بريميدون

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

بريميدون ، الذي يُباع تحت أسماء تجارية مختلفة (بما في ذلك ميسولين)، هو دواء من فئة الباربيتورات يُستخدم لعلاج النوبات الجزئية والمعممة [ 7 ] والرعاش الأساسي . [ 8 ] ويُؤخذ عن طريق الفم . [ 7 ]

تشمل آثاره الجانبية الشائعة النعاس، وضعف التنسيق الحركي، والغثيان، وفقدان الشهية. [7] قد تشمل الآثار الجانبية الخطيرة الانتحار والذهان . [ 8 ] [ 7 ] قد يؤدي استخدامه أثناء الحمل إلى الإضرار بالجنين. [ 9 ] يُعد البريميدون مضادًا للاختلاج من فئة الباربيتورات؛ [ 7 ] ومع ذلك، يُرجح أن يكون تأثيره طويل الأمد في رفع عتبة النوبات ناتجًا عن مستقلبه النشط، الفينوباربيتال . [ 10 ] المستقلب النشط الآخر للدواء هو فينيل إيثيل مالوناميد (PEMA).

تمت الموافقة على استخدام بريميدون طبيًا في الولايات المتحدة عام 1954. [ 7 ] وهو متوفر كدواء جنيس . [ 8 ] في عام 2023، كان الدواء رقم 239 من حيث شيوع وصفه في الولايات المتحدة، بأكثر من  مليون وصفة طبية. [ 11 ] [ 12 ]

الاستخدامات الطبية

الصرع

يُستخدم هذا الدواء لعلاج النوبات التوترية الرمعية المعممة والنوبات الجزئية المعقدة في المملكة المتحدة. [ 13 ] وفي الولايات المتحدة، تمت الموافقة على استخدام بريميدون كعلاج مساعد (بالاشتراك مع أدوية أخرى) وكعلاج أحادي (بمفرده) في علاج النوبات التوترية الرمعية المعممة، والنوبات الجزئية البسيطة، والنوبات الجزئية المعقدة، والنوبات الرمعية العضلية. [ 13 ] أما في حالة الصرع الرمعي العضلي لدى اليافعين ، فيُستخدم كعلاج من الخط الثاني، ويُحتفظ به عندما لا تُجدي الفالبروات أو اللاموتريجين نفعًا، وعندما لا يُجدي العلاج الآخر من الخط الثاني، وهو الأسيتوزولاميد، نفعًا. [ 14 ] وتُعاير الجرعة المعتادة لعلاج اضطراب النوبات من 100-125  ملغ/يوم حتى تصل إلى جرعة مداومة تتراوح بين 750-1500  ملغ/يوم (الجرعة اليومية القصوى 2 غرام). [ 15 ]

أشارت سلسلة من الدراسات السريرية المفتوحة إلى فعالية بريميدون في علاج الصرع. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] وقد تمت مقارنة بريميدون مع فينيتوين، [ 21 ] وفينوباربيتال، [ 21 ] وميفوباربيتال ، وإيثوتوين ، وميثاربيتال ، وميفينيتوين . [ 21 ] وفي تجارب المقارنة على البالغين، وُجد أن بريميدون فعال بنفس القدر. [ 21 ]

الرعاش الأساسي

لا يُستخدم بريميدون لعلاج الرعاش الأساسي، ولكنه يُستخدم غالبًا كعلاج أولي له ، كما هو الحال مع بروبرانولول . في تقليل شدة الرعاش، يُعد بريميدون فعالًا تمامًا مثل بروبرانولول، حيث يُقللها بنسبة 50%. كلا الدواءين خضعا لدراسات مستفيضة لعلاج هذه الحالة، على عكس العلاجات الأخرى، ويُوصى بهما كعلاج أولي. العلاج بجرعة منخفضة (50  ملغ/يوم) فعال تمامًا كالعلاج بجرعة عالية (750  ملغ/يوم). يتراوح نطاق الجرعة المعتاد بين 120 و250  ملغ/يوم، إما على جرعتين منفصلتين أو كجرعة واحدة. [ 22 ] [ 15 ]

لا يُعدّ بريميدون الدواء الوحيد المضاد للاختلاج المستخدم لعلاج الرعاش الأساسي؛ فمن الأدوية الأخرى المستخدمة توبيراميت وغابابنتين . وتشمل الأدوية الأخرى ألبرازولام ، وكلونازيبام ، وأتينولول ، وسوتالول ، ونادولول ، وكلوزابين ، ونيموديبين ، وسم البوتولينوم من النوع أ . وقد كان العديد من هذه الأدوية أقل فعالية من بريميدون. أما بروبرانولول فهو الدواء الوحيد الذي تمت مقارنته ببريميدون في تجربة سريرية. [ 22 ]

الاضطرابات النفسية

في عام ١٩٦٥، أفاد مونرو ووايز باستخدام البريميدون مع مضاد الذهان المشتق من الفينوثيازين والكلورديازيبوكسيد في علاج الذهان المقاوم للعلاج . [ ٢٣ ] ومن المعروف أنه بعد عشر سنوات، نشر مونرو نتائج تحليل تجميعي لتجربتين سريريتين مضبوطتين على أشخاص أظهروا عدوانية غير معتادة وغير مناسبة للموقف، وكانت لديهم قراءات غير طبيعية في تخطيط الدماغ الكهربائي ، واستجابوا بشكل ضعيف لمضادات الذهان؛ وقد ذُكرت إحدى الدراسات تحديدًا على أنها شملت مرضى الذهان. عندما تم إعطاؤهم مضادات اختلاج مختلفة، لم تتحسن قراءات تخطيط الدماغ الكهربائي لديهم فحسب، بل انخفضت حدة العدوانية أيضًا. [ ٢٤ ]

في مارس 1993، أفاد إس جي هايز من كلية الطب بجامعة جنوب كاليفورنيا أن 9 من أصل 27 شخصًا (33%) ممن يعانون إما من الاكتئاب المقاوم للعلاج أو اضطراب ثنائي القطب المقاوم للعلاج، استجابوا بشكل إيجابي دائم لدواء بريميدون. كما تم إعطاء عدد كبير من المرضى ميثيل فينوباربيتال بالإضافة إلى بريميدون أو بدلاً منه. [ 25 ]

الآثار الجانبية

قد يُسبب دواء بريميدون النعاس، والخمول، وترنح الحركة ، واضطرابات بصرية، ورأرأة ، وصداعًا، ودوارًا. [ 15 ] تُعد هذه الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا، إذ يُبلغ عن حدوثها لدى أكثر من 1% من المستخدمين. [ 26 ] كما يُعد الغثيان والقيء العابران من الآثار الجانبية الشائعة أيضًا. [ 27 ]

انكماش دوبويتران في الإصبع الرابع (إصبع البنصر)

تم رصد داء دوبويتران ، وهو مرض يصيب اللفافة في راحة اليد والأصابع ويؤدي إلى انحناء دائم للأصابع (عادةً الخنصر والبنصر) باتجاه راحة اليد، لأول مرة بين مرضى الصرع عام 1941 على يد الدكتور لوند، أي قبل 14 عامًا من طرح دواء بريميدون في الأسواق. وأشار لوند أيضًا إلى أن انتشاره متساوٍ بين الأفراد المصابين بالصرع مجهول السبب والصرع المصحوب بأعراض، وأن شدة الصرع لا تؤثر على الإصابة. ومع ذلك، لم تُصب به سوى ربع النساء، مقابل نصف الرجال. [ 28 ] وبعد 35 عامًا، أبلغ كريتشلي وزملاؤه عن وجود علاقة بين مدة إصابة المريض بالصرع واحتمالية إصابته بداء دوبويتران. ورجّحوا أن يكون ذلك بسبب العلاج بالفينوباربيتال، وأن الفينوباربيتال يحفز عوامل نمو الأنسجة الطرفية. [ 29 ] يُلاحظ داء دوبويتران بشكل شبه حصري لدى ذوي البشرة البيضاء، وخاصةً المنحدرين من أصول فايكنغية، وتُسجّل أعلى معدلات الإصابة به في شمال اسكتلندا والنرويج وأيسلندا وأستراليا . كما يرتبط هذا المرض بإدمان الكحول ، والتدخين المفرط، وداء السكري ، والإصابات الجسدية (سواءً كانت نافذة أو ناتجة عن العمل اليدوي)، والسل ، وفيروس نقص المناعة البشرية . ويُعدّ الأشخاص المصابون بالتهاب المفاصل الروماتويدي أقل عرضةً للإصابة به، ويتكهن الدكتوران هارت وهوبر بأن هذا ينطبق أيضًا على النقرس بسبب استخدام الألوبيورينول . وهذا هو عامل الاستعداد الوحيد المتفق عليه عمومًا. ولا يبدو أن مضادات الاختلاج تزيد من نسبة الإصابة بداء دوبويتران لدى ذوي البشرة الملونة. [ 28 ]

للبريميدون تأثيرات أخرى على القلب والأوعية الدموية تتجاوز تقصير فترة QT. يرتبط كل من الفينوباربيتال والبريميدون بارتفاع مستويات الهوموسيستين في الدم (سواءً في حالة الصيام أو بعد ست ساعات من تناول جرعة من الميثيونين ) ، وهو حمض أميني مشتق من الميثيونين. من شبه المؤكد أن هذا مرتبط بانخفاض مستويات حمض الفوليك لدى مستخدمي البريميدون. وقد رُبط ارتفاع مستويات الهوموسيستين بأمراض القلب التاجية . في عام 1985، أُفيد أيضاً أن كلا الدواءين يزيدان من مستويات الكوليسترول عالي الكثافة ، والكوليسترول الكلي، والبروتينات الشحمية A وB في الدم. [ 30 ]

