهم للعلاج، كما أن معدل بقائهم على قيد الحياة أقصر. ويُلاحظ هذا الخلل لدى 5-10% من مرضى ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن (CLL).
  2. تُعدّ عمليات حذف الذراع الطويلة على الكروموسوم 11 (del 11q) غير مواتية أيضاً، وإن لم تكن بنفس درجة حذف الذراع الطويلة على الكروموسوم 17 (del 17p). يستهدف هذا الشذوذ جين ATM ويحدث بشكل غير متكرر في سرطان الدم الليمفاوي المزمن (5-10%).
  3. يُعد التثلث الصبغي 12، وهو عبارة عن كروموسوم إضافي 12 ، حالة شائعة نسبياً تحدث في 20-25% من المرضى وتعطي تشخيصاً متوسطاً.
  4. يُعد حذف المنطقة 13q14 (del 13q14) أكثر التشوهات شيوعًا في سرطان الدم الليمفاوي المزمن، حيث يُعاني ما يقارب 50% من المرضى من خلايا تحمل هذا الخلل. وعندما يُلاحظ حذف المنطقة 13q14 بشكل منفرد، يكون مآل المرضى في أفضل حالاته، ويعيش معظمهم لسنوات عديدة، بل لعقود، دون الحاجة إلى علاج.

ورم نقيي متعدد

استخدم أفيت-لوازو وزملاؤه، في دراسة نُشرت في مجلة علم الأورام السريري ، تقنية تحليل النمط النووي باستخدام مصفوفة SNP لـ 192 عينة من الورم النخاعي المتعدد لتحديد الطفرات الجينية المرتبطة بتوقعات سير المرض، والتي تم التحقق من صحتها لاحقًا في مجموعة منفصلة (ن = 273). [ 45 ] في الورم النخاعي المتعدد، يؤدي غياب النسيلة التكاثرية إلى جعل علم الوراثة الخلوية التقليدي مفيدًا في حوالي 30% فقط من الحالات. تُعد لوحات التهجين الفلوري في الموقع (FISH) مفيدة في الورم النخاعي المتعدد، لكن اللوحات القياسية لا تكشف عن العديد من التشوهات الجينية الرئيسية التي تم الإبلاغ عنها في هذه الدراسة.

  1. كشف التحليل الكروموسومي الافتراضي عن وجود تشوهات كروموسومية في 98% من حالات الورم النخاعي المتعدد
  2. يُعد حذف (12p13.31) مؤشرًا سلبيًا مستقلًا
  3. يُعد amp(5q31.1) مؤشرًا إيجابيًا
  4. إن التأثير التنبؤي لـ amp(5q31.1) يتجاوز تأثير فرط الصيغة الصبغية ويحدد أيضًا المرضى الذين يستفيدون بشكل كبير من العلاج بجرعات عالية.

لا يمكن لتقنية تحليل النمط النووي القائمة على المصفوفات الكشف عن عمليات الانتقال المتوازنة، مثل الانتقال t(4;14) الذي يُلاحظ في حوالي 15% من حالات الورم النخاعي المتعدد. لذا، ينبغي إجراء فحص التهجين الفلوري في الموقع (FISH) لهذا الانتقال عند استخدام مصفوفات تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) للكشف عن تغيرات عدد النسخ على مستوى الجينوم ذات الدلالة التنبؤية في الورم النخاعي المتعدد.

ورم أرومي نخاعي

أدى تحليل النمط النووي القائم على المصفوفة لـ 260 ورم أرومي نخاعي بواسطة Pfister S، وآخرون إلى المجموعات الفرعية السريرية التالية بناءً على الملفات الخلوية الوراثية: [ 46 ]

  • تشخيص سيئ: زيادة في 6q أو تضخيم MYC أو MYCN
  • المرحلة المتوسطة: زيادة في 17q أو i(17q) بدون زيادة في 6q أو تضخيم MYC أو MYCN
  • تشخيص ممتاز: توازن في الكروموسومين 6q و17q أو حذف في الكروموسوم 6q

ورم الخلايا الدبقية قليلة التغصن

يُعتبر الحذف المشترك للكروموسومين 1p و19q "بصمة وراثية" لورم الخلايا الدبقية قليلة التغصن. ويُعدّ فقدان الأليلات على الكروموسومين 1p و19q، سواءً بشكل منفصل أو مجتمع، أكثر شيوعًا في أورام الخلايا الدبقية قليلة التغصن الكلاسيكية مقارنةً بأورام الخلايا النجمية أو أورام الخلايا الدبقية قليلة التغصن النجمية. [ 47 ] في إحدى الدراسات، أظهرت أورام الخلايا الدبقية قليلة التغصن الكلاسيكية فقدانًا للكروموسوم 1p في 35 من أصل 42 حالة (83%)، وفقدانًا للكروموسوم 19q في 28 من أصل 39 حالة (72%)، وقد اجتمع هذان الفقدان في 27 من أصل 39 حالة (69%)؛ ولم يُلاحظ فرقٌ ذو دلالة إحصائية في حالة فقدان التغاير الزيجوتي للكروموسومين 1p و19q بين أورام الخلايا الدبقية قليلة التغصن منخفضة الدرجة وأورام الخلايا الدبقية قليلة التغصن الكشمية. [ 47 ] وقد رُبط الحذف المشترك للكروموسومين 1p و19q بكلٍ من الاستجابة للعلاج الكيميائي وتحسّن التنبؤ في أورام الخلايا الدبقية قليلة التغصن. [ 48 ] ​​[ 49 ] تقوم معظم مراكز علاج السرطان الكبيرة بفحص حذف الكروموسومين 1p/19q بشكل روتيني كجزء من تقرير علم الأمراض لأورام الخلايا الدبقية قليلة التغصن. يمكن الكشف عن حالة هذين الموقعين باستخدام تقنية التهجين الفلوري في الموقع (FISH) أو النمط النووي الافتراضي. يتميز النمط النووي الافتراضي بقدرته على تقييم الجينوم بأكمله في اختبار واحد، بالإضافة إلى موقعي 1p/19q. وهذا يسمح بتقييم مواقع جينية رئيسية أخرى في أورام الخلايا الدبقية، مثل حالة عدد نسخ جيني EGFR وTP53.

في حين أن الأهمية التنبؤية لحذف 1p و19q راسخةٌ في أورام الخلايا الدبقية قليلة التغصن الكشمية وأورام الخلايا الدبقية قليلة التغصن المختلطة، فإن أهميتها التنبؤية في أورام الدبقية منخفضة الدرجة لا تزال محل جدل. وفيما يتعلق بأورام الدبقية منخفضة الدرجة، تشير دراسة حديثة إلى أن الحذف المشترك 1p/19q قد يكون مرتبطًا بانتقال كروموسومي (1;19)(q10;p10)، والذي يرتبط، مثله مثل الحذف المشترك 1p/19q، بتحسن معدل البقاء على قيد الحياة بشكل عام ومعدل البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض لدى مرضى أورام الدبقية منخفضة الدرجة. [ 50 ] نادرًا ما تُظهر أورام الخلايا الدبقية قليلة التغصن طفرات في جين p53، وهو ما يتناقض مع أنواع أورام الدبقية الأخرى. [ 51 ] يُعد تضخيم مستقبل عامل نمو البشرة وحذف الكروموسوم 1p/19q الكامل حالتين متنافيتين تمامًا، وتتنبأ كل منهما بنتائج مختلفة تمامًا، حيث يتنبأ تضخيم مستقبل عامل نمو البشرة بتشخيص سيئ. [ 52 ]

ورم أرومي دبقي

درس ين وآخرون [ 53 ] 55 سلالة من خلايا الورم الأرومي الدبقي و6 سلالات من خلايا الورم الأرومي الدبقي باستخدام تحليل النمط النووي بتقنية مصفوفة تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP). تم تحديد تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة المكتسبة في الموضع 17p في 13 من أصل 61 حالة. لوحظ انخفاض ملحوظ في معدل البقاء على قيد الحياة لدى المرضى الذين يعانون من حذف في الموضع 13q14 (RB) أو حذف في الموضع 17p13.1 (p53)/تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة المكتسبة. تشير هذه النتائج مجتمعةً إلى أن هذه التقنية طريقة سريعة ودقيقة وغير مكلفة لتحليل التشوهات الجينومية في الورم الأرومي الدبقي. ولأن تحليل النمط النووي بتقنية مصفوفة تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) يُمكن إجراؤه على الأورام المُضمنة في البارافين، فإنه يُعد خيارًا جذابًا عندما تفشل خلايا الورم في النمو في المزارع الخلوية لإجراء علم الوراثة الخلوية في الطور الاستوائي، أو عندما تنشأ الرغبة في إجراء تحليل النمط النووي بعد تثبيت العينة بالفورمالين.

