إكسيست

يُعدّ Xist (النسخة الخاصة بالكروموسوم X غير النشط) حمضًا نوويًا ريبوزيًا غير مشفر يُنسخ من الكروموسوم X لدى الثدييات المشيمية ، ويعمل كعامل رئيسي في عملية تعطيل الكروموسوم X. ^{[ 5 ]} وهو أحد مكونات مركز تعطيل الكروموسوم X ( Xic ) ^{[ 6 ]} ، إلى جانب جينين آخرين من الحمض النووي الريبوزي ( Jpx و Ftx ) وجينين بروتينيين ( Tsx و Cnbp2 ). ^{[ 7 ]}

يُعبَّر عن الحمض النووي الريبوزي Xist، وهو نسخة كبيرة (17 كيلوبايت في البشر) ^{[ 8 ]} ، على الكروموسوم غير النشط وليس على الكروموسوم النشط. ويخضع لمعالجة مشابهة للحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA )، من خلال التضفير والتذييل المتعدد الأدينين . ومع ذلك، يبقى غير مترجم . وقد اقتُرح أن جين الحمض النووي الريبوزي هذا قد تطور جزئيًا على الأقل من جين مُشفِّر للبروتين أصبح جينًا كاذبًا . ^{[ 9 ]} يُغطى الكروموسوم X غير النشط بهذه النسخة، وهي ضرورية لتعطيله. ^{[ 10 ]} لن يتم تعطيل الكروموسومات X التي تفتقر إلى Xist، بينما يؤدي تكرار جين Xist على كروموسوم آخر إلى تعطيل ذلك الكروموسوم. ^{[ 11 ]}

تم اكتشاف جين Xist البشري بواسطة أندريا بالابيو من خلال فحص مكتبة cDNA ، ثم تم توصيفه بالتعاون مع كارولين جيه براون وهانت ويلارد . ^{[ 12 ] [ 13 ]}

تعطيل الكروموسوم X هو عملية نمو مبكرة في إناث الثدييات، حيث يتم إسكات أحد كروموسومي X ، مما يوفر تكافؤًا في الجرعة بين الذكور والإناث (انظر تعويض الجرعة ). تُنظَّم هذه العملية بواسطة عدة عوامل، من بينها منطقة في الكروموسوم X تُسمى مركز تعطيل الكروموسوم X (XIC). يُعبَّر عن جين XIST حصريًا من مركز تعطيل الكروموسوم X للكروموسوم X غير النشط. يتم ربط النسخة الجينية، ولكن يبدو أنها لا تُشفِّر بروتينًا . تبقى النسخة الجينية في النواة حيث تُغلِّف الكروموسوم X غير النشط. تم تحديد متغيرات نسخية مُرَكَّبة بديلة، ولكن لم يتم تحديد تسلسلها الكامل. ^{[ 5 ]}

تم إثبات الدور الوظيفي لنسخة Xist بشكل قاطع في خلايا ES الأنثوية للفئران باستخدام تقنية مضادة جديدة تُسمى رسم خرائط تداخل الحمض النووي الببتيدي (PNA). في التجارب المذكورة، منع حمض نووي ببتيدي مضاد واحد بطول 19 زوجًا قاعديًا، قادر على اختراق الخلايا، وموجه ضد منطقة معينة من RNA الخاص بـ Xist، تكوين الكروموسوم X غير النشط (Xi) وكبح إسكات الجينات المرتبطة بالكروموسوم X. كما يتأثر ارتباط Xi بالهيستون الكبير H2A برسم خرائط تداخل PNA. ^{[ 14 ]} تحدث عملية تعطيل الكروموسوم X في الفئران حتى في غياب هذا الجين عبر التنظيم فوق الجيني ، ولكن Xist ضروري لتثبيت هذا الإسكات. ^{[ 15 ]}

إضافةً إلى وجوده في جميع الإناث تقريبًا، يُعبَّر عن جين XIST في سياقات نمائية محددة لدى الذكور، بما في ذلك الأجنة البشرية قبل الانغراس، والخلايا الجرثومية الأولية، وأورام الخلايا الجرثومية في الخصية ، ومجموعة فرعية من سرطانات الذكور ذات السلالات المتنوعة. ^{[ 16 ]} وقد يكون له دور في تعويض جرعة الكروموسومات X الزائدة في الحالتين الأخيرتين.

