علم الوراثة الخلوية

📅 آخر تحديث: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٥ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة
خلية في الطور الاستوائي إيجابية لإعادة ترتيب BCR/ABL باستخدام تقنية التهجين الفلوري في الموقع (FISH).

علم الوراثة الخلوية هو في الأساس فرع من علم الوراثة ، ولكنه أيضاً جزء من بيولوجيا الخلية/علم الخلايا (وهو فرع من علم التشريح البشري)، ويهتم بكيفية ارتباط الكروموسومات بسلوك الخلية، وخاصة سلوكها أثناء الانقسام المتساوي والانقسام الاختزالي . [ 1 ] تشمل التقنيات المستخدمة النمط النووي ، وتحليل الكروموسومات المصبوغة بتقنية G-banding ، وتقنيات التلوين الخلوي الأخرى، بالإضافة إلى علم الوراثة الخلوية الجزيئي مثل التهجين الموضعي الفلوري (FISH) والتهجين الجينومي المقارن (CGH).

تاريخ

البدايات

تمت ملاحظة الكروموسومات لأول مرة في الخلايا النباتية بواسطة كارل ناجيلي في عام 1842. ووصف سلوكها في الخلايا الحيوانية ( السمندل ) بواسطة والتر فليمنج ، مكتشف الانقسام المتساوي ، في عام 1882. وقد صاغ الاسم عالم تشريح ألماني آخر، فون فالداير، في عام 1888.

حدثت المرحلة التالية بعد تطور علم الوراثة في أوائل القرن العشرين، عندما أصبح من الواضح أن مجموعة الكروموسومات ( النمط النووي ) هي حاملة الجينات. ويبدو أن ليفيتسكي كان أول من عرّف النمط النووي بأنه المظهر الظاهري للكروموسومات الجسدية ، على عكس محتواها الجيني . [ 2 ] [ 3 ] استغرق البحث في النمط النووي البشري سنوات عديدة للإجابة على السؤال الأساسي: كم عدد الكروموسومات التي تحتويها خلية بشرية ثنائية المجموعة الكروموسومية طبيعية؟ [ 4 ] في عام 1912، أفاد هانز فون وينيوارتر بوجود 47 كروموسومًا في الخلايا المنوية الأولية و48 كروموسومًا في الخلايا البيضية الأولية ، مستنتجًا آلية تحديد الجنس XX/XO . [ 5 ] لم يكن بينتر متأكدًا في عام 1922 ما إذا كان العدد الثنائي للكروموسومات لدى البشر 46 أو 48، وكان يميل في البداية إلى 46. [ 6 ] عدّل رأيه لاحقًا من 46 إلى 48، وأصرّ بشكل صحيح على أن البشر لديهم نظام XX/XY لتحديد الجنس. [ 7 ] بالنظر إلى تقنياتهم، كانت هذه النتائج لافتة للنظر. في الكتب العلمية، ظل عدد الكروموسومات البشرية 48 لأكثر من ثلاثين عامًا. كانت هناك حاجة إلى تقنيات جديدة لتصحيح هذا الخطأ. كان جو هين تيو، الذي كان يعمل في مختبر ألبرت ليفان [ 8 ] [ 9 ]، مسؤولاً عن إيجاد هذا النهج.

  1. استخدام الخلايا في المزارع الخلوية
  2. معالجة الخلايا مسبقًا في محلول منخفض التوتر ، مما يؤدي إلى انتفاخها وانتشار الكروموسومات.
  3. إيقاف الانقسام الخلوي في الطور الاستوائي بواسطة محلول الكولشيسين
  4. ضغط العينة على الشريحة لإجبار الكروموسومات على أن تصبح في مستوى واحد
  5. تقطيع صورة مجهرية وترتيب النتيجة في مخطط كروموسومي لا جدال فيه.