أهمية الكشف عن فقدان التغاير الزيجوتي المكتسب (النسخة المحايدة) في الورم الأرومي الدبقي:

  • من بين المرضى الذين يعانون من خلل في الكروموسوم 17p، كانت حوالي 50% حالات حذف وحوالي 50% حالات aUPD
  • ارتبط كل من حذف 17p و 17p UPD بنتيجة أسوأ.
  • 9/13 لديهم طفرات متماثلة الزيجوت في جين TP53 التي تكمن وراء حالة 17p UPD.

بالإضافة إلى ذلك، في الحالات التي يكون فيها التصنيف غير مؤكد حسب الشكل، يمكن أن يساعد التحليل الجيني في التشخيص.

  • إن الزيادة المتزامنة بمقدار 7 وفقدان 10 تعتبر بشكل أساسي علامة مميزة لمرض الورم الأرومي الدبقي [ 54 ].
  • يحدث تضخيم جين EGFR، وفقدان جين PTEN (على الكروموسوم 10q)، وفقدان جين p16 (على الكروموسوم 9p) بشكل حصري تقريبًا في الورم الأرومي الدبقي، ويمكن أن يوفر ذلك وسيلة للتمييز بين الورم النجمي الكشمي والورم الأرومي الدبقي. [ 55 ]

ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد

علم الوراثة الخلوية ، وهو دراسة التغيرات الكبيرة المميزة في كروموسومات الخلايا السرطانية ، يُعتبر بشكل متزايد مؤشرًا هامًا لتوقع مآل ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL). [ 56 ] ملاحظة: لا يمكن الكشف عن عمليات الانتقال المتوازنة باستخدام تقنية النمط النووي القائمة على المصفوفات (انظر القيود أدناه).

بعض الأنواع الفرعية الخلوية الوراثية لها تشخيص أسوأ من غيرها. وتشمل هذه الأنواع:

  • يحدث انتقال بين الكروموسومات 9 و 22، والمعروف باسم كروموسوم فيلادلفيا ، في حوالي 20٪ من حالات ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد لدى البالغين و 5٪ لدى الأطفال.
  • يحدث الانتقال بين الكروموسومات 4 و 11 في حوالي 4٪ من الحالات وهو الأكثر شيوعًا عند الرضع الذين تقل أعمارهم عن 12 شهرًا.
  • لا تحمل جميع عمليات تبادل الكروموسومات إنذاراً سيئاً، فبعضها يكون إيجابياً نسبياً. على سبيل المثال، يُعد فرط الصيغة الصبغية (أكثر من 50 كروموسوماً) عاملاً إيجابياً في التنبؤ بالنتائج.
  • يمكن إجراء تقييم شامل لتغيرات عدد النسخ على مستوى الجينوم باستخدام علم الوراثة الخلوية التقليدي أو النمط النووي الافتراضي. يستطيع النمط النووي الافتراضي باستخدام مصفوفة SNP الكشف عن تغيرات عدد النسخ وحالة فقدان التغاير الزيجوتي (LOH)، بينما يقتصر الكشف عن تغيرات عدد النسخ فقط على تقنية التهجين الجينومي المقارن (arrayCGH). وقد تم الإبلاغ عن فقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ (اختلال الصيغة الصبغية أحادي الأبوين المكتسب) في مواقع جينية رئيسية في ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL)، مثل جين CDKN2A في 9p، والذي يحمل دلالة تنبؤية. [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] يستطيع النمط النووي الافتراضي باستخدام مصفوفة SNP الكشف بسهولة عن فقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ. بينما لا تستطيع تقنيات التهجين الجينومي المقارن (arrayCGH) والتهجين الفلوري في الموقع (FISH) وعلم الوراثة الخلوية التقليدي الكشف عن فقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ.
التغيرات الخلوية الوراثيةفئة المخاطر
كروموسوم فيلادلفياتشخيص سيئ
t(4;11)(q21;q23)تشخيص سيئ
t(8;14)(q24.1;q32)تشخيص سيئ
النمط النووي المعقد (أكثر من أربعة تشوهات)تشخيص سيئ
انخفاض مستوى نقص الصيغة الصبغية أو شبه ثلاثية الصيغة الصبغيةتشخيص سيئ
فرط الصبغيات العاليتشخيص جيد
del(9p)تشخيص جيد

ارتباط التنبؤ بالنتائج الخلوية الوراثية لنخاع العظم في ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد

التكهنالنتائج الخلوية الوراثية
مواتيةفرط الصبغيات > 50  ؛ t (12;21)
متوسطفرط ثنائي الصبغيات 47-50؛ طبيعي (ثنائي الصبغيات)؛ حذف (6q)؛ إعادة ترتيب 8q24
غير مواتٍنقص الصيغة الصبغية - شبه أحادية الصيغة الصبغية؛ شبه رباعية الصيغة الصبغية؛ حذف (17p)؛ تبادل (9؛22)؛ تبادل (11q23)

يُعتبر سرطان الدم الليمفاوي الحاد غير المصنف ذا تشخيص متوسط. [ 60 ]

متلازمة خلل التنسج النقوي

تتميز متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) بتنوع سريري ومورفولوجي وجيني ملحوظ. ويلعب علم الوراثة الخلوية دورًا حاسمًا في نظام التقييم الدولي للتنبؤ بمسار المرض (IPSS) التابع لمنظمة الصحة العالمية والمُعتمد على التصنيف لمتلازمة خلل التنسج النخاعي. [ 61 ] [ 62 ]

  • تشخيص جيد: نمط نووي طبيعي، حذف معزول (5q)، حذف معزول (20q)، -Y
  • تشخيص سيئ: تشوهات معقدة (أي، ≥3 تشوهات)، -7 أو del(7q)
  • التوقع المتوسط: جميع التشوهات الأخرى، بما في ذلك التثلث الصبغي 8 و del(11q)

في مقارنة بين علم الوراثة الخلوية في الطور الاستوائي، ولوحة التهجين الفلوري في الموقع (FISH)، والنمط النووي باستخدام مصفوفة تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) لتشخيص متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS)، وُجد أن كل تقنية تُقدم مردودًا تشخيصيًا مماثلًا. لم تتمكن أي طريقة بمفردها من الكشف عن جميع العيوب، وتحسنت معدلات الكشف بنسبة 5% تقريبًا عند استخدام الطرق الثلاث معًا. [ 63 ]

تم الإبلاغ عن حدوث UPD المكتسب، والذي لا يمكن الكشف عنه بواسطة FISH أو علم الوراثة الخلوية، في العديد من المواقع الرئيسية في MDS باستخدام النمط النووي لمصفوفة SNP، بما في ذلك حذف 7/7q. [ 64 ] [ 65 ]

الأورام التكاثرية النخاعية / الاضطرابات التكاثرية النخاعية

تُظهر الأورام التكاثرية النخاعية السلبية لكروموسوم فيلادلفيا ، بما في ذلك كثرة الحمر الحقيقية، وكثرة الصفيحات الأساسية، والتليف النخاعي الأولي، ميلًا فطريًا للتحول إلى سرطان الدم (مرحلة الخلايا الأرومية)، والذي يترافق مع اكتساب آفات جينية إضافية. في دراسة شملت 159 حالة، [ 66 ] تمكن تحليل مصفوفة تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) من رصد جميع التشوهات الخلوية تقريبًا، والكشف عن آفات إضافية ذات آثار سريرية هامة محتملة.