أُبلغ لأول مرة عن تسببه في تفاقم البورفيريا الكبدية عام 1975. وفي عام 1981، تبين أن الفينوباربيتال، أحد مستقلبات البريميدون، لا يُحدث مستوىً ملحوظًا من البورفيرين إلا عند التركيزات العالية في المختبر . [ 31 ] كما يمكن أن يسبب ارتفاعًا في إنزيمات الكبد مثل غاما غلوتاميل ترانسفيراز والفوسفاتاز القلوي . [ 26 ]

يعاني أقل من 1% من مستخدمي بريميدون من طفح جلدي. وهذه نسبة منخفضة جدًا مقارنةً بالكاربامازيبين واللاموتريجين والفينيتوين. وتُقارن هذه النسبة بنسبة الإصابة بالفيلبامات والفيغاباترين والتوبيرامات. [ 32 ] كما يُسبب بريميدون التهاب الجلد التقشري ، ومتلازمة ستيفنز جونسون ، وانحلال البشرة النخري السمي . [ 26 ]

صورة شعاعية لمريض مصاب بالكساح

يُعدّ البريميدون، إلى جانب الفينيتوين والفينوباربيتال، من أكثر مضادات الاختلاج ارتباطًا بأمراض العظام مثل هشاشة العظام ، ونقص كثافة العظام (الذي قد يسبق هشاشة العظام)، ولين العظام ، والكسور. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] وتشمل الفئات الأكثر عرضة للخطر عادةً: نزلاء دور الرعاية، والنساء بعد انقطاع الطمث، وكبار السن من الرجال، والأشخاص الذين يتناولون أكثر من مضاد اختلاج واحد، والأطفال، الذين هم أيضًا عرضة لخطر الإصابة بالكساح . [ 33 ] يُعتقد أن نقص تمعدن العظام يكون أكثر وضوحًا لدى الشباب (25-44 عامًا)، [ 34 ] وقد وجدت دراسة أجريت عام 1987 على نزلاء دور الرعاية أن معدل الإصابة بتلين العظام لدى من يتناولون مضادات الاختلاج - حالة واحدة من بين 19 شخصًا يتناولون مضادات الاختلاج (مقابل لا شيء بين 37 شخصًا لا يتناولونها) - كان مشابهًا للمعدل المتوقع لدى كبار السن. وقد رجّح الباحثون أن ذلك يعود إلى تحسينات في النظام الغذائي، والتعرض لأشعة الشمس، وممارسة الرياضة استجابةً لنتائج سابقة، و/أو أن ذلك يعود إلى أن لندن أكثر سطوعًا من دول شمال أوروبا، التي سبق أن أبلغت عن هذا التأثير. [ 35 ] على أي حال، ارتبط استخدام أكثر من مضاد اختلاج واحد بزيادة انتشار أمراض العظام لدى مرضى الصرع المقيمين في دور الرعاية مقارنةً بنزلاء دور الرعاية غير المصابين بالصرع. وبالمثل، فإن النساء بعد انقطاع الطمث اللواتي يتناولن مضادات الاختلاج أكثر عرضةً لخطر الكسور من نظيراتهن اللواتي لم يتناولن هذه الأدوية. [ 33 ]

تؤثر مضادات الاختلاج على العظام بطرق عديدة، فهي تسبب نقص فوسفات الدم ، ونقص كالسيوم الدم ، وانخفاض مستويات فيتامين د، وزيادة هرمون الغدة الدرقية . كما تساهم مضادات الاختلاج في زيادة معدل الكسور من خلال التسبب في النعاس، والترنح، والرعاش، مما يؤدي إلى اضطراب المشية، وبالتالي زيادة خطر الكسور بالإضافة إلى الزيادة الناتجة عن النوبات والقيود المفروضة على نشاط مرضى الصرع. وقد تم الإبلاغ عن زيادة معدل الكسور أيضًا مع استخدام كاربامازيبين، وفالبروات، وكلونازيبام. ويكون خطر الكسور أعلى لدى الأشخاص الذين يتناولون مضادات الاختلاج المحفزة للإنزيمات مقارنةً بالأشخاص الذين يتناولون مضادات الاختلاج غير المحفزة للإنزيمات. [ 34 ] إضافةً إلى كل ما سبق، يمكن أن يسبب بريميدون ألمًا مفصليًا . [ 26 ]

نادرًا ما يرتبط استخدام البريميدون بنقص المحببات ، وانعدام المحببات ، ونقص تنسج خلايا الدم الحمراء، وانعدام تنسجها، وفقر الدم الضخم الأرومات. [ 36 ] فقر الدم الضخم الأرومات هو في الواقع مجموعة من الاضطرابات ذات الصلة بأسباب مختلفة، ولكنها تشترك في خصائص مورفولوجية ، وهي: تضخم خلايا الدم الحمراء مع ارتفاع غير طبيعي في نسبة النواة إلى السيتوبلازم نتيجة لتأخر نضج النوى مع نضج طبيعي للسيتوبلازم، مما يؤدي إلى تحولها إلى خلايا ضخمة غير طبيعية، وأحيانًا إلى خلايا نيوتروفيل مفرطة التجزئة . وبغض النظر عن السبب ، فإن جميع أنواع فقر الدم الضخم الأرومات تتضمن خللًا في تضاعف الحمض النووي . [ 37 ] كما يميل مستخدمو مضادات الاختلاج الذين يعانون من هذه الحالة إلى اتباع نظام غذائي رتيب خالٍ من الفواكه والخضراوات. [ 38 ]

لا يعود هذا التأثير المعاكس إلى تثبيط إنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز ، المسؤول عن اختزال حمض ديهيدروفوليك إلى حمض تيتراهيدروفوليك ، بل إلى خلل في استقلاب الفولات. [ 39 ]

إضافةً إلى زيادة خطر الإصابة بفقر الدم الضخم الأرومات، يزيد البريميدون، شأنه شأن مضادات الاختلاج القديمة الأخرى، من خطر الإصابة بعيوب الأنبوب العصبي ، [ 40 ] ومثل مضادات الاختلاج المحفزة للإنزيمات الأخرى، يزيد من احتمالية الإصابة بعيوب القلب والأوعية الدموية، وشق الشفة دون شق الحنك. [ 9 ] يُنصح النساء المصابات بالصرع عمومًا بتناول حمض الفوليك، [ 40 ] ولكن هناك أدلة متضاربة بشأن فعالية مكملات الفيتامينات في الوقاية من هذه العيوب. [ 9 ] [ 41 ]

بالإضافة إلى ذلك، لوحظ وجود خلل في تخثر الدم يشبه نقص فيتامين ك لدى حديثي الولادة لأمهات يتناولن دواء بريميدون. [ 40 ] ولهذا السبب، يُصنف بريميدون ضمن أدوية الفئة د. [ 42 ]

يمكن أن يسبب البريميدون، مثل الفينوباربيتال والبنزوديازيبينات، التخدير لدى حديثي الولادة، وكذلك أعراض الانسحاب خلال الأيام القليلة الأولى من حياتهم؛ ويُعد الفينوباربيتال الأكثر احتمالاً من بينها جميعاً للتسبب في ذلك. [ 40 ]

في مايو 2005، أفاد فريق الدكتور إم. لوبيز-غوميز بوجود ارتباط بين استخدام البريميدون والاكتئاب لدى مرضى الصرع؛ وأشارت الدراسة نفسها إلى أن عدم السيطرة الكافية على النوبات، والصرع التالي للصدمة، والعلاج المتعدد، تُعدّ أيضًا من عوامل الخطر. كما ارتبط العلاج المتعدد بضعف السيطرة على النوبات. ومن بين جميع عوامل الخطر، كان استخدام البريميدون وعدم السيطرة الكافية على النوبات هما الأكثر تأثيرًا، بنسب احتمالية بلغت 4.089 و3.084 على التوالي. وكان الباحثون يبحثون عن عوامل مرتبطة بالاكتئاب لدى مرضى الصرع. [ 43 ] شافير وآخرون. أفاد تقريرٌ صدر عام ١٩٩٩ أن إحدى حالات فشل العلاج، وهي امرأة تبلغ من العمر ٤٥ عامًا، كانت تتناول ٥٠  ملغ يوميًا مع ٦٠٠  ملغ من الليثيوم، و ١٢.٥ ملغ من كلوزابين ، و ٥٠ ملغ من ترازودون ، و٤ ملغ من ألبرازولام لمدة ثلاثة أشهر ونصف، عانت من هلوسات سمعية أدت إلى توقفها عن تناول بريميدون. [ ٤٤ ] كما يمكن أن يسبب فرط النشاط لدى الأطفال؛ [ ٤٥ ] ويحدث هذا غالبًا عند انخفاض مستويات الدواء في الدم. [ ٤٦ ] وهناك حالة واحدة لشخص أصيب بالفصام التخشبي عندما ارتفع تركيز بريميدون في مصل دمه فوق المعدل الطبيعي. [ ٤٧ ]   

يُعدّ البريميدون أحد مضادات الاختلاج المرتبطة بمتلازمة فرط الحساسية لمضادات الاختلاج ، إلى جانب الكاربامازيبين والفينيتوين والفينوباربيتال. تتكون هذه المتلازمة من الحمى والطفح الجلدي وكثرة الكريات البيضاء في الدم وتضخم العقد اللمفاوية، وفي بعض الأحيان نخر الكبد . [ 48 ]