لم يُسلّم عمومًا بأن النمط النووي للإنسان يتضمن 46 كروموسومًا إلا في عام 1956. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] بينما تمتلك القردة العليا 48 كروموسومًا. وقد تشكّل الكروموسوم الثاني لدى الإنسان من اندماج كروموسومات سلفية، مما قلّل عددها. [ 13 ]

تطبيقات علم الوراثة الخلوية

عمل ماكلينتوك على الذرة

بدأت باربرا مكلينتوك مسيرتها المهنية كباحثة في علم الوراثة الخلوية للذرة . في عام 1931، أثبتت مكلينتوك وهارييت كريتون أن إعادة التركيب الخلوي للكروموسومات الموسومة يرتبط بإعادة تركيب الصفات الوراثية ( الجينات ). وخلال عملها في مؤسسة كارنيجي ، واصلت مكلينتوك دراساتها السابقة حول آليات انكسار الكروموسومات واندماجها في الذرة. وحددت حدثًا معينًا لانكسار الكروموسوم يحدث دائمًا في نفس الموضع على الكروموسوم 9 للذرة، والذي أطلقت عليه اسم " Ds" أو موضع "الانفصال". [ 14 ] وواصلت مكلينتوك مسيرتها المهنية في علم الوراثة الخلوية، حيث درست آليات ووراثة الكروموسومات المكسورة والحلقية (الدائرية) في الذرة. وخلال عملها في علم الوراثة الخلوية، اكتشفت مكلينتوك العناصر المتحركة (الترانسبوزونات )، وهو اكتشاف أدى في النهاية إلى حصولها على جائزة نوبل عام 1983.

التجمعات الطبيعية لذبابة الفاكهة

في ثلاثينيات القرن العشرين، جمع دوبزانسكي وزملاؤه ذباب الفاكهة من نوعي Drosophila pseudoobscura و D.  persimilis من تجمعات برية في كاليفورنيا والولايات المجاورة. وباستخدام تقنية بينتر [ 15 ] ، درسوا الكروموسومات متعددة الخيوط واكتشفوا أن التجمعات البرية متعددة الأشكال فيما يتعلق بالانقلابات الكروموسومية . تبدو جميع الذبابات متشابهة بغض النظر عن الانقلابات التي تحملها: وهذا مثال على التعدد الشكلي الخفي.

تراكمت الأدلة بسرعة لتُظهر أن الانتقاء الطبيعي هو المسؤول. باستخدام طريقة ابتكرها ليريتيه وتيسييه، قام دوبزانسكي بتربية مجموعات في أقفاص خاصة ، مما مكّن من التغذية والتكاثر وأخذ العينات مع منع الهروب. وقد ساهم ذلك في استبعاد الهجرة كتفسير محتمل للنتائج. يمكن الحفاظ على السلالات التي تحتوي على انقلابات بتردد أولي معروف في ظروف مُحكمة. وُجد أن أنواع الكروموسومات المختلفة لا تتقلب عشوائيًا، كما لو كانت محايدة انتقائيًا، بل تتكيف مع ترددات معينة تستقر عندها. بحلول الوقت الذي نشر فيه دوبزانسكي الطبعة الثالثة من كتابه عام 1951 [ 16 ]، كان مقتنعًا بأن أشكال الكروموسومات تُحافظ عليها في المجموعة السكانية بفضل الميزة الانتقائية للأفراد غير المتجانسة، كما هو الحال مع معظم أشكال التعدد الشكلي . [ 17 ] [ 18 ]

ليلي والفأر

يُعدّ الزنبق كائنًا حيويًا مفضلًا للفحص الخلوي للانقسام الاختزالي، نظرًا لكبر حجم كروموسوماته وسهولة تحديد كل مرحلة مورفولوجية من مراحل الانقسام الاختزالي مجهريًا. وقدّم هوتا، تشاندلي وآخرون [ 19 ] أدلةً على وجود نمط مشترك لتكوين قطع الحمض النووي وإصلاحه في الخلايا الذكرية للزنبق والقوارض خلال مرحلتي الزيجوتين والباكيتين من الانقسام الاختزالي، حيث يُفترض حدوث العبور الكروموسومي. وقد دفع وجود نمط مشترك بين كائنات حية متباعدة وراثيًا كالزنبق والفأر الباحثين إلى استنتاج أن تنظيم العبور الكروموسومي في حقيقيات النوى العليا على الأقل هو على الأرجح نمط عالمي.

التشوهات البشرية والتطبيقات الطبية

الانتقال الصبغي فيلادلفيا t(9;22)(q34;q11.2) الذي يُلاحظ في سرطان الدم النخاعي المزمن.

بعد ظهور الإجراءات التي سمحت بحصر الكروموسومات بسهولة، تم التوصل بسرعة إلى اكتشافات تتعلق بالكروموسومات الشاذة أو عدد الكروموسومات.

