العلاج الموجه

يُعد العلاج الموجه، أو العلاج الجزيئي الموجه، أحد الأساليب الرئيسية لعلاج السرطان ( العلاج الدوائي ) ، ^{[ 1 ]} إلى جانب العلاج الهرموني والعلاج الكيميائي السام للخلايا . وباعتباره شكلاً من أشكال الطب الجزيئي ، يعمل العلاج الموجه على تثبيط نمو الخلايا السرطانية من خلال التدخل في جزيئات محددة ضرورية لتكوّن السرطان ونمو الورم ، ^{[ 2 ]} بدلاً من التدخل في جميع الخلايا سريعة الانقسام (كما هو الحال في العلاج الكيميائي التقليدي ). ولأن معظم عوامل العلاج الموجه هي أدوية بيولوجية ، يُستخدم مصطلح العلاج البيولوجي أحيانًا كمرادف للعلاج الموجه عند استخدامه في سياق علاج السرطان (وبالتالي تمييزه عن العلاج الكيميائي، أي العلاج السام للخلايا). ومع ذلك، يمكن الجمع بين هذين الأسلوبين؛ إذ تجمع الأجسام المضادة المقترنة بالأدوية بين الآليات البيولوجية والسامة للخلايا في علاج موجه واحد.

هناك شكل آخر من أشكال العلاج الموجه يتضمن استخدام إنزيمات مصممة بتقنية النانو للارتباط بالخلايا السرطانية بحيث يمكن لعملية التحلل الخلوي الطبيعية في الجسم هضم الخلية، مما يؤدي إلى القضاء عليها بشكل فعال من الجسم.

من المتوقع أن تكون العلاجات الموجهة للسرطان أكثر فعالية من العلاجات التقليدية وأقل ضرراً بالخلايا السليمة. وتُعدّ العديد من هذه العلاجات أمثلة على العلاج المناعي (استخدام آليات المناعة لتحقيق أهداف علاجية) الذي طُوّر في مجال علم المناعة السرطانية . وبالتالي، تُصنّف هذه العلاجات، باعتبارها مُعدِّلات مناعية ، كنوع من مُعدِّلات الاستجابة البيولوجية .

تُعدّ العلاجات الموجهة الأكثر نجاحًا هي مركبات كيميائية تستهدف، أو تستهدف بشكل انتقائي، بروتينًا أو إنزيمًا يحمل طفرة أو تغييرًا جينيًا خاصًا بالخلايا السرطانية ولا يوجد في أنسجة الجسم السليمة. ^{[ 3 ]} ومن أنجح العلاجات الجزيئية الموجهة دواء إيماتينيب ، الذي يُسوّق باسم جليفيك، وهو مثبط كيناز يتميز بألفة استثنائية لبروتين BCR-Abl المُسرطن، والذي يُعدّ محركًا قويًا لتكوّن الأورام في ابيضاض الدم النخاعي المزمن . وعلى الرغم من استخدامه في مؤشرات علاجية أخرى، إلا أن إيماتينيب يكون أكثر فعالية عند استهدافه لبروتين BCR-Abl. ومن الأمثلة الأخرى على العلاجات الجزيئية الموجهة التي تستهدف الجينات الورمية المتحولة، دواء PLX27892 الذي يستهدف جين BRAF المتحول في سرطان الجلد .

تتوفر علاجات موجهة لسرطان الرئة ، وسرطان القولون والمستقيم ، وسرطان الرأس والعنق ، وسرطان الثدي ، والورم النخاعي المتعدد ، والليمفوما ، وسرطان البروستاتا ، والورم الميلانيني ، وأنواع أخرى من السرطان. ^{[ 1 ] [ 4 ] [ 5 ]}

عادة ما تكون المؤشرات الحيوية ضرورية للمساعدة في اختيار المرضى الذين من المحتمل أن يستجيبوا لعلاج موجه معين. ^{[ 6 ]}

يتضمن العلاج الموجه بشكل مشترك استخدام علاج واحد أو أكثر يستهدف عدة أهداف، مثل PI3K و MEK ، في محاولة لتوليد استجابة تآزرية ^{[ 5 ]} ومنع تطور مقاومة الأدوية. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