  • كان عدد التغيرات الجينية أكبر بأكثر من 2 إلى 3 مرات في المرحلة الانفجارية مقارنة بالمرحلة المزمنة من المرض.
  • ارتبط حذف 17p (TP53) ارتباطًا وثيقًا بالتعرض المسبق للهيدروكسي يوريا، بالإضافة إلى النمط النووي المعقد في عينات مرضى النوبات الأرومية في الأورام النخاعية. وارتبط كل من الحذف وفقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ في 17p بالنمط النووي المعقد، وهو مؤشر إنذاري سيئ في الأورام النخاعية. ويمكن الكشف عن فقدان التغاير الزيجوتي المحايد للنسخ (UPD المكتسب) بسهولة عن طريق تحليل النمط النووي باستخدام مصفوفة SNP، ولكن ليس عن طريق علم الوراثة الخلوية، أو التهجين الفلوري في الموقع (FISH)، أو التهجين الجينومي المقارن (CGH).
  • أظهر مرضى المرحلة الانفجارية المصابون بفقدان المادة الكروموسومية في 7q معدلات بقاء منخفضة. ومن المعروف أن فقدان 7q يُعد مؤشراً على التطور السريع للمرض وضعف الاستجابة لعلاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد. وقد أظهر مرضى المرحلة الانفجارية من اضطرابات التكاثر النقوي، الذين لم يُكشف عن فقدان التغاير الزيجوتي المحايد لنسخة 7q لديهم من خلال التحليل الخلوي الوراثي، معدلات بقاء مماثلة لتلك التي لوحظت لدى المرضى الذين لديهم 7/7q في خلايا الدم البيضاء المصابة بابيضاض الدم.
  • ارتبط فقدان التغاير الزيجوتي المحايد في نسخة 9p مع طفرة JAK2 متماثلة الزيجوت بنتائج أسوأ في أزمة الأرومات في اضطرابات التكاثر النقوي، مقارنةً بالمرضى الذين يحملون طفرة JAK2V617F غير متماثلة الزيجوت أو النمط البري من JAK2. وعلى عكس فقدان التغاير الزيجوتي في 17p، كان التأثير التنبؤي لفقدان التغاير الزيجوتي في 9pCNN مستقلاً عن عوامل الخطر المعروفة مثل 7/7q أو 5q أو النمط النووي المعقد.

سرطان القولون والمستقيم

يُعدّ تحديد المؤشرات الحيوية في سرطان القولون والمستقيم ذا أهمية خاصة للمرضى المصابين بالمرحلة الثانية، حيث تقل نسبة عودة الورم عن 20%. يُعتبر فقدان التغاير الزيجوتي في الكروموسوم 18q مؤشرًا حيويًا معروفًا يرتبط بارتفاع خطر عودة الورم في سرطان القولون والمستقيم في المرحلة الثانية. [ 67 ] يوضح الشكل 7 النمط النووي لسرطان القولون والمستقيم (عرض الجينوم الكامل) باستخدام مصفوفة تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP).

يتم تصنيف سرطانات القولون والمستقيم إلى أنماط ظاهرية محددة للأورام بناءً على الملفات الجزيئية [ 67 ] والتي يمكن دمجها مع نتائج الاختبارات المساعدة الأخرى، مثل اختبار عدم استقرار الميكروساتلايت، و IHC، وحالة طفرة KRAS:

  • عدم استقرار الكروموسومات (CIN) الذي يحتوي على اختلال التوازن الأليلي في عدد من المواقع الكروموسومية، بما في ذلك 5q و 8p و 17p و 18q (الشكل 7).
  • عدم استقرار الميكروساتلايت (MSI) الذي يميل إلى أن يكون له أنماط كروموسومية ثنائية الصيغة الصبغية.

أورام رابدويدية خبيثة

الأورام الرابدويدية الخبيثة أورام نادرة شديدة العدوانية، وتوجد غالبًا لدى الرضع والأطفال الصغار. ونظرًا لتنوع خصائصها النسيجية، قد يكون تشخيصها صعبًا، وقد تحدث حالات تصنيف خاطئة. في هذه الأورام، يعمل جين INI1 (SMARCB1) الموجود على الكروموسوم 22q كجين كابح للأورام. ويمكن أن يحدث تعطيل جين INI1 عن طريق الحذف أو الطفرة أو التضاعف الأحادي المكتسب. [ 68 ]

في دراسة حديثة [ 68 ] ، كشف تحليل النمط النووي باستخدام مصفوفة SNP عن حذف أو فقدان التغاير الزيجوتي (LOH) في المنطقة 22q من الكروموسوم في 49 من أصل 51 ورمًا رابدويديًا. من بين هذه الأورام، كان 14 منها عبارة عن فقدان تغاير زيجوتي محايد للنسخ (أو أحادي الأبوة المكتسب)، وهو ما يمكن الكشف عنه بواسطة تحليل النمط النووي باستخدام مصفوفة SNP، ولكن لا يمكن الكشف عنه بواسطة التهجين الفلوري في الموقع (FISH) أو علم الوراثة الخلوية أو التهجين الجينومي المقارن على المصفوفة (arrayCGH). وكشف تحليل MLPA عن حذف متماثل الزيجوت لإكسون واحد في عينة واحدة، وكان هذا الحذف أقل من دقة مصفوفة SNP.

يمكن استخدام تحليل النمط النووي باستخدام مصفوفة SNP للتمييز، على سبيل المثال، بين ورم أرومي نخاعي مصحوب بكروموسوم متماثل 17q وورم رابدويدي أولي مصحوب بفقدان 22q11.2. عند الحاجة، يمكن إجراء تحليل جزيئي لجين INI1 باستخدام تقنية MLPA والتسلسل المباشر. بمجرد تحديد التغيرات المرتبطة بالورم، يمكن تحليل الحمض النووي الجرثومي للمريض ووالديه لاستبعاد الطفرة الجرثومية الموروثة أو الجديدة أو حذف جين INI1، وذلك لتقييم مخاطر تكرار الإصابة بشكل مناسب. [ 68 ]

ورم ميلانيني في العنبية

يُعدّ فقدان نسخة كاملة من الكروموسوم 3 ( أحادية الصبغي 3) أهمّ تغيير جيني مرتبط بتشخيص سيئ في سرطان الميلانوما العنبية ، وهو يرتبط ارتباطًا وثيقًا بانتشار النقائل. [ 69 ] غالبًا ما تُستخدم الزيادات في الكروموسومات 6 و 8 لتحسين القيمة التنبؤية لفحص أحادية الصبغي 3، حيث تشير الزيادة في 6p إلى تشخيص أفضل، بينما تشير الزيادة في 8q إلى تشخيص أسوأ في أورام ثنائية الصبغي 3. [ 70 ] في حالات نادرة، قد تُضاعف أورام أحادية الصبغي 3 النسخة المتبقية من الكروموسوم للعودة إلى حالة ثنائية الصبغي تُعرف باسم ثنائية الصبغي المتماثلة . [ 71 ] تُعادل ثنائية الصبغي المتماثلة أحادية الصبغي 3 من حيث التشخيص، ويمكن الكشف عن كليهما عن طريق اختبارات فقدان التغاير الزيجوتي للكروموسوم 3. [ 72 ]