أبلغ كاتانو هيرويوكي من مستشفى هيغاشي العام بمدينة ناغويا عن حالة اعتلال دماغي ناتج عن فرط أمونيا الدم لدى مريضة كانت حالتها مستقرة على العلاج الأحادي بالبريميدون لمدة خمس سنوات قبل خضوعها لجراحة استئصال ورم نجمي ، وهو نوع من أورام الدماغ . بالإضافة إلى ذلك، ارتفعت مستويات الفينوباربيتال لديها بشكل غير مبرر بعد الجراحة. وهذا أكثر شيوعًا مع الفالبروات منه مع أي من الباربيتورات. [ 49 ] وجدت دراسة عشوائية مضبوطة أن البريميدون أكثر عرضة للتسبب في العجز الجنسي من الفينيتوين أو الكاربامازيبين أو الفينوباربيتال. [ 27 ] ومثل الفينيتوين، نادرًا ما يرتبط البريميدون بتضخم الغدد الليمفاوية. [ 50 ] يمكن أن يسبب البريميدون أيضًا القيء؛ ويحدث هذا في 1.0-0.1% من المستخدمين. [ 26 ]

جرعة زائدة

تشمل الأعراض الأكثر شيوعًا لجرعة زائدة من البريميدون الغيبوبة مع فقدان ردود الفعل الوترية العميقة ، وخلال فترة التعافي، إذا نجا المريض، قد تظهر أعراض أخرى مثل التوهان، وعسر التلفظ ، والرأرأة، والترنح، [ 51 ] والخمول، والنعاس، والتقيؤ، والغثيان، وأحيانًا، عجز عصبي موضعي يتلاشى تدريجيًا. [ 52 ] ويتحقق الشفاء التام في غضون خمسة إلى سبعة أيام من تناول الجرعة الزائدة. [ 51 ] تُعزى أعراض التسمم بالبريميدون عمومًا إلى تحوله الحيوي إلى فينوباربيتال، ولكن للبريميدون تأثيرات سامة مستقلة عن نواتج استقلابه لدى البشر. [ 52 ] ويُميز التبلور البولي الغزير الذي يحدث أحيانًا أعراضه عن أعراض الفينوباربيتال. [ 51 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] البلورات بيضاء، [ 52 ] [ 54 ] تشبه الإبر، [ 53 ] لامعة، صفائح سداسية تتكون أساسًا من البريميدون. [ 52 ] [ 54 ]

في هولندا وحدها، سُجّلت 34 حالة اشتباه بتسمم البريميدون بين عامي 1978 و1982. وكان تسمم البريميدون أقل شيوعًا بكثير من تسمم الفينوباربيتال؛ إذ أُبلغ المركز الوطني الهولندي لمكافحة السموم عن 27 حالة من هذه الحالات لدى البالغين. ومن بين هؤلاء، توفي شخص واحد تناوله مع الفينيتوين والفينوباربيتال، وأُصيب 12 شخصًا بالنعاس، ودخل أربعة في غيبوبة. [ 53 ]

تضمنت علاجات جرعة زائدة من البريميدون غسيل الدم مع إدرار البول القسري ، [ 53 ] ومزيج من بيميغريد وأميفينازول ؛ [ 56 ] ومزيج من بيميغريد، سبيرونولاكتون ، كافيين، بنتيلينتيترازول ، ستروفانثين، بنسلين ، وستربتوميسين . [ 57 ]

في حالات الوفاة التي سُجلت لثلاثة بالغين، تراوحت الجرعات بين 20 و30 غرامًا. [ 51 ] [ 56 ] [ 57 ] مع ذلك، تناول اثنان من الناجين البالغين 30 غرامًا [ 51 ] و25 غرامًا [ 56 ] و22.5 غرامًا. [ 52 ] عانت امرأة من أعراض التسمم بالبريميدون بعد تناولها 750  ملغ من بريميدون زميلتها في السكن. [ 58 ]

التفاعلات

قد يؤدي تناول البريميدون مع مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) مثل إيزوكاربوكسازيد (ماربلان)، وفينيلزين (نارديل)، وبروكاربازين (ماتولان)، وسيليجيلين (إلدبريل)، وترانيلسيبرومين (بارنيت)، أو خلال أسبوعين من التوقف عن تناول أي منها، إلى تعزيز تأثيرات البريميدون أو تغيير أنماط النوبات. [ 59 ] ومن المعروف أن الإيزونيازيد ، وهو دواء مضاد للسل ذو خصائص مثبطات أكسيداز أحادي الأمين، يثبط استقلاب البريميدون بشدة. [ 60 ]

كغيره من مضادات الاختلاج، يتفاعل البريميدون مع مضادات اختلاج أخرى. يُقلل الكلوبازام من تصفية البريميدون، [ 61 ] ويزيد الميسوكسيميد من مستويات الفينوباربيتال في بلازما مستخدمي البريميدون، [ 62 ] ويُسرّع كل من البريميدون والفينوباربيتال استقلاب الكاربامازيبين عبر إنزيم CYP3A4، [ 63 ] كما يزيد البريميدون من التصفية الظاهرية للاموتريجين. [ 64 ] إضافةً إلى كونه مُحفزًا لإنزيم CYP3A4، فهو أيضًا مُحفز لإنزيم CYP1A2 ، مما يجعله يتفاعل مع ركائز مثل الفلوفوكسامين ، والكلوزابين ، والأولانزابين ، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات . [ 65 ] يتفاعل أيضًا مع ركائز CYP2B6 مثل بوبروبيون ، وإيفافيرينز ، وبروميثازين ، وسيليجيلين، وسيرترالين ؛ وركائز CYP2C8 مثل أميودارون ، وباكليتاكسيل ، وبيوجليتازون ، وريباغلينيد ، وروسيجليتازون ؛ وركائز CYP2C9 مثل بوسنتان ، وسيليكوكسيب ، ودابسون ، وفلوكستين ، وجليميبيريد ، وجليبيزيد ، ولوسارتان ، ومونتيلوكاست ، وناتيجلينيد ، وباكليتاكسيل، وفينيتوين، وسلفوناميدات ، وتريميثوبريم ، ووارفارين ، وزافيرلوكاست . كما يتفاعل مع الإستروجينات. [ 59 ]

يمكن للبريميدون وغيره من مضادات الاختلاج المحفزة للإنزيمات أن تخفض نصف عمر الأنتيبيرين إلى النصف تقريبًا (6.2 ± 1.9 ساعة مقابل 11.2 ± 4.2 ساعة)، وتزيد من معدل التخلص منه بنسبة تقارب 70%. أما الفينوباربيتال فيخفض نصف عمره إلى 4.8 ± 1.3 ساعة، ويزيد من معدل التخلص منه بنسبة تقارب 109%. [ 66 ] كما أنه يتداخل مع استقلاب الديكساميثازون ، وهو هرمون ستيرويدي اصطناعي، لدرجة أن إيقافه عن نظام علاج فتاة تبلغ من العمر 14 عامًا تعيش في المملكة المتحدة تسبب لها في فرط كورتيزول الدم . [ 67 ] وقد أفاد تيمبلهوف وزملاؤه في قسم التخدير بكلية الطب بجامعة واشنطن عام 1990 أن البريميدون وغيره من مضادات الاختلاج تزيد من كمية الفنتانيل اللازمة أثناء عملية فتح الجمجمة بناءً على معدل ضربات قلب المريض. [ 68 ]

آلية العمل

لا تزال الآلية الدقيقة لعمل البريميدون كمضاد للاختلاج غير معروفة بعد مرور أكثر من 50 عامًا. [ 69 ] يُعتقد أنه يعمل من خلال التفاعل مع قنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية التي تثبط إطلاق جهد الفعل المتكرر عالي التردد. [ 70 ] لا يتوسط فينيل إيثيل مالوناميد (PEMA) تأثير البريميدون في الرعاش الأساسي . [ 71 ] يُعد المستقلب الرئيسي، الفينوباربيتال، مضادًا قويًا للاختلاج بحد ذاته، ومن المرجح أنه يساهم في تأثيرات البريميدون في العديد من أشكال الصرع. وفقًا لكتاب برينر في علم الأدوية ، فإنه يزيد أيضًا من تدفق الكلوريد بوساطة GABA، مما يؤدي إلى فرط استقطاب جهد الغشاء. وقد ثبت مؤخرًا أن البريميدون يثبط قناة TRPM3 الأيونية بشكل مباشر. [ 72 ] من غير المعروف ما إذا كان هذا التأثير يساهم في تأثيره المضاد للاختلاج، ولكن تبين أن طفرات اكتساب الوظيفة في TRPM3 مرتبطة بالصرع والإعاقة الذهنية في عام 2021. [ 73 ]

الحركية الدوائية

يتحول البريميدون إلى فينوباربيتال وPEMA؛ [ 74 ] ولا يزال من غير المعروف أي من إنزيمات السيتوكروم P450 المسؤولة عن ذلك تحديدًا. [ 60 ] بدوره، يُستقلب الفينوباربيتال إلى بارا-هيدروكسي فينوباربيتال. [ 75 ] وقد تسارع معدل استقلاب البريميدون بشكل كبير عند المعالجة المسبقة بالفينوباربيتال، وتسارع بشكل متوسط ​​عند المعالجة المسبقة بالبريميدون، وانخفض عند المعالجة المسبقة بـPEMA. [ 76 ] وفي عام 1983، تم اكتشاف مستقلب ثانوي جديد، وهو بارا-هيدروكسي بريميدون. [ 77 ]