علم الوراثة الخلوية البنيوي: في بعض الاضطرابات الخلقية، مثل متلازمة داون ، كشف علم الوراثة الخلوية عن طبيعة الخلل الكروموسومي: وهو تثلث صبغي بسيط. يمكن أن تؤدي التشوهات الناجمة عن أحداث عدم الانفصال إلى خلايا ذات اختلال في عدد الكروموسومات (إضافات أو حذف كروموسومات كاملة) لدى أحد الوالدين أو لدى الجنين. في عام 1959، اكتشف ليجون [ 20 ] أن مرضى متلازمة داون لديهم نسخة إضافية من الكروموسوم 21. تُعرف متلازمة داون أيضًا باسم التثلث الصبغي 21.

تشمل التشوهات العددية الأخرى المكتشفة تشوهات الكروموسومات الجنسية. تُصاب الأنثى التي لديها  كروموسوم X واحد فقط بمتلازمة تيرنر ، بينما يُصاب الذكر الذي لديه  كروموسوم X إضافي، ليصبح مجموع كروموسوماته 47، بمتلازمة كلاينفلتر . تتوافق العديد من تركيبات الكروموسومات الجنسية الأخرى مع الولادة الحية، بما في ذلك XXX و XYY وXXXX. تنشأ قدرة الثدييات على تحمل اختلالات الصيغة الصبغية في الكروموسومات الجنسية من قدرتها على تعطيلها ، وهو أمر ضروري لدى الإناث الطبيعيات للتعويض عن وجود نسختين من الكروموسوم. لا  يتم تعطيل جميع الجينات الموجودة على كروموسوم X، ولهذا السبب يظهر تأثير ظاهري لدى الأفراد الذين لديهم  كروموسومات X إضافية.

ارتبط التثلث الصبغي 13 بمتلازمة باتاو ، وارتبط التثلث الصبغي 18 بمتلازمة إدواردز .

علم الوراثة الخلوية المكتسب: في عام 1960، اكتشف بيتر نويل وديفيد هانغرفورد [ 21 ] كروموسومًا صغيرًا في خلايا الدم البيضاء لمرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن (CML). أُطلق على هذا الكروموسوم الشاذ اسم كروموسوم فيلادلفيا ، نظرًا لأن كلا العالِمين كانا يُجريان أبحاثهما في فيلادلفيا، بنسلفانيا . بعد ثلاثة عشر عامًا، ومع تطور تقنيات أكثر تقدمًا، أظهرت جانيت راولي أن هذا الكروموسوم الشاذ ناتج عن انتقال الكروموسومين  9 و22. يُعد تحديد كروموسوم فيلادلفيا عن طريق علم الوراثة الخلوية تشخيصًا أساسيًا لابيضاض الدم النخاعي المزمن. يتميز أكثر من 780 نوعًا من ابيضاض الدم ومئات الأورام الصلبة (الرئة، البروستاتا، الكلى، إلخ) الآن بوجود شذوذ كروموسومي مكتسب، ذي قيمة تنبؤية بالغة الأهمية. وقد أدى تحديد هذه الشذوذات الكروموسومية إلى اكتشاف عدد كبير جدًا من "جينات السرطان" (أو الجينات الورمية ). إنّ المعرفة المتزايدة بجينات السرطان هذه تُتيح الآن تطوير علاجات مُوجّهة ، مما يُغيّر بشكلٍ جذريّ فرص نجاة المرضى. ولذلك، فقد كان لعلم الوراثة الخلوية، ولا يزال، دورٌ أساسيّ في تقدّم فهم السرطان. وتُتيح قواعد البيانات الضخمة ( مثل أطلس علم الوراثة وعلم الوراثة الخلوية في علم الأورام وأمراض الدم ، وقاعدة بيانات COSMIC للسرطان ، وقاعدة بيانات ميتمان للانحرافات الكروموسومية والاندماجات الجينية في السرطان ) للباحثين والأطباء الوصول إلى البيانات اللازمة لأبحاثهم في هذا المجال.

ظهور تقنيات التغليف

مخطط الكروموسومات المجهري لذكر بشري.
مخطط كروموسومي بشري، مع توضيح النطاقات والنطاقات الفرعية المستخدمة في النظام الدولي لتسمية علم الجينوم الخلوي البشري للشذوذات الكروموسومية . يُظهر المخطط مناطق داكنة وبيضاء على نطاق G. ويُظهر 22 كروموسومًا متماثلًا ، كل من النسختين الذكرية (XY) والأنثوية (XX) من الكروموسوم الجنسي (أسفل اليمين)، بالإضافة إلى جينوم الميتوكوندريا (أسفل اليسار).