القيود

على عكس الأنماط الكروموسومية المُستخلصة من علم الوراثة الخلوية التقليدي، تُعاد بناء الأنماط الكروموسومية الافتراضية بواسطة برامج حاسوبية باستخدام إشارات مُستقاة من الحمض النووي المُتضرر . ويقوم البرنامج الحاسوبي ، في جوهره، بتصحيح عمليات الانتقال الكروموسومي عند ترتيب الإشارات وفقًا للترتيب الكروموسومي. لذا، لا تستطيع الأنماط الكروموسومية الافتراضية الكشف عن عمليات الانتقال الكروموسومي المتوازنة والانقلابات . كما أنها لا تستطيع الكشف عن التشوهات الجينية إلا في مناطق الجينوم المُمثلة بالمجسات على المصفوفة. إضافةً إلى ذلك، تُنتج الأنماط الكروموسومية الافتراضية عددًا نسبيًا من النسخ مُقاسًا بالنسبة إلى جينوم ثنائي الصيغة الصبغية، وبالتالي ستُضغط الجينومات رباعية الصيغة الصبغية في حيز ثنائي الصيغة الصبغية ما لم تُجرَ إعادة معايرة. وتتطلب إعادة المعايرة فحصًا خلويًا إضافيًا، مثل التهجين الفلوري في الموقع (FISH)، في حال استخدام تقنية التهجين الجينومي المقارن على المصفوفات (arrayCGH). أما بالنسبة للأنماط الكروموسومية المُستخلصة من المصفوفات القائمة على تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP)، فيمكن غالبًا استنتاج رباعية الصيغة الصبغية من خلال الحفاظ على التغاير الزيجوتي ضمن منطقة فقدان ظاهري في عدد النسخ. [ 26 ] قد لا تكشف الأنماط الكروموسومية الافتراضية عن التوزع الفسيفسائي منخفض المستوى أو الخلايا الفرعية الصغيرة، لأن وجود خلايا طبيعية في العينة يُضعف الإشارة الصادرة من الخلية الشاذة. وتعتمد النسبة المئوية الدنيا للخلايا السرطانية، التي تُمثل الحد الأدنى للفشل، على المنصة والخوارزميات المستخدمة. تفشل العديد من برامج تحليل عدد النسخ المستخدمة لإنشاء الأنماط الكروموسومية القائمة على المصفوفات عند وجود أقل من 25-30% من الخلايا السرطانية/الشاذة في العينة. مع ذلك، يمكن تقليل هذا القيد في تطبيقات علم الأورام من خلال استراتيجيات إثراء الخلايا السرطانية وبرامج مُحسّنة للاستخدام مع عينات الأورام. تتطور خوارزميات التحليل بسرعة، وبعضها مُصمم للعمل بكفاءة حتى مع وجود "تلوث بالخلايا الطبيعية"، [ 73 ] لذا يُتوقع أن يستمر هذا القيد في التلاشي.

انظر أيضاً

  • ديسيفير ، قاعدة بيانات لاختلال التوازن الكروموسومي والنمط الظاهري لدى البشر باستخدام موارد إنسيمبل