يُعدّ كلٌّ من بريميدون، وكاربامازيبين، وفينوباربيتال، وفينيتوين من أقوى الأدوية المُحفِّزة لإنزيمات الكبد، ويحدث هذا التأثير حتى عند تناول جرعات علاجية. في الواقع، أظهر الأشخاص الذين يتناولون هذه الأدوية أعلى مستوى مُسجَّل من تحفيز إنزيمات الكبد. [ 66 ] إضافةً إلى كونه مُحفِّزًا لإنزيم CYP3A4، فهو أيضًا مُحفِّز لإنزيم CYP1A2 ، مما يجعله يتفاعل مع ركائز مثل فلوفوكسامين، وكلوزابين، وأولانزابين، ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات، فضلًا عن احتمال زيادة سُمِّية منتجات التبغ . يُعدّ مستقلبه، الفينوباربيتال، ركيزةً لإنزيمات CYP2C9 ، [ 65 ] وCYP2B6 ، [ 78 ] وCYP2C8 ، و CYP2C19 ، وCYP2A6 ، وCYP3A5 ، [ 79 ] و CYP1E1 ، بالإضافة إلى عائلة CYP2E الفرعية. [ 80 ] ويتم تنظيم التعبير الجيني لهذه الإنزيمات المتماثلة بواسطة مستقبل البريغنان X البشري (PXR) ومستقبل الأندروستان التكويني (CAR). ويتم تحفيز إنزيم CYP2B6 بواسطة الفينوباربيتال من خلال كليهما. [ 79 ] [ 81 ] ولا يُنشّط البريميدون مستقبل PXR. [ 82 ]

كان معدل استقلاب البريميدون إلى الفينوباربيتال مرتبطًا عكسيًا بالعمر؛ وسُجّلت أعلى المعدلات لدى المرضى الأكبر سنًا (بحد أقصى 55 عامًا). [ 83 ] يُلاحظ انخفاض في التصفية الكلوية للبريميدون والفينوباربيتال وPEMA لدى الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 70 و81 عامًا، مقارنةً بالأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و26 عامًا، وذلك بترتيب تصاعدي للأهمية ، كما لوحظ ارتفاع نسبة PEMA في البول. [ 84 ] ولا تزال الأهمية السريرية لهذا الأمر غير معروفة.

قُدِّرت نسبة تحويل البريميدون إلى فينوباربيتال بـ 5% لدى الكلاب و15% لدى البشر. وأظهرت دراسة أُجريت بعد 12 عامًا أن تركيز الفينوباربيتال في مصل الدم يبلغ 0.111  ملغم/100 مل لكل ملغم/كغم من البريميدون المُتناول. وقدّر باحثون نشروا دراساتهم قبل عام أن 24.5% من البريميدون يُستقلب إلى فينوباربيتال، ولكن لو صحّ هذا التقدير للأفراد الذين تناولوا جرعة كبيرة، لكان مستوى الفينوباربيتال في مصل دم المريض الذي ذكره كابي وباكلي 44.4  ملغم/100 مل بدلًا من 8.5  ملغم/100 مل. أما المريض الذي ذكره مورلي ووين، لكان مستوى الباربيتورات في مصل دمه 50  ملغم/100 مل، وهو مستوى قاتل. [ 51 ]

تاريخ

البريميدون هو أحد مشتقات الفينوباربيتال، حيث استُبدلت ذرة الأكسجين الكربونيلية في جزيء اليوريا بذرتي هيدروجين. [ 85 ] وقد أثبت يول بوغ فعالية البريميدون في علاج الصرع لأول مرة عام 1949. [ 16 ] ووجد أن له تأثيرًا مضادًا للاختلاج مشابهًا، ولكنه أكثر تحديدًا، أي مع آثار مهدئة أقل. [ 86 ]

طُرح في الأسواق بعد عام من قبل شركة إمبريال للصناعات الكيميائية، المعروفة الآن باسم أسترازينيكا في المملكة المتحدة [ 56 ] [ 87 ] وألمانيا. [ 57 ] وفي عام 1952، تمت الموافقة عليه في هولندا. [ 53 ]

في عام ١٩٥٢ أيضًا، أثبت الدكتوران هاندلي وستيوارت فعالية هذا الدواء في علاج المرضى الذين لم يستجيبوا للعلاجات الأخرى؛ ولوحظ أنه أكثر فعالية لدى المصابين بالصرع المعمم مجهول السبب مقارنةً بالمصابين بالصرع ذي السبب المعروف. [ ١٦ ] وفي عام ١٩٥٣، لاحظ الدكتور ويتّي أنه يفيد مرضى الصرع النفسي الحركي، الذين غالبًا ما يكونون مقاومين للعلاج. وقد أُبلغ عن أن الآثار الجانبية خفيفة. [ ١٧ ] وفي العام نفسه، تمت الموافقة عليه في فرنسا. [ ٨٨ ] وفي عام ١٩٥٤، طرحت شركة وايث دواء بريميدون في الولايات المتحدة تحت الاسم التجاري ميسولين . [ ٨٩ ]

ارتباط بفقر الدم الضخم الأرومات

في عام ١٩٥٤، أفاد تشالمرز وبوهايمر بأن الدواء مرتبط بفقر الدم الضخم الأرومات . [ ٩٠ ] بين عامي ١٩٥٤ و١٩٥٧، تم الإبلاغ عن ٢١ حالة من فقر الدم الضخم الأرومات مرتبطة بالبريميدون و/أو الفينيتوين. [ ٩١ ] في معظم هذه الحالات، كان فقر الدم ناتجًا عن نقص الفيتامينات - عادةً نقص حمض الفوليك، وفي حالة واحدة نقص فيتامين ب ١٢ ، [ ٩٠ ] وفي حالة أخرى نقص فيتامين ج. [ ٩١ ] ارتبطت بعض الحالات بنقص التغذية - تناول أحد المرضى الخبز والزبدة في الغالب، [ ٩٠ ] وتناول آخر الخبز والكعك والحلوى الصلبة، ونادرًا ما كان يُقنع مريض آخر بتناول الطعام في المستشفى. [ ٩١ ]

لم تكن فكرة أن نقص حمض الفوليك قد يُسبب فقر الدم الضخم الأرومات جديدة. الجديد هو فكرة أن الأدوية قد تُسبب ذلك لدى أشخاص يتمتعون بتغذية جيدة ولا يعانون من أي اضطرابات معوية. [ 90 ] في كثير من الحالات، لم يكن من الواضح أي دواء تسبب في ذلك. [ 92 ] قد يكون هذا مرتبطًا بالتشابه البنيوي بين حمض الفوليك والفينيتوين والفينوباربيتال والبريميدون. [ 93 ] وُجد أن حمض الفوليك يُخفف أعراض فقر الدم الضخم الأرومات في أربعينيات القرن العشرين، بعد فترة وجيزة من اكتشافه، لكن المريض النموذجي لم يتعافَ تمامًا - أي توقف أعراض الجهاز العصبي المركزي والمحيطي بالإضافة إلى فقر الدم - إلا بعد العلاج بفيتامين ب 12 . [ 94 ] قبل ذلك بخمس سنوات، رُبط نقص حمض الفوليك بالعيوب الخلقية في الفئران. [ 95 ] رأى البعض أن دواء بريميدون ذو قيمة كبيرة بحيث لا يمكن حجبه بناءً على الاحتمالية الضئيلة لحدوث هذا التأثير الجانبي النادر [ 90 ] ، بينما رأى آخرون أنه خطير بما يكفي لحجبه إلا إذا فشل الفينوباربيتال أو أي باربيتورات أخرى في تحقيق النتائج المرجوة لهذا السبب ولأسباب أخرى (مثل التقارير عن الذهان الدائم). [ 96 ]

النماذج المتاحة

يتوفر دواء بريميدون على شكل  معلق بتركيز 250 ملغ/5 مل، وعلى شكل أقراص بتركيزات 50  ملغ، و125  ملغ، و250  ملغ. كما يتوفر أيضاً في كندا على شكل أقراص قابلة للمضغ. [ 97 ]

يُسوّق هذا الدواء تحت عدة علامات تجارية مختلفة، بما في ذلك ميسولين (كندا، [ 98 ] أيرلندا، [ 99 ] اليابان، [ 100 ] المملكة المتحدة، [ 101 ] الولايات المتحدة [ 98 ] وتركيا [ 102 ] )، برايسولين (إسرائيل، شركة ريكاه للمنتجات الصيدلانية المحدودة)، [ 103 ] أبو-بريميدون، [ 97 ] [ 104 ] ليسكانتين (ألمانيا، ديستين)، [ 105 ] ريسيماتيل (ألمانيا، شركة سانوفي-سينثيلابو المحدودة )، [ 106 ] مايلبسينوم (ألمانيا، شركة AWD.pharma GmbH & Co., KG )، [ 107 ] وسيرتان (المجر،  أقراص 250 ملغ، شركة ICN للأدوية) .)