في أواخر الستينيات، طوّر توربيورن كاسبرسون تقنية التلوين الفلوري بالكويناكرين (التلوين النطاقي Q) التي كشفت عن أنماط نطاقية فريدة لكل زوج من الكروموسومات. وقد مكّن هذا من التمييز بين أزواج الكروموسومات المتساوية في الحجم من خلال أنماط نطاقية أفقية مميزة. تُستخدم أنماط النطاقات الآن لتوضيح نقاط الانقطاع والكروموسومات المكونة المشاركة في عمليات الانتقال الكروموسومي . كما يمكن تحديد الحذف والانقلاب داخل الكروموسوم الواحد ووصفهما بدقة أكبر باستخدام تسمية نطاقية موحدة. وفي الوقت نفسه، طُوّرت تقنية التلوين النطاقي G (باستخدام التربسين وصبغة جيمسا/رايت) في أوائل السبعينيات، وهي تتيح رؤية أنماط النطاقات باستخدام مجهر المجال المضيء.

تُعرف المخططات التي تُحدد الكروموسومات بناءً على أنماط التخطيط باسم المخططات الكروموسومية . وقد أصبحت هذه المخططات أساسًا لكلٍ من مجالي ما قبل الولادة والأورام، مما ساهم في نقل علم الوراثة الخلوية بسرعة إلى المختبرات السريرية، حيث مكّن النمط النووي العلماء من البحث عن التغيرات الكروموسومية. وتم تطوير التقنيات لتشمل زراعة الخلايا السلوية الحرة المستخلصة من السائل الأمنيوسي ، بالإضافة إلى تقنيات الاستطالة لجميع أنواع الزراعة، مما يسمح بالحصول على تخطيط عالي الدقة.

بدايات علم الوراثة الخلوية الجزيئية

في ثمانينيات القرن العشرين، شهد علم الوراثة الخلوية الجزيئية تطوراتٍ ملحوظة . فبينما كان يتم تهجين المجسات الموسومة بالنظائر المشعة مع الحمض النووي منذ عام ١٩٦٩، اتجهت الجهود نحو استخدام المجسات الموسومة بالفلورة. وأصبح تهجين هذه المجسات مع المستحضرات الكروموسومية باستخدام التقنيات المتاحة يُعرف باسم التهجين الموضعي الفلوري (FISH). [ ٢٢ ] وقد أدى هذا التغيير إلى زيادةٍ كبيرة في استخدام تقنيات الفحص، نظرًا لأن المجسات الموسومة بالفلورة أكثر أمانًا. كما أدت التطورات اللاحقة في التلاعب الدقيق بالكروموسومات وفحصها إلى ظهور تقنية التشريح المجهري للكروموسومات ، والتي تُمكّن من عزل التشوهات في بنية الكروموسومات واستنساخها ودراستها بتفصيلٍ أكبر.

التقنيات

النمط النووي

يشير تحليل الكروموسومات الروتيني ( النمط النووي ) إلى تحليل كروموسومات الطور الاستوائي التي تم تلوينها باستخدام التربسين متبوعًا بصبغة جيمسا أو ليشمان أو مزيج منهما. ينتج عن ذلك أنماط تلوين فريدة على الكروموسومات. لا تزال الآلية الجزيئية وسبب هذه الأنماط غير معروفين، على الرغم من أنه من المرجح أن يكونا مرتبطين بتوقيت التضاعف وكثافة الكروماتين.