مراجع

  1. ↑ النمط النووي الرقمي – وانغ وآخرون، 10.1073/pnas.202610899 – وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم
  2. ↑ شيناوي م، تشيونغ س.و. (2008). "تقنية التهجين الجينومي المقارن المصفوفي وتطبيقاتها السريرية". اكتشاف الأدوية اليوم . 13 ( 17-18 ): 760-770 . doi : 10.1016/j.drudis.2008.06.007 . PMID 18617013 . 
  3. ↑ وايت، إم جيه دي، 1973. الكروموسومات . الطبعة السادسة، تشابمان وهول، لندن. ص 28
  4. ↑ ستيبينز، جي إل، 1950. التباين والتطور في النباتات . الفصل الثاني عشر: النمط النووي. مطبعة جامعة كولومبيا، نيويورك
  5. ↑ "النمط النووي" . www.genome.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 يوليو 2026 .
  6. ↑ ديوانجان، نيدهي (3 أغسطس 2023). "النمط النووي - التعريف، الإجراء، الخطوات، التطبيقات" . تم الاسترجاع في 16 يوليو 2026 .
  7. ↑ "النمط النووي | تعلم العلوم على موقع Scitable" . www.nature.com . تاريخ الاطلاع: 16 يوليو 2026 .
  8. ^ دي جريجوريو ، إليونورا. سافين، إليسا؛ بيامينو، إليسا؛ بيليني، إلجا فابيا؛ ناريتو، فاليريا جيورجيا؛ داليساندرو، جايتانا؛ جاي، جورجيا؛ فيوتشي، فرانكو؛ كالسيا، أليساندرو؛ مانشيني، سيسيليا؛ جورجيو، إليسا؛ كافاليري، سيمونا؛ تالاريكو، فلافيا؛ بابي، باتريسيا؛ جانديوني، مارينا (2014). "إعادة ترتيب جينومية كبيرة ومبهمة مع أنماط نووية طبيعية على ما يبدو تم اكتشافها بواسطة مجموعة CGH" . الوراثة الخلوية الجزيئية . 7 (1): 82. دوى : 10.1186/s13039-014-0082-7 . ردمك 1755-8166 . بمك 4247713 . بميد 25435912 .   
  9. ↑ شافر إل جي، وبيجاني بي (2006). " التطبيقات الطبية لتقنية التهجين الجينومي المقارن على المصفوفات وتحويل علم الوراثة الخلوية السريري". أبحاث علم الوراثة الخلوية والجينوم . 115 ( 3-4 ): 303-309 . doi : 10.1159/000095928 . PMID 17124414. S2CID 31045279 .  
  10. ↑ إيدلمان إل، هيرشهورن ك (يناير 2009). "الفائدة السريرية لتقنية التهجين الجينومي المقارن (CGH) للكشف عن الاختلالات الكروموسومية المرتبطة بالتخلف العقلي والتشوهات الخلقية المتعددة". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1151 (1): 157-166 . Bibcode : 2009NYASA1151..157E . doi : 10.1111 / j.1749-6632.2008.03610.x . PMID 19154522. S2CID 27612065 .  
  11. ↑ دوت أ، بيروخيم ر (يناير 2007). "تحليل مصفوفة تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة للسرطان". الرأي الحالي في علم الأورام . 19 (1): 43-49 . doi : 10.1097/CCO.0b013e328011a8c1 . PMID 17133111. S2CID 25677498 .  
  12. هاجنكورد جيه إم؛ بارواني إيه في ؛ ليونز-ويلر إم إيه؛ ألفاريز كيه؛ أماتو آر؛ جاتاليكا زد؛ غونزاليس-بيرجون جيه إم؛ بيترسون إل؛ دير آر؛ مونزون إف إيه (نوفمبر 2008). "النمط النووي الافتراضي باستخدام المصفوفات الدقيقة للنيوكليوتيدات المفردة يقلل من عدم اليقين في تشخيص أورام الظهارة الكلوية" . علم الأمراض التشخيصية . 3 (1): 44. doi : 10.1186/1746-1596-3-44 . PMC 2588560. PMID 18990225 .  
  13. ↑ بيوديت إيه إل، بلمونت جيه (2008). "التشخيص الجيني القائم على المصفوفات: فلتبدأ الثورة". المجلة السنوية للطب . 59 (1): 113-29 . doi : 10.1146/annurev.med.59.012907.101800 . PMID 17961075 . 
  14. 1 2 مونزون إف إيه؛ هاجنكورد جيه إم؛ ليونز-ويلر إم إيه؛ بالاني جيه بي؛ بارواني إيه في؛ سيولي سي إم؛ لي جيه؛ تشاندرا يو آر؛ باستاكي إس آي؛ دير آر (مايو 2008). "مصفوفات تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة للجينوم الكامل كأداة تشخيصية محتملة للكشف عن الانحرافات الكروموسومية المميزة في أورام الظهارة الكلوية" . علم الأمراض الحديث . 21 (5): 599-608 . doi : 10.1038/modpathol.2008.20 . PMID 18246049 . 
  15. ↑ ليري آر جيه؛ لين جيه سي؛ كومينز جيه؛ بوكا إس؛ وود إل دي؛ بارسونز دي دبليو؛ جونز إس؛ سيوبلوم تي؛ بارك بي إتش؛ بارسونز آر؛ ويليس جيه؛ داوسون دي؛ ويلسون جيه كيه؛ نيكولسكايا تي؛ نيكولسكي واي؛ كوبيلوفيتش إل؛ بابادوبولوس إن؛ بيناشيو إل إيه؛ وانغ تي إل؛ ماركويتز إس دي؛ بارميجياني جي؛ كينزلر كيه دبليو؛ فوغلشتاين بي؛ فيلكوليسكو في إي (2008). "تحليل متكامل للحذف المتماثل، والتضخيم البؤري، والتغيرات في التسلسل في سرطانات الثدي والقولون والمستقيم" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 105 (42): 16224-9 . Bibcode : 2008PNAS..10516224L . doi : 10.1073/ pnas.0808041105 . PMC 2571022. PMID 18852474 .  
  16. 1 2 ليمان س . أوغاوا س . رينود إس دي . سانادا م . نانيا واي . تيتشيوني م . نذل ج . كاواماتا ن . كوفلر إتش بي (مارس 2008). "النمط الجزيئي للخلايا الليمفاوية في المرحلة المبكرة من سرطان الدم الليمفاوي المزمن غير المعالج" . سرطان . 112 (6): 1296– 305. دوى : 10.1002 / cncr.23270 . بميد 18246537 . 
  17. ^ فيرميش جي آر. فيجلر ح . دي ليو ن . سزوهاي ك . شومانز ج . سيكون ر . سبيلمان ف . راوخ أ . كلايتون سميث ج . فان رافينسوايج سي . سانلافيل د . كمبيوتر باتساليس؛ فيرث ح . ديفريندت ك . زفاردي يا (نوفمبر 2007). "مبادئ توجيهية للتنميط النووي الجزيئي في التشخيص الوراثي الدستوري" . يورو J هوم جينيت . 15 (11): 1105–14 . دوى : 10.1038/sj.ejhg.5201896 . بميد 17637806 . 
  18. ↑ كولهاريا إيه إس، فلاني دي بي، نوريس كيه، لوفيل سي، ليفي بي، فيلاغاليتي جي (سبتمبر 2008). "تحديد دقيق لنقاط الانقطاع في مريضين غير مرتبطين يعانيان من حذف بيني متداخل نادر في الكروموسوم 9q مع سمات تشوهية طفيفة". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية . 146A (17): 2234-2241 . doi : 10.1002/ajmg.a.32397 . PMID 18666229. S2CID 25455126 .  
  19. ↑ نوفاكوفسكا ب؛ ستانكيفيتش ب؛ أوبيرشتين إي؛ أو ز؛ لي ج؛ تشيناولت إيه سي؛ سميك م؛ بورغ ك؛ مازورتشاك ت؛ تشيونغ إس دبليو؛ بوشيان إي (سبتمبر 2008). "تطبيق تقنية التهجين الجينومي المقارن عالي الدقة في الطور الاستوائي وتحليلات المصفوفات الصبغية المستهدفة على التوصيف الجينومي لـ 116 مريضًا يعانون من التخلف العقلي وتشوهات خلقية". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية . 146أ (18): 2361-2369 . doi : 10.1002/ajmg.a.32475 . PMID 18698622. S2CID 30882747 .  
  20. ↑ بروبست إف جيه؛ رويدر إي آر؛ إنسيسو في بي؛ أو زد؛ كوبر إم إل؛ إنج بي؛ لي جيه؛ غو واي؛ ستراتون آر إف؛ تشيناولت إيه سي؛ شو سي إيه؛ ساتون في آر؛ تشيونغ إس دبليو؛ نيلسون دي إل (يونيو 2007). "تحليل المصفوفة الصبغية (CMA) يكشف عن حذف كبير في الكروموسوم X يشمل FMR1 وFMR2 وIDS لدى مريضة تعاني من التخلف العقلي". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية . 143A (12): 1358-1365 . doi : 10.1002/ajmg.a.31781 . PMID 17506108. S2CID 22090841 .  
  21. ↑ هيلدبراندت، ف. وآخرون (يناير 2009). "نهج منهجي لرسم خرائط جينات الأمراض المتنحية لدى أفراد من مجموعات سكانية غير متجانسة" . PLOS Genet . 5 (1) e1000353. doi : 10.1371/journal.pgen.1000353 . PMC 2621355. PMID 19165332 .   