الاستخدامات البيطرية

يُستخدم البريميدون في الطب البيطري، بما في ذلك الوقاية من السلوك العدواني وأكل لحوم الجنس الواحد في الخنازير الصغيرة ، وعلاج الاضطرابات العصبية في الكلاب والحيوانات الأخرى. [ 108 ] [ 109 ]

مراجع

  1. ↑ "استخدام بريميدون (ميسولين) أثناء الحمل" . Drugs.com . ١٨ فبراير ٢٠١٩. مؤرشف من الأصل في ٢٦ نوفمبر ٢٠٢٠. تم الاطلاع عليه في ١٦ مايو ٢٠٢٠ .
  2. ^ أنفيسا (31 مارس 2023). "RDC N° 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [ قرار المجلس الجماعي رقم 784 - قوائم المخدرات والمؤثرات العقلية والسلائف والمواد الأخرى الخاضعة للمراقبة الخاصة ] (باللغة البرتغالية البرازيلية). Diário Oficial da União (نُشرت في 4 أبريل 2023). مؤرشفة من الأصلي في 3 أغسطس 2023 . تم الاسترجاع في 16 أغسطس 2023 .
  3. ↑ "أقراص بريميدون سيرب 50 ملغ - ملخص خصائص المنتج (SmPC)" . (emc) . 18 أغسطس 2014. مؤرشف من الأصل في 5 أغسطس 2019. تم الاطلاع عليه في 16 مايو 2020 .
  4. 1 2 3 أوتشوا جي جي، ريتش دبليو، باسارو إي إيه (2005). تالافيرا إف، كافازوس جي إي، بنباديس إس آر (محررون). "الأدوية المضادة للصرع: نظرة عامة" . إي ميديسين . إي ميديسين، إنك. مؤرشف من الأصل في 8 فبراير 2012. تم الاسترجاع في 2 يوليو 2005 .
  5. ↑ مركز تقييم الأدوية والبحوث، وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية (2003-2005). "بريميدون (ميسولين)" . دليل علم الأدوية لعلاج إصابات الدماغ . مؤسسة موارد إصابات الدماغ. مؤرشف من الأصل في 17 مارس 2010. تم الاطلاع عليه في 2 يوليو 2005 .
  6. ↑ كلية الطب بجامعة ييل، قسم طب المختبرات (1998). "مستويات الأدوية العلاجية" . دليل مختبرات مستشفى ييل-نيو هيفن - الوثائق المرجعية . كلية الطب بجامعة ييل. مؤرشف من الأصل في 20 فبراير 2009. تم الاطلاع عليه في 13 يوليو 2005 .
  7. 1 2 3 4 5 6 "دراسة شاملة عن بريميدون للمختصين" . Drugs.com . الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية. مؤرشف من الأصل بتاريخ 29 يونيو 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 أبريل 2019 .
  8. 1 2 3 الدليل الوطني البريطاني للأدوية: BNF 76 (الطبعة 76 ). دار النشر الصيدلانية. 2018. ص 332. ISBN   9780857113382.
  9. ١ ٢ ٣ هيرنانديز-دياز إس، ويرلر إم إم، ووكر إيه إم، ميتشل إيه إيه (نوفمبر ٢٠٠٠). "مضادات حمض الفوليك أثناء الحمل وخطر التشوهات الخلقية" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . ٣٤٣ (٢٢): ١٦٠٨-١٦١٤ . doi : 10.1056/NEJM200011303432204 . PMID 11096168 . 
  10. ↑ جيلمان إيه جي، وجودمان إل إس، ورال تي دبليو، ومراد إف، محرران. (1985). كتاب جودمان وجيلمان: الأسس الدوائية للعلاج ( الطبعة السابعة). نيويورك: ماكميلان . 
  11. ↑ "أفضل 300 لعام 2023" . ClinCalc . مؤرشف من الأصل في 12 أغسطس 2025. تم الاطلاع عليه في 12 أغسطس 2025 .
  12. ↑ "بريميدون - إحصائيات استخدام الدواء" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 أغسطس 2025 .
  13. ١ ٢ شركة أكوروس ثيرابيوتكس المحدودة (٢٠٠٥). "أقراص ميسولين ٢٥٠ مجم" . موسوعة الأدوية الإلكترونية . شركة داتا فارم للاتصالات ورابطة صناعة الأدوية البريطانية (ABPI). مؤرشف من الأصل في ١٦ مارس ٢٠٠٨. تم الاطلاع عليه في ٨ مارس ٢٠٠٦ .
  14. ↑ برودلي، م. أ. (200). "الصرع الرمعي العضلي لدى الأحداث (JME)" . كتاب إلكتروني عن نوبات الصرع في مرحلة الطفولة . فالهالا، نيويورك. مؤرشف من الأصل في 7 يونيو 2005. تم الاطلاع عليه في 3 يوليو 2005 .
  15. 1 2 3 "UpToDate" . UpToDate . تم الاطلاع عليه بتاريخ 5 أغسطس 2024 .
  16. ١ ٢ ٣ "مناقشة حول التطورات الحديثة في العلاج" . وقائع الجمعية الملكية للطب . ٤٩ (٨): ٥٨٣-٥٩٤ . أغسطس ١٩٥٦. doi : 10.1177/003591575604900813 . PMC 1889099. PMID 13359420 .  
  17. 1 2 ويتّي ، سي دبليو (سبتمبر 1953). "قيمة بريميدون في علاج الصرع" . المجلة الطبية البريطانية . 2 (4835): 540-541 . doi : 10.1136/bmj.2.4835.540 . PMC 2029655. PMID 13082031 .  
  18. ↑ ليفينغستون إس، بيترسن دي (فبراير 1956). "بريميدون (ميسولين) في علاج الصرع؛ نتائج علاج 486 مريضًا ومراجعة الأدبيات". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 254 (7): 327-329 . doi : 10.1056/NEJM195602162540706 . PMID 13288784 . 
  19. ↑ سميث ، ب. هـ.، وماكنوتون، ف. ل. (مايو 1953). "ميسولين، دواء جديد مضاد للاختلاج؛ قيمته في حالات الصرع المستعصية" . مجلة الجمعية الطبية الكندية . 68 (5): 464-467 . PMC 1822778. PMID 13042720 .  
  20. ↑ باول سي، بينتر إم جيه، بيبنجر سي إي (أكتوبر 1984). "العلاج بالبريميدون في نوبات الصرع المقاومة لدى حديثي الولادة". مجلة طب الأطفال . 105 (4): 651-654 . doi : 10.1016/S0022-3476(84)80442-4 . PMID 6481545 . 
  21. 1 2 3 4 غروبر سي إم، بروك جيه تي، دايكن إم (يناير-فبراير 1962). "مقارنة فعالية الفينوباربيتال، والميفوباربيتال، والبريميدون، والديفينيل هيدانتوين، والإيثوتوين، والميثاربيتال، والميثيل فينيل إيثيل هيدانتوين في النوبات الحركية". علم الأدوية السريري والعلاجات . 3 : 23-28 . doi : 10.1002/cpt19623123 . PMID 13902356. S2CID 42871014 .  
  22. 1 2 زيسيفيتش، تي. أ.، إلبل، ر.، لويس، إي. دي.، هاوزر، ر. أ.، سوليفان، ك. ل.، ديوي، ر. ب.، وآخرون . (28 يونيو 2005). "معيار الممارسة: علاجات الرعاش الأساسي: تقرير اللجنة الفرعية لمعايير الجودة التابعة للأكاديمية الأمريكية لعلم الأعصاب" . علم الأعصاب . 64 (12): 2008-220 . doi : 10.1212/01.WNL.0000163769.28552.CD . PMID 15972843 .  
  23. ↑ مونرو آر آر، وايز إس بي (ديسمبر 1965). "العلاج المركب بالفينوثيازين والكلورديازيبوكسيد والبريميدون للمرضى الذهانيين غير المسيطر عليهم". المجلة الأمريكية للطب النفسي . 122 (6): 694-698 . doi : 10.1176/ajp.122.6.694 . PMID 5320821 . 
  24. ↑ مونرو ، ر. ر. (فبراير 1975). "مضادات الاختلاج في علاج العدوان". مجلة الأمراض العصبية والعقلية . 160 ( 2-1 ): 119-126 . doi : 10.1097/00005053-197502000-00006 . PMID 1117287. S2CID 26067790 .  
  25. ↑ هايز إس جي (مارس 1993). "مضادات الاختلاج الباربيتورية في الاضطرابات العاطفية المقاومة للعلاج". حوليات الطب النفسي السريري . 5 (1): 35-44 . doi : 10.3109/10401239309148922 . PMID 8348197 . 
  26. 1 2 3 4 5 "ملخص خصائص المنتج" (ملف PDF) . الموقع الرسمي لشركة أكوروس ثيرابيوتكس . أكوروس ثيرابيوتكس. 1 يونيو 2007. الصفحات 3-4 . تاريخ الاطلاع: 12 أكتوبر 2007 . 
  27. 1 2 ماتسون آر إتش، كرامر جيه إيه، كولينز جيه إف، سميث دي بي، ديلجادو-إسكويتا إيه في، براون تي آر، وآخرون . (يوليو 1985). "مقارنة بين كاربامازيبين، وفينوباربيتال، وفينيتوين، وبريميدون في النوبات التوترية الرمعية الجزئية والمعممة الثانوية". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 313 (3): 145-151 . doi : 10.1056/NEJM198507183130303 . PMID 3925335 .  