التجارب الحاسمة التي أظهرت أن العلاج الموجه من شأنه أن يعكس النمط الظاهري الخبيث للخلايا السرطانية تضمنت معالجة الخلايا المتحولة Her2/neu بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة في المختبر وفي الجسم الحي بواسطة مختبر مارك غرين وتم الإبلاغ عنها منذ عام 1985. ^{[ 9 ]}

اعترض البعض على استخدام هذا المصطلح، مشيرين إلى أن الأدوية المرتبطة به عادةً ما تكون غير انتقائية بما فيه الكفاية. ^{[ 10 ]} وتظهر العبارة أحيانًا بين علامتي اقتباس : "العلاج الموجه". ^{[ 11 ]} ويمكن وصف العلاجات الموجهة أيضًا بأنها "علاج كيميائي" أو "علاج كيميائي غير سام للخلايا"، لأن "العلاج الكيميائي" يعني حرفيًا "العلاج بالمواد الكيميائية". ولكن في الاستخدام الطبي والعام، يُستخدم مصطلح "العلاج الكيميائي" حاليًا بشكل أساسي للإشارة إلى العلاج الكيميائي "التقليدي" السام للخلايا.

تتمثل الفئات الرئيسية للعلاج الموجه حاليًا في الجزيئات الصغيرة والأجسام المضادة وحيدة النسيلة .

الجزيئات الصغيرة

العديد منها مثبطات لكيناز التيروسين .

• تمت الموافقة على استخدام إيماتينيب (جليفيك، المعروف أيضاً باسم STI-571) لعلاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن ، وأورام اللحمة المعدية المعوية ، وبعض أنواع السرطان الأخرى. وتشير التجارب السريرية الأولية إلى أن إيماتينيب قد يكون فعالاً في علاج الورم الليفي الجلدي الناشئ .
• يستهدف جيفيتينيب (إيريسا، المعروف أيضًا باسم ZD1839) مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) التيروزين كيناز وهو معتمد في الولايات المتحدة لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة .
• إرلوتينيب (يُسوّق تحت اسم تارسيفا). يثبط إرلوتينيب مستقبل عامل نمو البشرة ، ^{[ 12 ]} ويعمل بآلية مشابهة لآلية جيفيتينيب. وقد أظهرت الدراسات أن إرلوتينيب يزيد من معدل البقاء على قيد الحياة لدى مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المنتشر عند استخدامه كعلاج من الخط الثاني. وبناءً على هذه النتائج، حلّ إرلوتينيب محل جيفيتينيب في هذا السياق.
• سورافينيب (نيكسافار) ^{[ 13 ]}
• سونيتينيب (سوتينت)
• داساتينيب (سبريسيل)
• لاباتينيب (تايكرب)
• نيلوتينيب (تاسيجنا)
• بوسوتينيب (بوسوليف)
• بوناتينيب (إيكلوسيج)
• أسيمينيب (سيمبليكس)
• أفاتينيب (جيوتريف)
• بورتيزوميب (فيلكاد) هو دواء مثبط للبروتيازوم يحفز موت الخلايا المبرمج، ويؤدي إلى موت الخلايا السرطانية عن طريق التدخل في البروتينات. وهو معتمد في الولايات المتحدة لعلاج الورم النخاعي المتعدد الذي لم يستجب للعلاجات الأخرى.
• وُصف التاموكسيفين، وهو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الإستروجين، بأنه أساس العلاج الموجه. ^{[ 14 ]}
• مثبطات كيناز جانوس ، مثل توفاسيتينيب المعتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية
• مثبطات ALK ، مثل كريزوتينيب
• مثبطات Bcl-2 (مثل فينيتوكلاكس المعتمد من إدارة الغذاء والدواء ، وأوباتوكلاكس في التجارب السريرية، ونافيتوكلاكس ، وجوسيبول . ^{[ 15 ]}
• مثبطات PARP (مثل أولاباريب ، وروكاباريب ، ونيراباريب ، وتالازوباريب المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية )
• مثبطات PI3K (مثل بيريفوسين في تجربة المرحلة الثالثة)
• أباتينيب هو مثبط انتقائي لمستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية 2، وقد أظهر نشاطًا واعدًا مضادًا للأورام في مجموعة واسعة من الأورام الخبيثة في التجارب السريرية. ^{[ 16 ]} يخضع أباتينيب حاليًا للتطوير السريري لعلاج سرطان المعدة النقيلي، وسرطان الثدي النقيلي ، وسرطان الخلايا الكبدية المتقدم . ^{[ 17 ]}
• زوبتاريلين دوكسوروبيسين (AN-152) ، دوكسوروبيسين مرتبط بـ [D-Lys(6)]- LHRH ، نتائج المرحلة الثانية لعلاج سرطان المبيض. ^{[ 18 ]}
• مثبطات BRAF ( فيمورافينيب ، دابرافينيب ، LGX818 ) تُستخدم لعلاج سرطان الجلد النقيلي الذي يحمل طفرة BRAF V600E
• تُستخدم مثبطات MEK ( تراميتينيب ، MEK162 ) في التجارب، وغالبًا ما تُستخدم بالاشتراك مع مثبطات BRAF لعلاج سرطان الجلد الميلانيني.
• مثبطات CDK ، مثل PD-0332991 و LEE011 ، قيد التجارب السريرية
• مثبطات Hsp90 ، بعضها في تجارب سريرية
• مثبطات مسار Hedgehog (مثل فيسموديجيب وسونيديجيب المعتمدين من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ).
• أظهر السالينوميسين فعالية في قتل الخلايا الجذعية السرطانية في كل من أورام الثدي التي تم إنشاؤها في المختبر والأورام التي تحدث بشكل طبيعي في الفئران.
• يُعدّ VAL-083 (ثنائي أنهيدروغالاكتيتول) عاملًا رائدًا من نوعه يستهدف الحمض النووي، ويتميز بآلية ربط ثنائية الوظائف فريدة من نوعها. ^{[ 19 ] [ 20 ]} وقد أظهرت التجارب السريرية التي رعاها المعهد الوطني للسرطان فعالية سريرية ضد عدد من أنواع السرطان المختلفة، بما في ذلك الورم الأرومي الدبقي ، وسرطان المبيض ، وسرطان الرئة . ويخضع VAL-083 حاليًا للمرحلتين الثانية والثالثة من التجارب السريرية كعلاج محتمل للورم الأرومي الدبقي وسرطان المبيض. وحتى يوليو 2017، سُجّلت أربع تجارب سريرية مختلفة لـ VAL-083. ^{[ 21 ]}
• يقوم إيبروتينيب بحجب كيناز بروتون تيروسين (BTK) ويستخدم لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا الوشاحية ، وسرطان الدم الليمفاوي المزمن ، وداء والدنستروم .

