أسيتوزولاميد

الأسيتوزولاميد ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري دياموكس وغيره، هو دواء يُستخدم لعلاج الجلوكوما ، والصرع ، وداء المرتفعات الحاد ، والشلل الدوري ، وارتفاع ضغط الدم داخل الجمجمة مجهول السبب (ارتفاع ضغط الدماغ دون سبب واضح)، وفشل القلب ، ولزيادة قلوية البول. ^{[ 2 ] [ 3 ]} يمكن استخدامه على المدى الطويل لعلاج الجلوكوما مفتوحة الزاوية ، وعلى المدى القصير لعلاج الجلوكوما الحادة مغلقة الزاوية إلى حين إجراء الجراحة. ^{[ 4 ]} يُؤخذ عن طريق الفم أو الحقن الوريدي . ^{[ 2 ]} الأسيتوزولاميد هو مثبط من الجيل الأول لإنزيم الأنهيدراز الكربوني ، ويعمل على تقليل السائل العيني والأسمولية في العين لخفض ضغط العين. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الخدر، وطنين الأذن ، وفقدان الشهية، والتقيؤ، والنعاس. ^{[ 2 ]} لا يُنصح باستخدامه لمن يعانون من مشاكل كلوية أو كبدية خطيرة ، أو لمن لديهم حساسية تجاه السلفوناميدات . ^{[ 2 ] [ 4 ]} ينتمي الأسيتوزولاميد إلى عائلتي مدرات البول ومثبطات الأنهيدراز الكربوني . ^{[ 2 ]} يعمل عن طريق تقليل تكوين أيونات الهيدروجين والبيكربونات من ثاني أكسيد الكربون والماء. ^{[ 2 ]}

بدأ استخدام الأسيتوزولاميد طبيًا عام 1952. ^{[ 7 ]} وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^{[ 8 ]} يتوفر الأسيتوزولاميد كدواء جنيس . ^{[ 2 ]}

يُستخدم الأسيتوزولاميد في علاج الجلوكوما ، والوذمة الناتجة عن الأدوية ، والوذمة الناتجة عن قصور القلب، والصرع، وفي خفض ضغط العين بعد الجراحة. ^{[ 9 ] [ 10 ]} كما يُستخدم في علاج داء المرتفعات ، ^{[ 11 ]} وداء منيير ، وارتفاع ضغط الجمجمة ، والاضطرابات العصبية العضلية. ^{[ 12 ]} ويُستخدم الأسيتوزولاميد أيضًا في العناية المركزة لتحفيز التنفس لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن، وذلك كاستخدام غير مُصرَّح به . ^{[ 13 ]} وخلصت مراجعة وتحليل تلوي أُجريا عام 2012 إلى وجود "أدلة داعمة محدودة"، ولكن يمكن النظر في استخدام الأسيتوزولاميد لعلاج انقطاع النفس النومي المركزي (مقارنةً بانقطاع النفس النومي الانسدادي) . ^{[ 14 ]}

في مجال الصرع، يُستخدم الأسيتوزولاميد بشكل أساسي في علاج الصرع المرتبط بالحيض، وكعلاج إضافي مع العلاجات الأخرى في حالات الصرع المقاوم للعلاج. ^{[ 9 ] [ 15 ]}

على الرغم من أن العديد من المواقع الإلكترونية تُشير إلى إمكانية استخدام الأسيتوزولاميد لعلاج توسع الأم الجافية لدى الأفراد المصابين بمتلازمة مارفان ، إلا أن الدليل الوحيد الداعم لهذا الادعاء مستمد من دراسة صغيرة شملت 14 مريضًا فقط، ولم تخضع لمراجعة الأقران أو تُقدم للنشر. ^{[ 16 ] [ 17 ]} وتستدعي العديد من الحالات المنشورة لانخفاض ضغط الجمجمة المرتبط بمتلازمة مارفان توخي الحذر عند استخدام الأسيتوزولاميد لدى هؤلاء المرضى إلا في حال وجود دواعٍ طبية واضحة، إذ قد يُؤدي استخدامه إلى خفض ضغط الجمجمة بشكل أكبر. ^{[ 18 ]}

كما استُخدم للوقاية من تلف الكلى الناجم عن الميثوتريكسات عن طريق زيادة قلوية البول، وبالتالي تسريع إفراز الميثوتريكسات بزيادة ذوبانه في البول. ^{[ 12 ] [ 19 ]} وهناك بعض الأدلة التي تدعم استخدامه للوقاية من الصداع النصفي الشقي . ^{[ 20 ]}

هناك أدلة أولية تشير إلى أنه قد يحسن أعراض الرؤية الثلجية لدى البعض.