  28. 1 2 هارت إم جي، هوبر جي (يوليو 2005). " الارتباطات السريرية لمرض دوبويتران" . مجلة الدراسات الطبية العليا . 81 (957): 425-428 . doi : 10.1136/pgmj.2004.027425 . PMC 1743313. PMID 15998816 .  
  29. ↑ كريتشلي إي إم، فاكيل إس دي، هايوارد إتش دبليو، أوين في إم (مايو 1976). "مرض دوبويتران في الصرع: نتيجة الاستخدام المطول لمضادات الاختلاج" . مجلة علم الأعصاب وجراحة الأعصاب والطب النفسي . 39 (5): 498-503 . doi : 10.1136/jnnp.39.5.498 . PMC 492313. PMID 932769 .  
  30. ↑ شوانينجر م، رينغليب ب، وينتر ر، كول ب، فيهن و، ريزر ب أ، وآخرون . (مارس 1999). "ارتفاع تركيز الهوموسيستين في بلازما الدم أثناء العلاج بالأدوية المضادة للصرع" . إبيلبسيا . 40 ( 3): 345-350 . doi : 10.1111/j.1528-1157.1999.tb00716.x . PMID 10080517. S2CID 42052760 .   
  31. ↑ رينولدز، ن. س.، وميسكا ، ر. م. (أبريل 1981). "سلامة مضادات الاختلاج في البورفيريا الكبدية". علم الأعصاب . 31 (4): 480-484 . doi : 10.1212/wnl.31.4.480 . PMID 7194443. S2CID 40044726 .  
  32. ↑ عارف ح، بوخسباوم ر، وينتروب د، كويفمان س، سالاس-هومارا س، بازيل س و، وآخرون . (15 مايو 2007). " مقارنة وتوقعات الطفح الجلدي المرتبط بـ 15 دواءً مضادًا للصرع" . علم الأعصاب . 68 (20): 1701-1709 . doi : 10.1212/01.wnl.0000261917.83337.db . PMID 17502552. S2CID 32556955. مؤرشف من الأصل في 9 سبتمبر 2009. تم الاسترجاع في 25 سبتمبر 2007 .   
  33. باك إيه إم، موريل إم جيه (2001). "الآثار الجانبية للأدوية المضادة للصرع على بنية العظام: علم الأوبئة، والآليات، والآثار العلاجية". أدوية الجهاز العصبي المركزي . 15 (8): 633-642 . doi : 10.2165/00023210-200115080-00006 . PMID 11524035. S2CID 24519673 .  
  34. 1 2 3 فالساميس، هـ. أ.، أرورا، س. ك.، لبان، ب.، مكفارلين، س. إ. (سبتمبر 2006). " الأدوية المضادة للصرع واستقلاب العظام" . التغذية والاستقلاب . 3 (36) 36. doi : 10.1186/1743-7075-3-36 . PMC 1586194. PMID 16956398 .  
  35. هارينغتون إم جي ، هودكينسون إتش إم (يوليو 1987). " الأدوية المضادة للاختلاج وأمراض العظام لدى كبار السن" . مجلة الجمعية الملكية للطب . 80 (7): 425-427 . doi : 10.1177/014107688708000710 . PMC 1290903. PMID 3656313 .  
  36. ↑ "مايسولين" . RxList . ص 3. مؤرشف من الأصل في 31 مارس 2007. تم الاطلاع عليه في 11 مارس 2007 . 
  37. ^ ناجالا إس، شيك بي، ديفيس تي إتش (2005). Talavera F، Sacher RA، Besa EC (eds.). "فقر الدم الضخم الأرومات" . الطب الإلكتروني. مؤرشفة من الأصلي في 18 أغسطس 2005 . تم الاسترجاع في 15 أغسطس 2005 .
  38. ↑ رينولدز إي إتش، هالبك جيه إف، فيليبس بي إم، ماثيوز دي إم (سبتمبر 1965). "عيوب امتصاص قابلة للعكس في فقر الدم الضخم الأرومات الناتج عن مضادات الاختلاج" . مجلة علم الأمراض السريرية . 18 (5): 593-598 . doi : 10.1136/jcp.18.5.593 . PMC 473011. PMID 5835440 .  
  39. ↑ جيردوود، ر. هـ. (1976). "فقر الدم الناجم عن الأدوية". الأدوية . 11 (5): 394-404 . doi : 10.2165/00003495-197611050-00003 . PMID 782836. S2CID 28324730 .  
  40. 1 2 3 4 أوبراين، دكتور في الطب ، وجيلمور-وايت، إس كيه (مايو 2005). "إدارة الصرع لدى النساء" . مجلة الدراسات الطبية العليا . 81 (955): 278-285 . doi : 10.1136/pgmj.2004.030221 . PMC 1743264. PMID 15879038 .  
  41. ↑ بيال واي، وليفينثال إتش (نوفمبر 1984). "تأثير مكملات حمض الفوليك على التشوهات الخلقية الناتجة عن الأدوية المضادة للاختلاج" . المجلة الأوروبية لأمراض النساء والتوليد وعلم الأحياء التناسلية . 18 (4): 211-216 . doi : 10.1016/0028-2243(84)90119-9 . PMID 6519344 . 
  42. ↑ برونو إم كيه، هاردن سي إل (يناير 2002). "الصرع لدى النساء الحوامل". خيارات العلاج الحالية في طب الأعصاب . 4 (1): 31-40 . doi : 10.1007/s11940-002-0003-7 . PMID 11734102. S2CID 22277001 .  
  43. ↑ لوبيز-غوميز م، راميريز-بيرموديز ج، كامبيلو س، سوسا أ ل، إسبينولا م، رويز إ (مايو 2005). "يرتبط البريميدون بالاكتئاب بين النوبات لدى مرضى الصرع". الصرع والسلوك . 6 (3): 413-416 . doi : 10.1016/j.yebeh.2005.01.016 . PMID 15820351. S2CID 23642891 .  
  44. ↑ شافر إل سي، شافر سي بي، كاريتو جيه (يونيو 1999). "استخدام بريميدون في علاج اضطراب ثنائي القطب المقاوم للعلاج". حوليات الطب النفسي السريري . 11 (2): 61-66 . doi : 10.3109/10401239909147050 . PMID 10440522 . 
  45. ↑ ستورز جي (أكتوبر 1975). "الآثار السلوكية للأدوية المضادة للصرع". طب النمو وعلم الأعصاب لدى الأطفال . 17 (5): 647-658 . doi : 10.1111/j.1469-8749.1975.tb03536.x . PMID 241674. S2CID 31753372 .  
  46. ↑ هيرانز جيه إل، أرميجو جيه إيه، أرتيغا آر (نوفمبر-ديسمبر 1988). "الآثار الجانبية السريرية للفينوباربيتال، والبريميدون، والفينيتوين، والكاربامازيبين، والفالبروات أثناء العلاج الأحادي لدى الأطفال". إبيلبسيا . 29 (6): 794-804 . doi : 10.1111 / j.1528-1157.1988.tb04237.x . PMID 3142761. S2CID 23611090 .  
  47. ↑ شير أ، أندرسن جيه إم، بهاتيا إس سي (يوليو-أغسطس 1983). "الفصام التخشبي الناجم عن البريميدون". معلومات الأدوية والصيدلة السريرية . 17 ( 7-8 ): 551-552 . doi : 10.1177/106002808301700715 . PMID 6872851. S2CID 35158990 .  
  48. ↑ شلينجر آر جي، وشير إن إتش (1998). "متلازمة فرط الحساسية للأدوية المضادة للصرع" . إبيلبسيا . 39 (ملحق 7): S3– S7 . doi : 10.1111/j.1528-1157.1998.tb01678.x . PMID 9798755. S2CID 38661360 .  
  49. ↑ كاتانو هـ، فوكوشيما ت، كاراساوا ك، سوجياما ن، أوكورا أ، كاميا ك (يناير 2002). "اعتلال الدماغ الناتج عن فرط أمونيا الدم الناجم عن بريميدون لدى مريض مصاب بورم نجمي دماغي". مجلة علم الأعصاب السريري . 9 (1): 79-81 . doi : 10.1054/jocn.2001.1011 . PMID 11749025. S2CID 13243424 .  
  50. ↑ لانغلاندز، أ.و.، ماكلين، ن.، بيرسون، ج.ج.، ويليامسون، إ.ر. (يناير 1967). "تضخم العقد اللمفاوية وفقر الدم الضخم الأرومات لدى مريض يتلقى بريميدون" . المجلة الطبية البريطانية . 1 (5534): 215-217 . doi : 10.1136/bmj.1.5534.215 . PMC 1840532. PMID 4959849 .  
  51. 1 2 3 4 5 6 كابي إم إس، باكلي جيه ( أبريل 1969). "تسمم بريميدون لدى طفل" . أرشيف أمراض الطفولة . 44 (234): 282-284 . doi : 10.1136/adc.44.234.282 . PMC 2020038. PMID 5779436 .  
  52. 1 2 3 4 5 بريلمان ج، غالاغر ب ب، ماتسون ر هـ (مارس 1974). "التسمم الحاد بالبريميدون". أرشيف علم الأعصاب . 30 (3): 255-258 . doi : 10.1001/archneur.1974.00490330063011 . PMID 4812959 . 
  53. 1 2 3 4 5 فان هيجست إيه إن، دي يونغ دبليو، سيلدنريك آر، فان ديك إيه (يونيو 1983). "غيبوبة وبيلة ​​بلورية: حالة تسمم حاد بالبريميدون عولجت بغسيل الدم". مجلة علم السموم. علم السموم السريري . 20 (4): 307-318 . doi : 10.3109/15563658308990598 . PMID 6655772 . 