في الولايات المتحدة، يهدف برنامج تطوير الأهداف الجزيئية (MTDP) التابع للمعهد الوطني للسرطان إلى تحديد وتقييم الأهداف الجزيئية التي قد تكون مرشحة لتطوير الأدوية. وقد وجدت مراجعة منهجية نُشرت في قاعدة بيانات كوكرين أن العلاجات الموجهة تُحسّن بشكل ملحوظ البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض بنسبة تتراوح بين 35 و40% في حالات السرطان النقيلي أو المتكرر. وبينما تشير الأبحاث إلى نتائج سريرية واعدة، لا تزال الأدلة محدودة بشأن الآثار طويلة المدى للعلاجات الموجهة من حيث البقاء على قيد الحياة بشكل عام، وجودة الحياة، والآثار الجانبية الخطيرة. ^{[ 30 ]}

• قاعدة بيانات العلاج الموجه (TTD)من مشروع الخريطة الجزيئية لسرطان الجلد الميلانيني
• صحيفة حقائق حول العلاج الموجه من المعهد الوطني الأمريكي للسرطان
• علم الأورام الجزيئي: العلاج القائم على المستقبلات - عدد خاص من مجلة علم الأورام السريري (10 أبريل 2005) مخصص للعلاجات الموجهة في علاج السرطان
• استهداف العلاج الموجه مؤرشف بتاريخ 2010-02-06 في Wayback Machine مجلة نيو إنجلاند الطبية (2004)
• استهداف الأورام بزيت القنب الطبي - قائمة منشورات من إسبانيا