تُستخدم عدة تقنيات لتلوين الكروموسومات في مختبرات علم الوراثة الخلوية. كان التلوين باستخدام الكويناكراين (Q-banding) أول طريقة تلوين تُستخدم لإنتاج أنماط تلوين محددة. تتطلب هذه الطريقة مجهرًا فلوريًا، ولم تعد شائعة الاستخدام مثل التلوين باستخدام الجيمزا (G-banding). يتطلب التلوين العكسي (R-banding) معالجة حرارية، ويعكس النمط الأبيض والأسود المعتاد الذي يُرى في التلوين باستخدام الجيمزا والكويكراين. تُعد هذه الطريقة مفيدة بشكل خاص لتلوين النهايات البعيدة للكروموسومات. تشمل تقنيات التلوين الأخرى التلوين باستخدام الجيمزا (C-banding) وتلوين منطقة تنظيم النوية (NOR  stains). تُلوّن هذه الطرق الأخيرة أجزاءً معينة من الكروموسوم بشكل خاص. يُلوّن التلوين باستخدام الجيمزا الكروماتين المغاير التكويني ، الذي يقع عادةً بالقرب من السنترومير، بينما  يُبرز تلوين منطقة تنظيم النوية الأقمار الصناعية وسيقان الكروموسومات الطرفية .

تتضمن تقنية التلوين عالي الدقة تلوين الكروموسومات خلال الطور التمهيدي أو الطور الاستوائي المبكر (الطور ما قبل الاستوائي)، قبل أن تصل إلى أقصى تكثف لها. ولأن كروموسومات الطور التمهيدي والطور ما قبل الاستوائي تكون أكثر امتدادًا من كروموسومات الطور الاستوائي، فإن عدد الحزم المرئية لجميع الكروموسومات ( الحزم لكل مجموعة أحادية الصيغة الصبغية ، bph؛ "مستوى الحزمة") يزداد من حوالي 300 إلى 450 إلى ما يصل إلى 800. وهذا يسمح بالكشف عن التشوهات الأقل وضوحًا التي لا تُرى عادةً باستخدام التلوين التقليدي. [ 23 ]

تحضير الشرائح

يمكن استزراع الخلايا من نخاع العظم ، والدم، والسائل الأمنيوسي، ودم الحبل السري ، والأورام، والأنسجة (بما في ذلك الجلد، والحبل السري ، والزغابات المشيمية، والكبد، والعديد من الأعضاء الأخرى) باستخدام تقنيات استزراع الخلايا القياسية لزيادة عددها. ثم يُضاف مثبط للانقسام الخلوي ( كولشيسين ، كولسيميد ) إلى المزرعة. يوقف هذا المثبط انقسام الخلايا عند مرحلة الانقسام المتساوي، مما يسمح بزيادة عدد الخلايا المنقسمة لتحليلها. بعد ذلك، تُفصل الخلايا بالطرد المركزي، ويُزال الوسط ومثبط الانقسام الخلوي، ويُستبدل بمحلول منخفض التوتر. يؤدي هذا إلى انتفاخ خلايا الدم البيضاء أو الخلايا الليفية، مما يسمح بانتشار الكروموسومات عند وضعها على شريحة زجاجية، كما يؤدي إلى تحلل خلايا الدم الحمراء. بعد ترك الخلايا في المحلول منخفض التوتر، يُضاف مثبت كارنوي ( ميثانول بنسبة 3:1 إلى حمض الخليك الجليدي ). يؤدي هذا إلى موت الخلايا وتصلب أنوية خلايا الدم البيضاء المتبقية. تُثبّت الخلايا عادةً عدة مرات لإزالة أي شوائب أو خلايا دم حمراء متبقية. ثم تُقطّر معلقات الخلايا على شرائح العينات. بعد تعريض الشرائح للحرارة في فرن أو الانتظار لبضعة أيام، تصبح جاهزة للتحليل.

تحليل

يُجرى تحليل الكروموسومات المخططة تحت المجهر بواسطة أخصائي مختبرات سريرية في علم الوراثة الخلوية. عادةً ما يتم تحليل 20 خلية، وهو عدد كافٍ لاستبعاد وجود الفسيفساء الخلوية بدرجة مقبولة. تُجمع النتائج وتُقدم إلى أخصائي علم وراثة خلوية معتمد للمراجعة وكتابة تفسير يأخذ في الاعتبار التاريخ المرضي للمريض والنتائج السريرية الأخرى. ثم تُنشر النتائج وفقًا للنظام الدولي لتسمية علم الوراثة الخلوية البشرية لعام 2009 (ISCN2009).

التهجين الموضعي الفلوري

الخلايا في الطور البيني إيجابية لإعادة ترتيب at(9;22)

يشير التهجين الموضعي الفلوري (FISH) إلى استخدام مسبار موسوم بالفلورة للتهجين مع مستحضرات الخلايا الوراثية الخلوية.