  54. 1 2 3 بيلي دي إن، جاتلو بي آي (نوفمبر 1972). "التحليل الكيميائي للبول البلوري الغزير بعد جرعة زائدة من البريميدون". المجلة الأمريكية لعلم الأمراض السريرية . 58 (5): 583-589 . doi : 10.1093/ajcp/58.5.583 . PMID 4642162 . 
  55. ↑ تيرنر سي آر (أكتوبر 1980). "تسمم البريميدون والبيلة البلورية الغزيرة". طب الأطفال السريري . 19 (10 ) : 706-707 . doi : 10.1177/000992288001901015 . PMID 7408374. S2CID 30289848 .  
  56. 1 2 3 4 دوتيفال جي، هيرنر بي (أغسطس 1957). " علاج التسمم الحاد بالبريميدون باستخدام بيميغريد وأميفينازول" . المجلة الطبية البريطانية . 2 (5042): 451-452 . doi : 10.1136/bmj.2.5042.451 . PMC 1961943. PMID 13446511 .  
  57. 1 2 3 فازيكاس آي جي، رينجي بي (يناير 1960). "[تسمم مميت (انتحار) بالميسولين والفينوباربيتال]". أرشيف علم السموم (بالألمانية). 18 (4): 213-233 . doi : 10.1007/BF00577226 . PMID 13698457. S2CID 35210736 .  
  58. ↑ أياكس إي تي (أكتوبر 1966). "حالة غير عادية من التسمم بالبريميدون". أمراض الجهاز العصبي . 27 (10): 660-661 . PMID 5919666 . 
  59. 1 2 "بريميدون" . المكتبة الطبية الإلكترونية لدليل ميرك . ليكسي-كومب. مؤرشف من الأصل في 28 أكتوبر 2010. تم الاطلاع عليه في 4 أكتوبر 2007 .
  60. 1 2 ديستا ز، سوخوفا ن.ف، فلوكهارت د.أ (فبراير 2001). "تثبيط نظائر السيتوكروم P450 (CYP450) بواسطة الإيزونيازيد: تثبيط قوي لـ CYP2C19 وCYP3A" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 45 (2): 382-392 . doi : 10.1128/AAC.45.2.382-392.2001 . PMC 90302. PMID 11158730 .  
  61. ↑ ثيس جي جي، كورين جي، دانيمان آر، شيروين إيه إل، مينزانو إي، كورتيز إم، وآخرون . (أبريل 1997). " تفاعلات كلوبازام مع مضادات الصرع التقليدية لدى الأطفال". مجلة طب أعصاب الأطفال . 12 (3): 208-213 . doi : 10.1177/088307389701200311 . PMID 9130097. S2CID 12698316 .   
  62. ↑ براون تي آر، فيلدمان آر جي، بوكانان آر إيه، ألين إن سي، فوسيت-فيكرز إل، سزابو جي كي، وآخرون (أبريل 1983) . "ميثسوكسيميد لعلاج النوبات الجزئية المعقدة: الفعالية، والسمية، وعلم الصيدلة السريرية، والتفاعلات الدوائية". علم الأعصاب . 33 (4): 414-418 . doi : 10.1212/WNL.33.4.414 . PMID 6403891. S2CID 73163592 .   
  63. ↑ سبينا إي، بيزاني إف، بيروكا إي (سبتمبر 1996). "التفاعلات الدوائية الحركية ذات الأهمية السريرية مع كاربامازيبين: تحديث". علم حركية الدواء السريري . 31 (3): 198-214 . doi : 10.2165/00003088-199631030-00004 . PMID 8877250. S2CID 22081046 .  
  64. ↑ جلاكسو سميث كلاين (2005). "معلومات وصف دواء لاميكتال" (ملف PDF) . مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 13 سبتمبر 2006. تم الاطلاع عليه بتاريخ 14 مارس 2006 .
  65. 1 2 سبينا إي، بيروكا إي (فبراير 2002). "الأهمية السريرية للتفاعلات الدوائية الحركية بين الأدوية المضادة للصرع والأدوية النفسية". إبيلبسيا . 43 ( ملحق 2): 37-44 . doi : 10.1046/j.1528-1157.2002.043s2037.x . PMID 11903482. S2CID 30800986 .  
  66. 1 2 بيروكا إي، هيدجز أ، ماكي كيه إيه، روبراه إم، ويلسون جيه إف، ريتشينز أ (سبتمبر 1984). "دراسة مقارنة للخصائص النسبية المحفزة للإنزيمات للأدوية المضادة للاختلاج لدى مرضى الصرع" . المجلة البريطانية لعلم الصيدلة السريرية . 18 (3): 401-410 . doi : 10.1111/j.1365-2125.2004.02311.x . PMC 1463658. PMID 6435654 .  
  67. ↑ يونغ إم سي، هيوز آي إيه (يناير 1991). "فقدان السيطرة العلاجية في فرط تنسج الغدة الكظرية الخلقي نتيجة التفاعل بين ديكساميثازون وبريميدون" . مجلة طب الأطفال الإسكندنافية . 80 (1): 120-124 . doi : 10.1111/j.1651-2227.1991.tb11744.x . PMID 2028784. S2CID 39118343 .  
  68. ↑ تيمبلهوف ر، موديكا ب أ، سبيتزناغل إي إل (أبريل 1990). "العلاج بمضادات الاختلاج يزيد من الحاجة إلى الفنتانيل أثناء التخدير لجراحة فتح الجمجمة" . المجلة الكندية للتخدير . 37 (3): 327-332 . doi : 10.1007/BF03005584 . PMID 2108815 . 
  69. ↑ "ميسولين: علم الأدوية السريري" . RxList . مؤرشف من الأصل في 11 أكتوبر 2007. تم الاطلاع عليه في 7 أكتوبر 2007 .
  70. ↑ ماكدونالد، آر. إل.، وكيلي ، ك. إم. (1995). "آليات عمل الأدوية المضادة للصرع". إبيلبسيا . 36 (ملحق 2): S2-12. doi : 10.1111/j.1528-1157.1995.tb05996.x . hdl : 2027.42/65277 . PMID 8784210. S2CID 22628709 .  
  71. ↑ كالزيتي إس، فيندلي إل جيه، بيزاني إف، ريتشينز إيه (أكتوبر 1981). "فينيل إيثيل مالوناميد في الرعاش الأساسي: دراسة مضبوطة مزدوجة التعمية" . مجلة علم الأعصاب وجراحة الأعصاب والطب النفسي . 44 (10): 932-934 . doi : 10.1136/jnnp.44.10.932 . PMC 491180. PMID 7031184 .  
  72. ↑ كروغل يو، شتراوب آي، بيكمان إتش، شيفر إم (مايو 2017). " يُثبّط بريميدون مستقبل TRPM3 ويُخفّف من الإحساس بالألم الحراري في الجسم الحي" . الألم . 158 (5): 856-867 . doi : 10.1097/j.pain.0000000000000846 . PMC 5402713. PMID 28106668 .  
  73. ↑ تشاو إس، روهاكس تي (ديسمبر 2021). " أحدث اعتلالات قنوات TRP: طفرات زيادة وظيفة TRPM3 تسبب الصرع والإعاقة الذهنية" . قنوات . 15 (1): 386-397 . doi : 10.1080/19336950.2021.1908781 . PMC 8057083. PMID 33853504 .  
  74. ↑ غاتي جي، فورلانوت إم، بيروكا إي (1 يوليو 2001). "التباين بين الأفراد في استقلاب الأدوية المضادة للصرع وتطبيقاته السريرية". في باسيفيتشي جي إم، بيلكونين أو (محرران). التباين بين الأفراد في استقلاب الأدوية لدى الإنسان . مطبعة سي آر سي. ص 168. ISBN  978-0-7484-0864-1.
  75. ↑ ناو هـ، جيسدينسكي د، ويتفوهت و (أبريل 1980). "التحليل المجهري للبريميدون ومستقلباته فينيل إيثيل مالوندياميد، وفينوباربيتال، وبارا-هيدروكسي فينوباربيتال في مصل الدم البشري، واللعاب، وحليب الثدي، والأنسجة باستخدام كروماتوغرافيا الغاز - مطياف الكتلة مع رصد الأيونات المختارة" . مجلة الكروماتوغرافيا . 182 (1): 71-79 . doi : 10.1016/S0378-4347(00)81652-7 . PMID 7380904. مؤرشف من الأصل في 2 يونيو 2020. تم الاسترجاع في 16 أكتوبر 2005 . 
  76. ↑ ألفين ج، جو إي، بوش إم تي (يوليو 1975). "دراسة استقلاب بريميدون في الكبد باستخدام منهجية محسّنة". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 194 (1): 117-125 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)30236-3 . PMID 1151744 . 
  77. ↑ هوبر، دبليو دي، تريستون، إيه إم، جاكوبسن، إن دبليو، ديكنسون، آر جي، إيدي، إم جيه (نوفمبر-ديسمبر 1983). "تحديد بارا-هيدروكسي بريميدون كمستقلب ثانوي للبريميدون في الجرذان والإنسان" . استقلاب الأدوية وتوزيعها . 11 (6): 607-610 . doi : 10.1016/S0090-9556(25)08076-6 . PMID 6140148. مؤرشف من الأصل في 26 فبراير 2009. تم الاسترجاع في 3 أغسطس 2005 . 
  78. ↑ لي إيه إم، ميكسيس إس، تينديل آر إف (يوليو 2006). "يزيد الفينوباربيتال من استقلاب النيكوتين في جسم القرود ويحفز إنتاج بروتين CYP2B6 في الكبد والدماغ" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 148 (6): 786-794 . doi : 10.1038/sj.bjp.0706787 . PMC 1617079. PMID 16751792 .  