تشمل الآثار الجانبية الشائعة للأسيتوزولاميد ما يلي: تنميل ، إرهاق، نعاس، اكتئاب، انخفاض الرغبة الجنسية، طعم مر أو معدني في الفم، غثيان، قيء، مغص في البطن، إسهال، براز أسود، كثرة التبول ، حصى الكلى ، حماض استقلابي، واضطرابات في توازن الكهارل ( نقص بوتاسيوم الدم ، نقص صوديوم الدم ). ^{[ 9 ]} أما الآثار الجانبية الأقل شيوعًا فتشمل متلازمة ستيفنز جونسون ، والتأق، واضطرابات الدم . ^{[ 9 ]}

من المحتمل أن يتفاعل مع: ^{[ 10 ]}

• الأمفيتامينات ، لأنها تزيد من درجة حموضة البول الأنبوبي الكلوي، وبالتالي تقلل من تصفية الأمفيتامينات.
• مثبطات أخرى لإنزيم الأنهيدراز الكربوني - احتمالية حدوث تأثيرات تثبيطية إضافية على إنزيم الأنهيدراز الكربوني، وبالتالي احتمالية حدوث سمية.
• قد يؤدي السيكلوسبورين إلى زيادة مستويات السيكلوسبورين في البلازما.
• مضادات حمض الفوليك مثل تريميثوبريم ، وميثوتريكسات ، وبيميتريكسيد ، ورالتيتريكسيد .
• يمكن أن يؤدي استخدام الأسيتوزولاميد لعلاج نقص السكر في الدم إلى زيادة أو تقليل مستويات الجلوكوز في الدم.
• يزيد الليثيوم من الإخراج، وبالتالي يقلل من التأثير العلاجي.
• تعمل مركبات الميثينامين على تقليل إفراز الميثينامين في البول.
• يقلل الفينيتوين من إفراز الفينيتوين، وبالتالي يزيد من احتمالية حدوث السمية.
• يؤدي تناول البريميدون إلى خفض مستويات البريميدون في البلازما، وبالتالي تقليل تأثيره المضاد للاختلاج.
• يقلل الكينيدين من إفراز الكينيدين في البول، وبالتالي يزيد من احتمالية حدوث التسمم.
• الساليسيلات ، احتمالية السمية الشديدة.
• بيكربونات الصوديوم ، احتمالية تكوين حصى الكلى.
• قد تتعزز تأثيرات مضادات التخثر ، والجليكوسيدات القلبية ، بواسطة الأسيتوزولاميد.

الأسيتوزولاميد هو مثبط لإنزيم الأنهيدراز الكربوني ، مما يؤدي إلى تراكم حمض الكربونيك . ^{[ 12 ]} الأنهيدراز الكربوني هو إنزيم موجود في خلايا الدم الحمراء والعديد من الأنسجة الأخرى، ويحفز التفاعل التالي: ^{[ 26 ]}

H₂CO₃ _⇌ H₂O + _CO₂​​_​

وبالتالي خفض درجة حموضة الدم، عن طريق التفاعل التالي الذي يخضع له حمض الكربونيك: ^{[ 27 ]}

H₂CO₃ _⇌ HCO₃⁻ + H⁺_​​​​^​

والتي لها قيمة pKa تبلغ _6.3 . ^{[ 27 ]}

تتضمن آلية إدرار البول الأنبوب الكلوي القريب. يوجد إنزيم الأنهيدراز الكربوني في هذا الأنبوب، مما يسمح بإعادة امتصاص البيكربونات والصوديوم والكلوريد. بتثبيط هذا الإنزيم، تُطرح هذه الأيونات مع الماء الزائد، مما يُخفض ضغط الدم وضغط الجمجمة وضغط العين. من الآثار الجانبية الشائعة لمثبطات الأنهيدراز الكربوني فقدان البوتاسيوم نتيجةً لهذه الوظيفة. بطرح البيكربونات، يصبح الدم حمضيًا، مما يُسبب فرط تهوية تعويضي مع تنفس عميق (تنفس كوسماول)، مما يزيد من مستويات الأكسجين ويُقلل من مستويات ثاني أكسيد الكربون في الدم. ^{[ 22 ]}

ويؤدي ذلك في العين إلى انخفاض في الخلط المائي . ^{[ 10 ]}

يمتلك البيكربونات ( HCO − 3 ) قيمة ap K _a تبلغ 10.3 مع الكربونات ( CO 2− 3 )، وهي أبعد بكثير عن الرقم الهيدروجيني الفسيولوجي (7.35–7.45)، وبالتالي فمن المرجح أن يستقبل بروتونًا بدلاً من أن يمنحه، ولكن من غير المرجح أيضًا أن يفعل أيًا منهما، وبالتالي سيكون البيكربونات هو النوع الرئيسي عند الرقم الهيدروجيني الفسيولوجي.