  22. ^ ماكويلان ر. لوتنيجر آل . عبد الرحمن ر . فرانكلين سي إس . بيريسيتش م . باراك لوك إل . سموليج نارانسيك ن . جانيسييفيتش ب . بولاسك يا . تينيسا أ . ماكلويد أك . فارينجتون إس إم . رودان ف . هايوارد سي . فيتارت الخامس . رودان الأول . وايلد ش؛ دنلوب إم جي . رايت AF . كامبل ح . ويلسون جي إف (2008). “عمليات التماثل المتماثل في السكان الأوروبيين” . صباحا J هوم جينيت . 83 (3): 359-72 . دوى : 10.1016/j.ajhg.2008.08.007 . بمك 2556426 . بميد 18760389 .  
  23. ↑ غونديك إل بي، تيو آر، أوكيف سي إل، سيكيريس إم إيه، ثيل كيه إس، ماسيجيفسكي جيه (فبراير 2008). "الآفات الكروموسومية واختلال التوازن الصبغي أحادي الأصل المكتشف بواسطة مصفوفات SNP في متلازمة خلل التنسج النخاعي، ومتلازمة خلل التنسج النخاعي/اضطراب التكاثر النخاعي، وابيضاض الدم النخاعي الحاد المشتق من متلازمة خلل التنسج النخاعي" . مجلة الدم . 111 (3): 1534-1542 . doi : 10.1182/blood-2007-05-092304 . PMC 2214746. PMID 17954704 .  
  24. ↑ بيروخيم ر؛ لين م؛ بارك ي؛ هاو ك؛ تشاو ش؛ غاراواي ل أ؛ فوكس إي أ؛ هوشبيرغ إي ب؛ ميلينغهوف إي ك؛ هوفر م د؛ ديسكازو أ؛ روبين م أ؛ مايرسون م؛ وونغ و هـ؛ سيلرز و ر؛ لي س (مايو 2006). "استنتاج فقدان التغاير الزيجوتي من الأورام غير المزدوجة باستخدام مصفوفات SNP قليلة النوكليوتيدات عالية الكثافة" . PLOS Comput. Biol . 2 (5) e41. Bibcode : 2006PLSCB...2...41B . doi : 10.1371/journal.pcbi.0020041 . PMC 1458964. PMID 16699594 .  
  25. ^ إيشيكاوا إس. كومورا د . تسوجي س . نيشيمورا ك . ياماموتو س . الباندا ب . هوانغ ج . فوكاياما م . جونز كيلوواط . أبوراتاني ح (أغسطس 2005). “تحليل الجرعة الأليلية باستخدام المصفوفات الدقيقة للتنميط الجيني”. الكيمياء الحيوية Biophys الدقة المشتركة . 333 (4): 1309– 14. بيب كود : 2005BBRC..333.1309I . دوى : 10.1016/j.bbrc.2005.06.040 . بميد 15982637 . 
  26. 1 2 لو كيه سي، بيلي دي، بوركهارت تي، غاردينا بي، تورباز واي، كويل جيه (مارس 2008). "تحليل شامل لأحداث فقدان التغاير الزيجوتي في الورم الأرومي الدبقي باستخدام مصفوفات رسم الخرائط SNP 100K ومقارنتها بشذوذات عدد النسخ المحددة بواسطة التهجين الجينومي المقارن لمصفوفة BAC". جينات وكروموسومات وسرطان . 47 (3): 221-37 . doi : 10.1002/gcc.20524 . PMID 18050302. S2CID 19480318 .  
  27. ↑ ماو إكس، يونغ بي دي، لو واي (يونيو 2007). " تطبيق المصفوفات الدقيقة لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة في أبحاث السرطان" . علم الجينوم الحالي . 8 (4): 219-228 . doi : 10.2174/138920207781386924 . PMC 2430687. PMID 18645599 .  
  28. ↑ جانويكس-ليروزي، آي.، شلايرماخر، جي.، ميشيلز، إي.، وآخرون . (مارس 2009). "النمط الجينومي العام مؤشر على مآل الورم الأرومي العصبي" . مجلة علم الأورام السريري . 27 (7): 1026-1033 . doi : 10.1200/JCO.2008.16.0630 . PMID 19171713 .  
  29. ↑ ميشيلز إي، فانديسومبيل جيه، هوبيك جيه، مينتين بي، دي بريتر كيه، لوريس جي، فان روي إن، سبيلمان إف (2006). "قياس التغيرات في عدد نسخ الحمض النووي على مستوى الجينوم في الورم الأرومي العصبي: تحليل المضخمات وتحديد مواقع الفقدان والزيادة ونقاط الانقطاع". أبحاث علم الوراثة الخلوية والجينوم. 115 ( 3-4 ) : 273-282 . doi : 10.1159/000095924 . PMID 17124410. S2CID 14012430 .  
  30. ↑ مساهل ب؛ ويليامز ر؛ ريدولفي أ؛ أهيرن ر؛ وارين و؛ تينورث ل؛ هوبسون ر؛ السعدي ر؛ وايمان ج؛ بروندلر م أ؛ كيلسي أ؛ سيبير ن؛ جونز س؛ فوجانيك ج؛ بريتشارد-جونز ك؛ مجموعة سرطان الأطفال وسرطان الدم (CCLG) (مارس 2009). "مجموعة سرطان الأطفال وسرطان الدم (CCLG). فقدان الأليل في 16q يُحدد تشخيصًا أسوأ لورم ويلمز بغض النظر عن نهج العلاج في التجارب السريرية UKW1-3: دراسة لمجموعة سرطان الأطفال وسرطان الدم (CCLG)". المجلة الأوروبية للسرطان . 45 (5): 819-26 . doi : 10.1016/j.ejca.2009.01.005 . PMID 19231157 . 
  31. ↑ غروندي بي إي؛ بريسلو إن إي ؛ لي إس؛ بيرلمان إي؛ بيكويث جيه بي؛ ريتشي إم إل؛ شامبرغر آر سي؛ هاس جي إم؛ دانجيو جي جي؛ دونالدسون إم؛ كوبس إم جيه؛ مالوغولوكين إم؛ شيرر بي؛ توماس بي آر؛ ماكليس آر؛ توملينسون جي؛ هوف في؛ غرين دي إم؛ المجموعة الوطنية لدراسة ورم ويلمز (أكتوبر 2005). "المجموعة الوطنية لدراسة ورم ويلمز. فقدان التغاير الزيجوتي للكروموسومات 1p و16q عامل إنذار سلبي في ورم ويلمز ذي النمط النسيجي المواتي: تقرير من المجموعة الوطنية لدراسة ورم ويلمز" . مجلة علم الأورام السريري . 23 (29): 7312-21 . doi : 10.1200/JCO.2005.01.2799 . PMID 16129848 . 
  32. ↑ فان دن بيرغ، إي؛ ستوركل، إس (2003). "الكلى: سرطان الخلايا الكلوية الصافية" . أطلس علم الوراثة الخلوية وعلم الأورام وأمراض الدم . 7 (3): 424-431 . مؤرشف من الأصل في 25 أبريل 2011. تم الاسترجاع في 14 ديسمبر 2010 .
  33. ↑ ليونز-ويلر، إم. أ.، هاجنكورد، ج. م.، سيولي، س. م.، دير، ر.، مونزون، ف. (2008). "تحسين اختبار Affymetrix GeneChip Mapping 10K 2.0 للاستخدام السريري الروتيني على الأنسجة المثبتة بالفورمالين والمضمنة في البارافين". Diag Mol Path . 17 (1): 3–13 . doi : 10.1097/PDM.0b013e31815aca30 . PMID 18303412. S2CID 24420204 .  
  34. ↑ كلات تي؛ بانتوك إيه جيه؛ سعيد جيه دبليو؛ سيليغسون دي بي؛ راو إن بي؛ لاروشيل جيه سي؛ شوتش بي؛ زيسمان إيه؛ كابينفار إف إف؛ بيلديغرون إيه إس (2009). "التحليل الخلوي والجزيئي للأورام لسرطان الخلايا الكلوية الحليمي من النوع الأول والنوع الثاني" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 15 (4): 1162-1169 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-1229 . PMID 19228721 . 
  35. ^ برونيلي م. ايشر أ . جوبو س . فيكارا الخامس . نوفارا جي . كوسو روكا ف . بونيتي ف . مينيسترينا ف . تشنغ لام . إيبل جن . مارتينوني جي (2008). "يعد فقدان الكروموسوم 9p عامل إنذار مستقل لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكلوية الصافية" . علم الأمراض الحديث . 21 (1): 1– 6. دوي : 10.1038/modpathol.3800967 . اتش دي ال : 11380/1317439 . بميد 17906617 . 
  36. ↑ كلات تي؛ راو بي إن؛ دي مارتينو إم؛ لاروشيل جيه؛ شوتش بي؛ زوموروديان إن؛ سعيد جيه؛ كابينفار إف إف؛ بيلديغرون إيه إس؛ بانتوك إيه جيه (2009). "النمط الخلوي الوراثي يتنبأ بمآل المرضى المصابين بسرطان الخلايا الكلوية الصافية" . مجلة علم الأورام السريري . 27 (5): 746-53 . doi : 10.1200/JCO.2007.15.8345 . PMID 19124809 . 
  37. ↑ Szponar A, Zubakov D, Pawlak J, Jauch A, Kovacs G (2009). "ثلاث مراحل تطورية جينية لأورام الخلايا الكلوية الحليمية: تضاعف الكروموسوم 1q يُشير إلى تطور مميت" . المجلة الدولية للسرطان . 124 (9): 2071-2076 . doi : 10.1002/ijc.24180 . PMID 19123481 . 