يقع جين Xist RNA البشري على الذراع الطويلة (q) للكروموسوم X. يحتوي هذا الجين على تكرارات محفوظة ضمن بنيته، ويتركز ناتجه الجيني بشكل كبير في النواة. ^{[ 8 ]} يتميز جين Xist RNA بمنطقة A محفوظة، تحتوي على 8 تكرارات تفصل بينها فواصل غنية باليوراسيل. ويبدو أن منطقة A تُشفّر بنيتين طويلتين من الحمض النووي الريبوزي (RNA) على شكل حلقة جذعية، تحتوي كل منهما على أربعة تكرارات. ^{[ 17 ]} تم تحديد نظير لجين Xist RNA البشري في الفئران. ^{[ 18 ] [ 19 ]} يُشفّر هذا النظير نسخة Xist بطول 15 كيلوبايت، تتمركز أيضًا في النواة. ومع ذلك، لا يحتوي هذا النظير على تكرارات محفوظة. ^{[ 20 ]} يقع جين Xist RNA داخل مركز تعطيل Xist (XIC)، الذي يلعب دورًا رئيسيًا في تعطيل الكروموسوم X. ^{[ 21 ]}

يقع جين Xist RNA ضمن مركز تعطيل الكروموسوم X (XIC)، الذي يلعب دورًا رئيسيًا في التعبير عن Xist وتعطيل الكروموسوم X. ^{[ 22 ]} يقع مركز تعطيل الكروموسوم X على الذراع q للكروموسوم X (Xq13). ينظم مركز تعطيل الكروموسوم X جين Xist في عملية تعطيل الكروموسوم X المباشرة، حيث يقوم Tsix، وهو مضاد لـ Xist، بتثبيط التعبير عنه. يُعد مُحفز Xist في مركز تعطيل الكروموسوم X المنظم الرئيسي لتعطيل الكروموسوم X. ^{[ 21 ]} يلعب تعطيل الكروموسوم X دورًا أساسيًا في تعويض الجرعة.

يلعب تعطيل الكروموسوم X دورًا محوريًا في آليات تعويض الجرعة التي تسمح بالتعبير المتساوي للكروموسوم X والكروموسومات الجسمية. ^{[ 31 ]} تختلف طرق تعويض الجرعة باختلاف الأنواع، وتشمل جميعها تنظيم أحد كروموسومات X من أحد الجنسين. ^{[ 31 ]} من بين الطرق المستخدمة في تعويض الجرعة لتعطيل أحد كروموسومات X من أحد الجنسين: جين Tsix المضاد، ومثيلة الحمض النووي، وأستلة الحمض النووي؛ ^{[ 32 ]} ومع ذلك، لا تزال الآلية الدقيقة لتعطيل الكروموسوم X غير مفهومة تمامًا. إذا لم يتم تعطيل أحد كروموسومات X أو تم التعبير عنه جزئيًا، فقد يؤدي ذلك إلى فرط التعبير عن كروموسوم X، وقد يكون ذلك مميتًا في بعض الحالات.

متلازمة تيرنر مثال على حالة لا يُعبّر فيها تعويض الجرعة عن الكروموسوم X بشكل متساوٍ، ففي الإناث يكون أحد الكروموسومات X مفقودًا أو به تشوهات، مما يؤدي إلى تشوهات جسدية واضطرابات في الغدد التناسلية نتيجةً لغياب الكروموسوم X أو وجود تشوه فيه. تُعرف متلازمة تيرنر أيضًا باسم حالة أحادية الصبغي X. ^{[ 33 ]}

يتغير التعبير عن جين Xist وتعطيل الكروموسوم X خلال مراحل التطور الجنيني. في المراحل المبكرة من تكوين الجنين، لا تُعبر البويضة والحيوان المنوي عن جين Xist، ويبقى الكروموسوم X نشطًا. بعد الإخصاب، عندما تكون الخلايا في مرحلة الخليتين إلى الأربع خلايا، تُعبر نسخ Xist من الكروموسوم X الأبوي (Xp) في كل خلية، مما يؤدي إلى بصمة هذا الكروموسوم X وتعطيله. تتطور بعض الخلايا إلى خلايا متعددة القدرات ( الكتلة الخلوية الداخلية ) عند تكوّن الكيسة الأريمية. هناك، تُزال البصمة، مما يؤدي إلى انخفاض تنظيم جين Xist، وبالتالي إعادة تنشيط الكروموسوم X المعطل . تشير البيانات الحديثة إلى أن نشاط Xist يُنظم بواسطة نسخة مضادة. ^{[ 34 ]} تتشكل خلايا الأديم الظاهر وتبدأ في التمايز، ويتم تنظيم جين Xist بشكل تصاعدي من أي من كروموسومي X بشكل عشوائي في الكتلة الخلوية الداخلية ، ولكن يتم الحفاظ على جين Xist في الأديم الظاهر، ويتم تعطيل أحد كروموسومي X وإيقاف تشغيل أليل Xist في كروموسوم X النشط. في الخلايا الجرثومية الأولية XX الناضجة، يتم تنظيم جين Xist بشكل تنازلي ويحدث إعادة تنشيط كروموسوم X مرة أخرى. ^{[ 35 ]}

تؤدي الطفرات في مُحفِّز XIST إلى تعطيل الكروموسوم X المنحرف عائليًا . ^{[ 5 ]}

وقد ثبت أن XIST يتفاعل مع BRCA1 . ^{[ 36 ] [ 37 ]}

• تعطيل الكروموسوم X
• تعويض الجرعة
• تسيكس

• مدخل NCBI Xist
• تمت أرشفة مدخل قاعدة بيانات lncRNAdb Xist بتاريخ 22 ديسمبر 2015 على موقع Wayback Machine.