  79. 1 2 كوجيما ك، ناجاتا ك، ماتسوبارا ت، يامازوي ي (أغسطس 2007). "دور واسع النطاق ولكنه متميز لمستقبل البريغنان إكس في التعبير عن السيتوكروم P450 الفردي في خلايا الكبد البشرية" . استقلاب الأدوية والحركية الدوائية . 22 (4): 276-286 . doi : 10.2133/dmpk.22.276 . PMID 17827782. مؤرشف من الأصل في 20 فبراير 2009. تم الاسترجاع في 7 أكتوبر 2007 . 
  80. ↑ مادان أ، غراهام ر.أ، كارول ك.م، مودرا د.ر، بيرتون ل.أ، كروجر ل.أ، وآخرون (أبريل 2003). "تأثيرات محفزات إنزيمات الميكروسومات النموذجية على تعبير السيتوكروم P450 في خلايا الكبد البشرية المستزرعة". استقلاب الأدوية وتوزيعها . 31 (4): 421-431 . doi : 10.1124/dmd.31.4.421 . PMID 12642468 .  
  81. ↑ لي سي سي، لي سي كي، ليو كي إل، يانغ جيه جيه، تشين إتش دبليو (ديسمبر 2007). "يُثبط حمض الدوكوساهيكسانويك (DHA) التعبير الجيني لإنزيم السيتوكروم P450 2B1 المُحفز بالفينوباربيتال في خلايا الكبد الأولية للفئران عن طريق إضعاف انتقال مستقبلات CAR". علم السموم وعلم الأدوية التطبيقي . 225 (3): 329-336 . Bibcode : 2007ToxAP.225..329L . doi : 10.1016/j.taap.2007.08.009 . PMID 17904175 . 
  82. ↑ كوباياشي ك، ياماغامي س، هيغوتشي ت، هوسوكاوا م، تشيبا ك (أبريل 2004). "السمات البنيوية الرئيسية للروابط لتفعيل مستقبل البريغنان X البشري". استقلاب الأدوية وتوزيعها . 32 (4): 468-472 . doi : 10.1124/dmd.32.4.468 . PMID 15039302. S2CID 35103040 .  
  83. ↑ باتينو د، أفانزيني ج، بوسي ل، كروتشي د، كوسي س، غوميني س، وآخرون (1983). "مستويات البريميدون ومستقلبه الفينوباربيتال في البلازما: تأثير العمر والعلاج المصاحب". مراقبة الأدوية العلاجية . 5 (1): 73-79 . doi : 10.1097/00007691-198303000-00006 . PMID 6845402 .  
  84. ^ مارتينز سي، جاتي جي، ساسو إي، كالزيتي إس، بيروكا إي (1990). "التخلص من البريميدون في المرضى المسنين" . المجلة البريطانية لعلم الصيدلة السريرية . 30 (4): 607-11 . دوى : 10.1111/j.1365-2125.1990.tb03820.x . بمك 1368252 . بميد 2291873 .  
  85. ↑ غودمان وجيلمان، الأساس الدوائي للعلاجات . 1964. ص 226. 
  86. ↑ بوغ، جيه واي، وكارينجتون، إتش سي (يونيو 1953). "تقييم "ميسولين"، وهو دواء جديد مضاد للاختلاج" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية والعلاج الكيميائي . 8 (2): 230-236 . doi : 10.1111/j.1476-5381.1953.tb00784.x . PMC 1509322. PMID 13066728 .  
  87. ↑ مورلي د، وين ن.أ. (يناير 1957). " تسمم حاد بالبريميدون لدى طفل" . المجلة الطبية البريطانية . 1 (5010): 90. doi : 10.1136/bmj.1.5010.90 . PMC 1974075. PMID 13383203 .  
  88. ↑ لويزو ، بي جيه (يونيو 1999). "التجربة السريرية مع الأدوية الجديدة المضادة للصرع: الأدوية المضادة للصرع في أوروبا" . إبيلبسيا . 40 (ملحق 6): S3–8. doi : 10.1111/j.1528-1157.1999.tb00925.x . PMID 10530675. S2CID 29638422 .  
  89. ↑ وايث . "الجدول الزمني لشركة وايث" . نبذة عن وايث . مؤرشف من الأصل في 7 يناير 2009. تم الاطلاع عليه في 11 نوفمبر 2007 .
  90. 1 2 3 4 5 نيومان إم جيه، سومنر دي دبليو (فبراير 1957). "فقر الدم الضخم الأرومات الناتج عن استخدام بريميدون" . مجلة الدم . 12 (2): 183-188 . doi : 10.1182/blood.V12.2.183.183 . PMID 13403983 . 
  91. كيد ، ب .، ومولين، د. ل. (أكتوبر 1957). "فقر الدم الضخم الأرومات ونقص فيتامين ب12 بعد العلاج بمضادات الاختلاج؛ تقرير حالتين" . المجلة الطبية البريطانية . 2 (5051): 974-976 . doi : 10.1136/bmj.2.2689.97 . PMC 1962638. PMID 13472024 .  
  92. ↑ فولد هـ، مورهاوس إي إتش (مايو 1956). "ملاحظات حول فقر الدم الضخم الأرومات بعد تناول بريميدون" . المجلة الطبية البريطانية . 1 (4974): 1021-1023 . doi : 10.1136/bmj.1.4974.1021 . PMC 1979778. PMID 13304415 .  
  93. ↑ جيردوود، آر إتش، ولينمان ، جيه إيه (يناير 1956). "فقر الدم الضخم الأرومات الذي يحدث أثناء العلاج بالبريميدون" . المجلة الطبية البريطانية . 1 (4959): 146-147 . doi : 10.1136/bmj.1.4959.146 . PMC 1978898. PMID 13276653 .  
  94. ↑ ماير إل إم (يناير 1947). "حمض الفوليك في علاج فقر الدم الخبيث" . مجلة الدم . 2 (1): 50-62 . doi : 10.1182/blood.V2.1.50.50 . PMID 20278334 . 
  95. ↑ نيلسون إم إم، آسلينج سي دبليو، إيفانز إتش إم (سبتمبر 1952). "إنتاج تشوهات خلقية متعددة لدى الصغار نتيجة نقص حمض بتيرويل جلوتاميك لدى الأم أثناء الحمل". مجلة التغذية . 48 (1): 61-79 . doi : 10.1093/jn/48.1.61 . PMID 13000492 . 
  96. ↑ جارلاند هـ (أغسطس 1957). " الأدوية المستخدمة في علاج الصرع" . وقائع الجمعية الملكية للطب . 50 (8): 611-615 . doi : 10.1177/003591575705000815 . PMC 1889058. PMID 13465742 .  
  97. 1 2 شاختر إس سي (فبراير 2004). "ميسولين" . Epilepsy.com . مشروع تطوير علاج الصرع. مؤرشف من الأصل في 6 أكتوبر 2008. تم الاسترجاع في 10 يناير 2007 .
  98. 1 2 "فالينت للأدوية العالمية: المنتجات" . مؤرشف من الأصل في 1 يونيو 2005. تم الاطلاع عليه في 3 يوليو 2005 .
  99. ↑ "قائمة الخدمات" . مؤرشفة من الأصل بتاريخ 15 مايو 2006. تم الاطلاع عليها بتاريخ 13 مارس 2006 .
  100. ↑ داينيبون سوميتومو فارما (2005). "أقراص بريميدون 250 ملغ ومسحوق بريميدون 99.5%" (ملف PDF) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 مارس 2006 .
  101. ↑ "شركة أكوروس ثيرابيوتكس المحدودة - الطلبات - المملكة المتحدة" . acorus-therapeutics.com . أكوروس ثيرابيوتكس. مؤرشف من الأصل بتاريخ 7 أبريل 2005. تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 يوليو 2005 .
  102. ↑ "إيمري إكزا - التاريخ" . أقراص ميسولين (بريميدون) منتج مسجل لشركتنا في تركيا...
  103. ↑ "أقراص برايسولين" . سجل الأدوية الإسرائيلي . دولة إسرائيل. 2005. مؤرشف من الأصل في 2 أكتوبر 2011. تم الاطلاع عليه في 17 فبراير 2006 .
  104. ↑ "أبو-بريميدون" . أبوتكس. 10 يناير 2007. مؤرشف من الأصل في 6 أكتوبر 2008. تم الاطلاع عليه في 10 يناير 2007 .
  105. ↑ "Liskantin" . Desitin. مؤرشف من الأصل في 22 أغسطس 2005. تم الاسترجاع في 3 يوليو 2005 .
  106. ^ "ريسيماتيل تابليتن" . شركة دويتشه كرانكينفيرسيشيرونغ إيه جي . تم الاسترجاع 3 يوليو 2005 .
  107. ^ "مايليبسينوم تابلتتن" . شركة دويتشه كرانكينفيرسيشيرونغ إيه جي . تم الاسترجاع 3 يوليو 2005 .
  108. ↑ المكتب الوطني لصحة الحيوان. "موسوعة الطب البيطري" . مؤرشف من الأصل في 6 أكتوبر 2007. تم الاطلاع عليه في 19 مارس 2007 .
  109. ↑ موقع الخنازير. "مذبحة الخنازير الصغيرة" . مؤرشف من الأصل في 24 نوفمبر 2006. تم الاطلاع عليه في 19 مارس 2007 .

للمزيد من القراءة

  • "حالة اختبار بريميدون (بريماكلون) 10270-أ" . البرنامج الوطني لعلم السموم . مؤرشف من الأصل بتاريخ 29 أغسطس 2021.