  38. ↑ شوينين سي؛ نيسلينغ إم؛ ويسندورف إس؛ سالفي تي؛ فروبل جي؛ رادلويمر بي؛ كيستلر إتش إيه؛ هاسلينجر سي؛ ستيلجينباور إس؛ دونر إتش؛ بينتز إم؛ ليختر بي (2004). "التنميط الجينومي الآلي القائم على المصفوفات في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن: تطوير أداة سريرية واكتشاف التغيرات الجينومية المتكررة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 ( 4): 1039-44 . Bibcode : 2004PNAS..101.1039S . doi : 10.1073/pnas.0304717101 . PMC 327147. PMID 14730057 .  
  39. ↑ فايفر د؛ بانتيك م؛ سكاتولا إ؛ راولك ج؛ كرويتز س؛ مارتنز يو إم؛ فيش ب؛ تيمر ج؛ فيلكن هـ (فبراير 2007). "تحليل شامل للجينوم لتغيرات عدد نسخ الحمض النووي وفقدان التغاير الزيجوتي في سرطان الدم الليمفاوي المزمن باستخدام مصفوفات تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة عالية الكثافة" . مجلة الدم . 109 (3): 1202-1210 . doi : 10.1182/blood-2006-07-034256 . PMID 17053054 . 
  40. ↑ غان إس آر؛ محمد إم إس؛ غور إم إي؛ كوتر بي دي؛ كيم جيه؛ باهلر دي دبليو؛ بريوبرازينسكي إس إن؛ هيغينز آر إيه؛ بولا إيه آر؛ إسماعيل إس إتش؛ دي جونغ دي؛ إلدرينغ إي؛ فان أورس إم إتش؛ ميلينك سي إتش؛ كيتينغ إم جيه؛ شليت إي جيه؛ أبروزو إل في؛ روبيتوري آر إس (سبتمبر 2008). " مسح الجينوم الكامل بواسطة التهجين الجينومي المقارن المصفوفي كأداة سريرية لتقييم المخاطر في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن" . مجلة التشخيص الجزيئي . 10 (5): 442-451 . doi : 10.2353/jmoldx.2008.080033 . PMC 2518739. PMID 18687794 .  
  41. ↑ سارجنت ر؛ جونز د؛ أبروزو ل ف؛ ياو هـ؛ بوندروفر ج؛ سيسنيروس م؛ ويردا و ج؛ كيتينغ م ج؛ لوثرا ر (يناير 2009). "التهجين الجينومي المقارن القائم على مصفوفة قليلة النوكليوتيدات المُخصصة كفحص سريري للتنميط الجينومي لسرطان الدم الليمفاوي المزمن" . مجلة التشخيص الجزيئي . 11 (1): 25-34 . doi : 10.2353/jmoldx.2009.080037 . PMC 2607562. PMID 19074592 .  
  42. ↑ مايو 2009؛ 23(5): 829-33
  43. ↑ هاجنكورد جيه إم، مونزون إف إيه، كاش إس إف، ليلبيرج إس، شي كيو، كانت جيه إيه (2010). " النمط النووي القائم على المصفوفات لتقييم التنبؤ في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن: مقارنة أداء مصفوفات أفيمتريكس 10K2.0، و250K Nsp، وSNP6.0" . مجلة التشخيص الجزيئي . 12 (2): 184-196 . doi : 10.2353/jmoldx.2010.090118 . PMC 2871725. PMID 20075210 .  
  44. ↑ دونر هـ، ستيلجنباور س، بينر أ، وآخرون (2000). "الاضطرابات الجينية والبقاء على قيد الحياة في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 343 (26): 1910-1916 . doi : 10.1056/NEJM200012283432602 . PMID 11136261 .  
  45. ^ هيرفي أفيت لوازو. تشنغ لي؛ فلورنسا ماجرانجياس؛ ويلفريد غورو؛ كاثرين شاربونيل؛ جان لوك هاروسو؛ ميشيل عتال؛ جيرالد ماريت؛ كلير ماثيوت؛ تييري فاكون؛ فيليب مورو؛ كينيث سي أندرسون؛ لويك كامبيون؛ نيخيل سي مونشي؛ ستيفان مينفيل (سبتمبر 2009). "الأهمية النذير لتغييرات رقم النسخ في المايلوما المتعددة" . مجلة الأورام السريرية . 27 (27): 4585-90 . دوى : 10.1200/JCO.2008.20.6136 . بمك 2754906 . بميد 19687334 .  
  46. ↑ بفايستر إس؛ ريمكي إم؛ بينر إيه؛ ميندرزيك إف؛ تودت جي؛ فيلسبيرغ جيه؛ ويتمان إيه؛ ديفينز إف؛ جيربر إن يو؛ جووس إس؛ كولوزيك إيه؛ رايفنبرغر جي؛ روتكوفسكي إس؛ ويستلر أو دي؛ رادلويمر بي؛ شورلن دبليو؛ ليختر بي؛ كورشونوف إيه (أبريل 2009). "التنبؤ بمآل ورم أرومي نخاعي لدى الأطفال بناءً على انحرافات عدد نسخ الحمض النووي للكروموسومات 6q و17q وموقعي MYC وMYCN" . مجلة علم الأورام السريري . 27 (10): 1627-1636 . doi : 10.1200/JCO.2008.17.9432 . PMID 19255330 . 
  47. ١ ٢ بارباشينا ف، سالازار ب، هولاند إي سي، روزنبلوم إم كيه، لاداني إم (١ فبراير ٢٠٠٥). "فقدان الأليلات في الموضعين ١p٣٦ و١٩q١٣ في الأورام الدبقية: علاقته بالتصنيف النسيجي، وتحديد منطقة محذوفة دنيا بطول ١٥٠ كيلوبايت على الموضع ١p٣٦، وتقييم جين CAMTA١ كجين كابت للورم مرشح" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . ١١ (٣): ١١١٩-٢٨ . doi : 10.1158/1078-0432.1119.11.3 . PMID 15709179 . 
  48. ↑ لايجل-دونادي ف، بينوايش-أميل أ، هوانغ-شوان ك، سانسون م (2005). "[البيولوجيا الجزيئية لأورام الخلايا الدبقية قليلة التغصن]". جراحة الأعصاب (بالفرنسية). 51 (3-4 الجزء 2): 260-268 . doi : 10.1016/s0028-3770(05)83487-3 . PMID 16292170 . 
  49. ↑ ووكر سي، هايلوك بي، هاسباند دي، وآخرون (2006). "الاستخدام السريري للنمط الجيني للتنبؤ بالاستجابة للعلاج الكيميائي في أورام الخلايا الدبقية قليلة التغصن". علم الأعصاب . 66 (11): 1661-1667 . doi : 10.1212/01.wnl.0000218270.12495.9a . PMID 16769937. S2CID 39812093 .   
  50. ↑ جينكينز آر بي، بلير إتش، بالمان كيه في، وآخرون (أكتوبر 2006). "يُساهم الانتقال الكروموسومي t(1;19)(q10;p10) في حدوث الحذف المُشترك للكروموسومين 1p و19q، ويتنبأ بتحسن مآل المرضى المصابين بورم الخلايا الدبقية قليلة التغصن" . مجلة أبحاث السرطان . 66 (20): 9852-61 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-1796 . PMID 17047046 .  
  51. ↑ أوهغاكي هـ، إيبل ر.هـ، ويستلر أ.د، ياسارجيل م.ج، نيوكومب إ.و، كلايهويس ب (15 نوفمبر 1991). "طفرات p53 في أورام الدماغ البشرية غير النجمية" . أبحاث السرطان . 51 (22): 6202-5 . PMID 1933879 . 
  52. ↑ دوكراي إف، إدباي إيه، دي رينييه إيه، وآخرون (2008). "أورام الخلايا الدبقية قليلة التغصن الكشمية المصحوبة بحذف مشترك للكروموسومين 1p و19q لها نمط تعبير جيني عصبي" . مجلة السرطان الجزيئي . 7 (1) 41. doi : 10.1186/1476-4598-7-41 . PMC 2415112. PMID 18492260 .   
  53. ↑ دونغ ين؛ سيشي أوغاوا؛ نوريهيكو كاواماتا؛ باتريزيا تونيتشي؛ غايتانو فينوتشيارو؛ ماريكا إيولي؛ كريستيان روكيرت؛ ثين هوينه؛ جينتاو ليو؛ موتوهيرو كاتو؛ ماساشي سانادا؛ آنا جاوتش؛ مارتن دوغاس؛ كيث إل. بلاك؛ إتش. فيليب كوفلر (مايو 2009). "تحليل عدد النسخ الجينومية عالي الدقة لورم الأرومة الدبقية متعددة الأشكال باستخدام مصفوفة الحمض النووي لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة" . مجلة أبحاث السرطان الجزيئي . 7 (5): 665-77 . doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0270 . PMID 19435819 . 
  54. ↑ علم الوراثة الخلوية للسرطان، الطبعة الثالثة، الفصل 19، أورام الجهاز العصبي، وايلي بلاكويل 2009.
  55. ↑ أورام الجهاز العصبي المركزي. المجلد 7. واشنطن العاصمة: السجل الأمريكي لعلم الأمراض؛ 2007
  56. ↑ مورمان أ، هاريسون س، باك ج، ريتشاردز س، سيكر-ووكر ل، مارتينو م، فانس ج، تشيري أ، هيغينز ر، فيلدينغ أ، فوروني ل، بايتا إ، تالمان م، ليتزو م، ويرنيك ب، رو ج، غولدستون أ، ديوالد ج (2007). "النمط النووي عامل تنبؤي مستقل في ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد لدى البالغين: تحليل البيانات الخلوية الوراثية من المرضى الذين عولجوا في تجربة مجلس البحوث الطبية (MRC) UKALLXII/مجموعة علم الأورام التعاونية الشرقية (ECOG) 2993" . مجلة الدم . 109 (8): 3189-97 . doi : 10.1182 / blood-2006-10-051912 . PMID 17170120. S2CID 1038016 .  