بالإضافة إلى التحضيرات القياسية، يمكن أيضًا إجراء تقنية التهجين الفلوري في الموقع (FISH) على:

تحضير الشرائح

يتناول هذا القسم تحضير مستحضرات علم الوراثة الخلوية القياسية

تُعالج الشريحة بمحلول ملحي يتكون عادةً من 2X SSC (ملح، سترات الصوديوم). ثم تُجفف الشرائح بالكحول الإيثيلي ، ويُضاف إليها مزيج المجس. بعد ذلك، يُسخّن الحمض النووي للعينة والحمض النووي للمجس معًا باستخدام صفيحة تسخين، ويُتركان لإعادة الارتباط لمدة لا تقل عن 4 ساعات. ثم تُغسل الشرائح لإزالة المجس الزائد غير المرتبط، وتُصبغ بصبغة 4'،6-ثنائي أميدينو-2-فينيل إندول ( DAPI ) أو يوديد البروبيديوم.

تحليل

يُجرى تحليل عينات التهجين الفلوري في الموقع (FISH) باستخدام المجهر الفلوري بواسطة أخصائي مختبرات سريرية في علم الوراثة الخلوية. في مجال الأورام، يُفحص عادةً عدد كبير من الخلايا في الطور البيني لاستبعاد وجود بقايا مرضية ضئيلة، ويتراوح عدد الخلايا التي يتم عدها وفحصها عادةً بين 200 و1000 خلية. أما في حالات المشاكل الخلقية،  فيُفحص عادةً 20 خلية في الطور الاستوائي.

مستقبل علم الوراثة الخلوية

تركز التطورات الآن على علم الوراثة الخلوية الجزيئية بما في ذلك الأنظمة الآلية لحساب نتائج تحضيرات FISH القياسية وتقنيات النمط النووي الافتراضي ، مثل مصفوفات التهجين الجينومي المقارن، وCGH، ومصفوفات تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة .

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ ريجر، ر.؛ مايكليس، أ.؛ غرين، م.م. (1968)، معجم علم الوراثة وعلم الوراثة الخلوية: الكلاسيكي والجزيئي ، نيويورك: سبرينغر-فيرلاغ، ISBN 978-0-387-07668-3
  2. ^ ليفيتسكي ، غريغوري أندريفيتش (1924). Material'nye osnovy nasledstvennosti [ الأساس المادي للوراثة ] (بالروسية). كييف: جوسيزدات أوكرانيا.
  3. ↑ ليفيتسكي جي إيه (1931). "مورفولوجيا الكروموسومات". نشرة علم النبات التطبيقي وعلم الوراثة وتربية النبات . 27 : 19-174 .
  4. ↑ كوتلر، مالكولم جاي (1974). " من 48 إلى 46: التقنية الخلوية، والتصور المسبق، وعدّ الكروموسومات البشرية". نشرة تاريخ الطب . 48 (4): 465-502 . JSTOR 44450164. PMID 4618149. ProQuest 1296285397 .   
  5. ^ فون وينيوارتر إتش (1912). "دراسات حول تكوين الحيوانات المنوية البشرية" [ دراسات تكوين الحيوانات المنوية البشرية ] . قوس. علم الأحياء (بالفرنسية). 27 (93): 147 – 149.
  6. ↑ بينتر تي إس "تكوين الحيوانات المنوية عند الإنسان" ص 129 في "الملخصات" . السجل التشريحي . 23 (1): 89-132 . يناير 1922. doi : 10.1002/ar.1090230111 .
  7. ↑ بينتر، ثيوفيلوس س. (أبريل 1923). "دراسات في تكوين الحيوانات المنوية لدى الثدييات. الجزء الثاني: تكوين الحيوانات المنوية لدى الإنسان". مجلة علم الحيوان التجريبي . 37 (3): 291-336 . Bibcode : 1923JEZ....37..291P . doi : 10.1002/jez.1400370303 .
  8. ↑ رايت، بيرس (11 ديسمبر 2001). "جو هين تيو: الرجل الذي فك شفرة عدد الكروموسومات" . صحيفة الغارديان . مؤرشف من الأصل في 25 أغسطس 2017.
  9. ↑ ساكسون، وولفغانغ (7 ديسمبر 2001). "جو هين تيو، 82 عامًا؛ عالم أحياء بحثي قام بعدّ الكروموسومات" . صحيفة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 12 مايو 2013.
  10. ↑ تيو، جو هين؛ ليفان، ألبرت (9 يوليو 2010). "عدد كروموسومات الإنسان" . هيريديتاس . 42 ( 1-2 ): 723-724 . doi : 10.1111/j.1601-5223.1956.tb03010.x . hdl : 10261/15776 . PMID 345813 . 
  11. ↑ هسو، تي سي (2012). علم الوراثة الخلوية البشرية والثديية: منظور تاريخي . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ISBN 978-1-4612-6159-9.
  12. ↑ "علم الوراثة البشرية (علم الأحياء) :: الكروموسومات البشرية -- موسوعة بريتانيكا الإلكترونية" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 17 فبراير 2011. تم الاطلاع عليه بتاريخ 15 مارس 2011 . موسوعة بريتانيكا، الكروموسوم البشري
  13. ↑ "اندماج الكروموسومات" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 2011-08-09 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2010-05-29 .صفحات التطور، اندماج الكروموسومات
  14. ↑ رافيندران، سانديب (11 ديسمبر 2012). "باربرا مكلينتوك واكتشاف الجينات القافزة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 109 ( 50): 20198-20199 . doi : 10.1073/pnas.1219372109 . PMC 3528533. PMID 23236127 .  
  15. ↑ بينتر، تي إس (22 ديسمبر 1933). "طريقة جديدة لدراسة إعادة ترتيب الكروموسومات ورسم خرائط الكروموسومات". مجلة ساينس . 78 (2034): 585-586 . Bibcode : 1933Sci....78..585P . doi : 10.1126/science.78.2034.585 . PMID 17801695 . 
  16. ↑ دوبزانسكي تي. 1951. علم الوراثة وأصل الأنواع . الطبعة الثالثة، مطبعة جامعة كولومبيا، نيويورك.
  17. ↑ دوبزانسكي، ت. 1970. علم وراثة العملية التطورية . مطبعة جامعة كولومبيا، نيويورك
  18. ↑ [دوبزانسكي ت.] 1981. علم وراثة دوبزانسكي للسكان الطبيعية . تحرير: ليونتين آر سي، مور جيه إيه، بروفين دبليو بي، ووالاس بي. مطبعة جامعة كولومبيا، نيويورك
  19. ↑ هوتا، ياسوو؛ تشاندلي، آن سي؛ ستيرن، هربرت (سبتمبر 1977). "العبور الميوزي في الزنبق والفأر". مجلة نيتشر . 269 (5625): 240-242 . Bibcode : 1977Natur.269..240H . doi : 10.1038/269240a0 . PMID 593319. S2CID 4268089 .  
  20. ^ ليجون ، جيروم. غوتييه، مارث؛ توربين ، ريموند (16 مارس 1959). "Étude des chromosomes somatiques des neuf enfants mongoliens" [ دراسة الكروموسومات الجسدية من 9 أطفال منغوليين ] . Comptes rendus hebdomadaires des Séances de l'Académie des Sciences (باللغة الفرنسية). 248 (11): 1721– 1722. OCLC 871332352 . بميد 13639368 . نيد 10008406728 .   
  21. ↑ نويل، بي سي، وهانجرفورد، دي إيه. "كروموسوم دقيق في ابيضاض الدم النخاعي المزمن لدى الإنسان". الصفحات 1497-1501 في "الأكاديمية الوطنية للعلوم". مجلة ساينس . 132 (3438): 1488-1501 . 18 نوفمبر 1960. doi : 10.1126/science.132.3438.1488 . PMID 17739576 . 
  22. ↑ غوبتا، ب.ك. (2007). علم الوراثة الخلوية . منشورات راستوجي. رقم ISBN 978-81-7133-737-8.
  23. ^ جيرسباخ، كاثرين ب. غاردينر، آنا E.؛ ويلسون، أندرو؛ شيتي، شاشايرخا؛ برويير، هيلين؛ زاباوسكي، جيمس. ساكس، ديبرا F.؛ جولين، ريبيكا؛ ويليامسون، سينثيا؛ فان دايك ، دانييل إل. (فبراير 2014). "الذاتية في تقدير مستوى نطاق الكروموسوم: دراسة متعددة المراكز" . علم الوراثة في الطب . 16 (2): 170-175 . دوى : 10.1038/gim.2013.95 . بميد 23887773 .