_{في الظروف الطبيعية ، في الأنبوب الملتوي} القريب للكلى، يتفكك معظم حمض الكربونيك (H₂CO₃ ) _{المُنتَج} داخل الخلايا بفعل إنزيم الأنهيدراز الكربوني بسرعة داخل الخلية إلى بيكربونات ( HCO₃⁻ ) وأيون هيدروجين ( ^H⁺ ) ، كما ذُكر سابقًا. يخرج البيكربونات ( HCO₃⁻ ) من الجزء القاعدي للخلية عبر النقل المشترك للصوديوم (Na⁺ ) والنقل المعاكس للكلوريد (Cl⁻ ⁾ ، ^ويعود إلى الدورة الدموية، حيث قد يستقبل بروتونًا إذا انخفض الرقم الهيدروجيني للدم، وبالتالي يعمل كمحلول منظم قاعدي ضعيف. أما أيون الهيدروجين المتبقي ^من إنتاج حمض الكربونيك (H₂CO₃) داخل الخلايا، _فيخرج من الجزء القمي ( تجويف البول) للخلية عبر النقل المعاكس للصوديوم ^، _مما يؤدي إلى زيادة حموضة البول. هناك، قد يتحد البيكربونات ( HCO₃⁻ ) مع بيكربونات أخرى ( HCO₃⁻ ) انفصلت عن أيونات الهيدروجين (H⁺ ⁾ في تجويف المسالك البولية بعد خروجها من خلايا الكلية الملتوية القريبة/الكبيبة على شكل حمض الكربونيك (H₂CO₃ ) _{، لأن} البيكربونات ( HCO₃⁻ ) لا تستطيع الانتشار عبر غشاء الخلية في حالتها القطبية. هذا يُعيد ملء حمض الكربونيك (H₂CO₃ _{) ليتم} امتصاصه لاحقًا داخل الخلية إما على شكله الأصلي أو على شكل ثاني أكسيد الكربون (CO₂) والماء _{( H₂O} ) ( الذي ينتجه إنزيم الأنهيدراز الكربوني الموجود في تجويف المسالك البولية). نتيجةً لهذه العملية، يكون صافي تركيز أيونات الهيدروجين (H⁺) في تجويف المسالك البولية أكبر ^{من تركيز} البيكربونات ( HCO₃⁻ )، وبالتالي يكون هذا التجويف أكثر حمضية من درجة الحموضة الفسيولوجية . وبالتالي، هناك احتمال متزايد بأن أي بيكربونات ( HCO − 3 ) متبقية في التجويف تنتشر مرة أخرى إلى الخلية على شكل حمض الكربونيك أو CO ₂ أو H ₂ O.

باختصار، في الظروف الطبيعية، يتمثل التأثير الصافي لإنزيم الأنهيدراز الكربوني في تجويف البول وخلايا الأنبوب الملتوي القريب في زيادة حموضة البول ونقل البيكربونات ( HCO₃⁻ ) إلى الجسم. ومن التأثيرات الأخرى إفراز الكلوريد (Cl⁻ ⁾ اللازم للحفاظ على التوازن الكهربائي في تجويف البول، بالإضافة إلى إعادة امتصاص الصوديوم (Na⁺ ⁾ إلى الجسم.

وبالتالي، من خلال تعطيل هذه العملية باستخدام الأسيتوزولاميد، يرتفع مستوى الصوديوم (Na+) والبيكربونات (HCO3-) في البول، بينما ينخفض ​​مستوى الهيدروجين (H + ⁾ والكلوريد ( Cl- ) فيه. وعلى العكس، ينخفض ​​مستوى الصوديوم (Na+) والبيكربونات (HCO3-) في مصل الدم ^، بينما يرتفع ^مستوى الهيدروجين (H+) والكلوريد (Cl-) فيه. وعادةً ما يتبع الماء ⁽ H2O ) الصوديوم ^، وهكذا ^يتحقق التأثير _المدر للبول سريريًا، والذي يقلل من حجم الدم وبالتالي الحمل المسبق على القلب لتحسين انقباضه وخفض ضغط الدم، أو لتحقيق تأثيرات سريرية أخرى مرغوبة لانخفاض حجم الدم، مثل تقليل الوذمة أو ضغط الجمجمة. ^{[ 28 ]}

تم تسجيل براءة اختراع لوصف مبكر لهذا المركب (على أنه 2-أسيتيل أمينو-1،3،4-ثياديازول-5-سلفوناميد) وتخليقه في عام 1951. ^{[ 29 ]}

كما أظهرت تجارب سريرية أصغر نتائج واعدة في علاج استسقاء الدماغ ذي الضغط الطبيعي (NPH). ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

استُخدم الأسيتوزولاميد في الأصل كمدر للبول، ولكن حلّت محله إلى حد كبير أدوية أخرى مثل فوروسيميد . لم تعد مثبطات الأنهيدراز الكربوني هي الطريقة المُفضلة لعلاج ضغط العين في حالات الجلوكوما ، ولكن عند استخدام مثبط الأنهيدراز الكربوني، يُفضل استخدام ميثازولاميد ، على الرغم من استمرار استخدام الأسيتوزولاميد. يُستخدم الأسيتوزولاميد أيضًا لزيادة قلوية البول لعلاج حصى المسالك البولية ، ولكنه يتطلب إضافة البيكربونات . في الخيول، يُستخدم كعلاج للشلل الدوري الناتج عن فرط بوتاسيوم الدم . ^{[ 35 ]}

تم استبدال الأسيتوزولاميد إلى حد كبير بأدوية وعلاجات أخرى بسبب الآثار الجانبية مثل نقص بوتاسيوم الدم والحماض التنفسي . ^{[ 35 ]}