  57. ↑ كاواماتا ن؛ أوغاوا س؛ زيمرمان م؛ كاتو م؛ سانادا م؛ هيمينكي ك؛ ياماتومو ج؛ نانيا ي؛ كوهلر ر؛ فلور ت؛ ميلر س و؛ هاربوت ج؛ لودفيج و د؛ ستانولا م؛ شرابي م؛ بارترام س ر؛ كوفلر ه ب (يناير 2008). "التنميط الجزيئي للأليلات النووية في حالات ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد لدى الأطفال باستخدام مصفوفة جينومية عالية الدقة لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة" . مجلة الدم . 111 (2): 776-84 . doi : 10.1182/blood-2007-05-088310 . PMC 2200831. PMID 17890455 .  
  58. ↑ بونغارو إس؛ ديل أورتو إم سي؛ زانغراندو إيه؛ باسو دي؛ غورليتا تي؛ لو نيغرو إل؛ ليززل إيه؛ يونغ بي دي؛ باسو جي؛ بيتشياتو إس؛ بيوندي إيه؛ تي كروني جي؛ كازانيغا جي (يناير 2009). "دمج بيانات الجينوم وبيانات التعبير الجيني لسرطان الدم الليمفاوي الحاد لدى الأطفال دون وجود انحرافات معروفة يُحدد مجموعات فرعية ذات سمات جينية مميزة" . جينات وكروموسومات وسرطان . 48 ( 1): 22-38 . doi : 10.1002/gcc.20616 . hdl : 11380/612653 . PMID 18803328 . 
  59. ↑ سولونج إس؛ مورمان إيه في؛ إيرفينج جيه ​​إيه؛ ستريفورد جيه سي؛ كون زد جيه؛ كيس إم سي؛ مينتو إل؛ باربر كيه إي؛ باركر إتش؛ رايت إس إل؛ ستيوارت إيه آر؛ بيلي إس؛ باون إن بي؛ هول إيه جي؛ هاريسون سي جيه (يناير 2009). "تحليل شامل لجين CDKN2A في ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد لدى الأطفال يكشف عن حذف جيني، وفقدان التغاير الزيجوتي المحايد لعدد النسخ، وارتباطه بمجموعات فرعية محددة من علم الوراثة الخلوية" . مجلة الدم . 113 (1): 100-107 . doi : 10.1182/blood-2008-07-166801 . PMID 18838613. S2CID 206872587 .  
  60. ↑ دين بوير إم إل، فان سليغتينهورست إم، دي مينيزيس آر إكس، وآخرون (يناير 2009). "نوع فرعي من ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد لدى الأطفال ذو نتائج علاجية سيئة: دراسة تصنيفية على مستوى الجينوم" . مجلة لانسيت للأورام . 10 (2): 125-134 . doi : 10.1016/S1470-2045(08)70339-5 . PMC 2707020. PMID 19138562 .   
  61. ↑ هاس د (2008). " الخصائص الخلوية الوراثية في متلازمات خلل التنسج النخاعي" . حوليات أمراض الدم . 87 (7): 515-526 . doi : 10.1007/s00277-008-0483-y . PMC 2413090. PMID 18414863 .  
  62. ↑ تصنيف منظمة الصحة العالمية لأورام الأنسجة المكونة للدم والأنسجة اللمفاوية، حرره سويردلو إس إتش، وآخرون. مطبعة الوكالة الدولية لأبحاث السرطان، 2008، ليون.
  63. ↑ ماكيشيما هـ؛ راتول م؛ غونديك ل ب؛ هوه ج؛ كوك ج ر؛ ثيل ك س؛ سيكيريس م أ؛ كوتشكوفسكي إ؛ أوكيف س؛ ماسيجيفسكي ج ب (2010). "التنميط الكروموسومي بتقنية التهجين الفلوري في الموقع (FISH) وتقنية SNP-A في متلازمات خلل التنسج النخاعي: تحسين الكشف الخلوي الوراثي عن حذف (5q)، أحادي الصبغي 7، حذف (7q)، ثلاثي الصبغي 8، وحذف (20q)" . مجلة أبحاث اللوكيميا . 34 (4): 447-453 . doi : 10.1016/j.leukres.2009.08.023 . PMC 2826525. PMID 19758696 .  
  64. ↑ سانادا وآخرون. "زيادة وظيفة مثبط الورم C-CBL المتحور في الأورام النخاعية." الطبيعة 13 أغسطس 2009؛ 460، 904-909.
  65. ↑ غونديك إل بي، تيو آر، أوكيف سي إل، سيكيريس إم إيه، ثيل كيه إس، ماكيجيفسكي جيه بي (2008). "الآفات الكروموسومية واختلال التوازن الصبغي أحادي الأصل المكتشف بواسطة مصفوفات SNP في متلازمة خلل التنسج النخاعي، ومتلازمة خلل التنسج النخاعي/اضطراب التكاثر النخاعي، وابيضاض الدم النخاعي الحاد المشتق من متلازمة خلل التنسج النخاعي" . مجلة الدم . 111 (3): 1534-1542 . doi : 10.1182/blood-2007-05-092304 . PMC 2214746. PMID 17954704 .  
  66. ↑ ثونيسن، ن.هـ.؛ كروغ، يو.أو.؛ لي، د.هـ.؛ كاواماتا، ن.؛ إيوانسكي، ج.ب.؛ لاشو، ت.؛ فايس، ت.؛ نواك، د.؛ كورين-ميتشويتز، م.؛ كاتو، م.؛ سانادا، م.؛ شيه، ل.ي.؛ ناغلر، أ.؛ رينو، س.د.؛ مولر-تيدو، س.؛ ميسا، ر.؛ هافيرلاخ، ت.؛ غيلياند، د.ج.؛ تيفيري، أ.؛ أوغاوا، س.؛ كوفلر، هـ.ب. (أبريل 2010). "انتشار وتأثير اختلالات الأليلات المرتبطة بالتحول اللوكيمي للأورام التكاثرية النخاعية السلبية لكروموسوم فيلادلفيا على التشخيص" . مجلة الدم . 115 (14): 2882-2890 . doi : 10.1182/blood-2009-07-235119 . PMC 2854432 . PMID 20068225 .  
  67. 1 2 لينز إتش جيه، "المؤشرات الحيوية الراسخة لسرطان القولون والمستقيم"، الكتاب التعليمي للجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري، 2009، ص215-219.
  68. جاكسون إي إم؛ سيفرت إيه جيه؛ جاي إكس؛ هاكونارسون إتش؛ جودكينز إيه آر؛ توك إل؛ بيرين جيه سي؛ شي إتش؛ شيخ تي إتش؛ بيجل جيه إيه (2009). " التحليل الجينومي باستخدام مصفوفات قليلة النوكليوتيدات عالية الكثافة القائمة على تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة وتضخيم المجسات المعتمد على الربط المتعدد يوفر تحليلًا شاملًا لـ INI1/SMARCB1 في أورام الرابدويد الخبيثة" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 15 (6): 1923-1930 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-2091 . PMC 2668138. PMID 19276269 .  
  69. ↑ بريشر جي، بورنفيلد إن، هيرش إتش، هورستيمكه بي، جوكيل كيه إتش، بيشر آر (1996). "الآثار التنبؤية لنقص الصبغي 3 في ورم الميلانوما العنبية". لانسيت . 347 ( 9010): 1222-1225 . doi : 10.1016/S0140-6736(96)90736-9 . PMID 8622452. S2CID 44328116 .  
  70. ↑ داماتو، ب. إي.، دوبيرالا، ج.، كلاسين، أ.، فان دايك، م.، سيبرينغ، ج.، كوبلاند، س. (2009). "تضخيم المجس المعتمد على الربط المتعدد لورم الميلانوما العنبية: علاقته بالوفاة الناتجة عن النقائل" (ملف PDF) . مجلة طب العيون الاستقصائي والعلوم البصرية . 50 (7): 3048-3055 . doi : 10.1167/iovs.08-3165 . hdl : 11370/b69b62d5-b7c2-4afb-9fb2-60c6f71d4906 . PMID 19182252 . 
  71. ↑ وايت، ف. أ.، ماكنيل، ب. ك.، هورسمان، د. إ. (1998). "التماثل المكتسب (التماثل الصبغي) للكروموسوم 3 في ورم الميلانوما العنبية". علم الوراثة الخلوية للسرطان . 102 (1): 40-45 . doi : 10.1016/S0165-4608(97)00290-2 . PMID 9530338 . 
  72. ↑ أونكن، إم دي، وورلي، إل إيه، بيرسون، إي، تشار، دي إتش، بوكوك، إيه إم، هاربور، جيه دبليو (2007). "يُعدّ فقدان التغاير الزيجوتي للكروموسوم 3، الذي تم الكشف عنه باستخدام تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة، أفضل من أحادية الصبغي 3 في التنبؤ بانتقال الورم الميلانيني العيني" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 13 (10): 2923-2937 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-2383 . PMID 17504992 . 
  73. ↑ ياماموتو جي؛ نانيا واي؛ كاتو إم؛ سانادا إم؛ ليفين آر إل؛ كاواماتا إن؛ هانغايشي إيه؛ كوروكاوا إم؛ تشيبا إس؛ جيلاند دي جي؛ كوفلر إتش بي؛ أوغاوا إس (يوليو 2007). "طريقة عالية الحساسية للكشف على مستوى الجينوم عن التركيب الأليلي في عينات الأورام الأولية غير المزدوجة باستخدام مصفوفات أفيمتريكس الدقيقة لتحديد النمط الجيني لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 81 (1): 114-126 . doi : 10.1086/518809 . PMC 1950910. PMID 17564968 .