توكسين البوتولينوم

📅 آخر تحديث: ٢٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

سم البوتولينوم ، أو سم البوتولينوم العصبي ، أو البوتوكس، هو بروتين سام للأعصاب تنتجه بكتيريا كلوستريديوم بوتولينوم وأنواع أخرى ذات صلة، ويُعتبر أخطر مادة طبيعية معروفة في الأدبيات الكيميائية. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] يمنع هذا السم إطلاق الناقل العصبي أستيل كولين من نهايات المحاور العصبية عند الوصلة العصبية العضلية ، مما يُسبب شللاً رخواً . [ 26 ] يُسبب هذا السم مرض التسمم الوشيقي . [ 27 ] يُعد سم البوتولينوم مثبطاً لإطلاق الأستيل كولين وعاملاً حاصراً للوصلة العصبية العضلية. [ 1 ] [ 21 ] طُوّر سم البوتولينوم كعامل بيولوجي من قِبل برامج الأسلحة البيولوجية السوفيتية والأمريكية والعراقية . كما يُستخدم هذا السم ، بتركيزات مخففة للغاية، لأغراض طبية وتجميلية . [ 28 ] [ 29 ]

تُسمى الأنواع السبعة الرئيسية من سم البوتولينوم من النوع A إلى النوع G (A، B، C1، C2، D، E، F، وG). [ 28 ] [ 30 ] ويتم اكتشاف أنواع جديدة من حين لآخر. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] النوعان A وB قادران على التسبب في أمراض لدى البشر، ويُستخدمان تجاريًا وطبيًا. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] أما الأنواع من C إلى G فهي أقل شيوعًا.

في عام 2025، تم تحديد بنية مركب سم البوتولينوم العصبي الكامل المكون من 14 وحدة فرعية (L-PTC). [ 37 ]

بنية مركب السم العصبي البوتولينوم B الكامل المكون من 14 وحدة فرعية (L-PTC)
مركب السم (L-PTC) بمكوناته الأربعة عشر. السم نفسه ملون باللون الوردي ويقع في أعلى المركب. يتكون التركيب من عشرات الآلاف من الذرات، وهنا يظهر سطح المركب فقط. [ 37 ]

قد يحدث التسمم بشكل طبيعي نتيجةً لجرح أو عدوى معوية، أو عن طريق تناول السم المتكون في الطعام. وتُقدّر الجرعة المميتة المتوسطة للإنسان من سم النوع (أ) بـ 1.3-2.1 نانوغرام /كيلوغرام عند الحقن الوريدي أو العضلي ، و10-13 نانوغرام/كيلوغرام عند الاستنشاق، أو 1 ميكروغرام/كيلوغرام عند تناوله عن طريق الفم. [ 38 ]   

الاستخدامات الطبية

يُستخدم توكسين البوتولينوم لعلاج عدد من الحالات العلاجية، وكثير منها ليس جزءًا من النشرة الدوائية المعتمدة. [ 29 ]

تشنج العضلات

يُستخدم توكسين البوتولينوم لعلاج عدد من الاضطرابات التي تتميز بفرط نشاط العضلات، بما في ذلك الشلل الدماغي ، [ 39 ] [ 40 ] والتشنج التالي للسكتة الدماغية ، [ 41 ] والتشنج التالي لإصابة الحبل الشوكي، [ 42 ] وتشنجات الرأس والرقبة، [ 43 ] والجفن ، [ 27 ] والمهبل ، [ 44 ] والأطراف والفك والأحبال الصوتية . [ 45 ] وبالمثل، يُستخدم توكسين البوتولينوم لإرخاء انقباض العضلات، بما في ذلك عضلات المريء ، [ 46 ] والفك ، [ 47 ] والجهاز البولي السفلي والمثانة ، [ 48 ] أو انقباض الشرج الذي قد يُفاقم الشق الشرجي . [ 49 ] ويبدو أن توكسين البوتولينوم فعال في علاج فرط نشاط المثانة المقاوم للعلاج . [ 50 ]

اضطرابات عضلية أخرى

الحول ، أو عدم استقامة العينين، ينتج عن اختلال في عمل العضلات التي تُدير العينين. يمكن أحيانًا تخفيف هذه الحالة بإضعاف عضلة تشد بقوة زائدة، أو تشد عكس عضلة أخرى أُضعفت بسبب مرض أو إصابة. تتعافى العضلات المُضعفة بحقن السم من الشلل بعد عدة أشهر، لذا قد يبدو أن الحقن يحتاج إلى تكرار، لكن العضلات تتكيف مع أطوالها التي تبقى عليها بشكل مزمن، [ 51 ] بحيث إذا مُدّدت عضلة مشلولة بواسطة العضلة المضادة لها، فإنها تطول، بينما تقصر العضلة المضادة، مما يُحدث تأثيرًا دائمًا. [ 52 ]

في يناير 2014، وافقت وكالة تنظيم الأدوية ومنتجات الرعاية الصحية في المملكة المتحدة على استخدام توكسين البوتولينوم لعلاج محدودية حركة الكاحل الناتجة عن تشنج الأطراف السفلية المصاحب للسكتة الدماغية لدى البالغين. [ 53 ] [ 54 ]

في يوليو/تموز 2016، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على حقن أبوبوتولينومتوكسين أ (ديسبورت) لعلاج التشنج العضلي في الأطراف السفلية لدى الأطفال من عمر سنتين فما فوق. [ 55 ] [ 56 ] يُعد أبوبوتولينومتوكسين أ أول سم بوتولينوم معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج التشنج العضلي في الأطراف السفلية لدى الأطفال، وهو الوحيد حتى الآن. [ 57 ] في الولايات المتحدة، تُعتمد إدارة الغذاء والدواء الأمريكية نص ملصقات الأدوية الموصوفة، وتُحدد الحالات الطبية التي يُسمح للشركة المصنعة للدواء ببيعه لعلاجها. مع ذلك، يُمكن للأطباء وصفه بحرية لأي حالة يرغبون بها، وهو ما يُعرف بالاستخدام خارج نطاق الاستخدام المعتمد . [ 58 ] وقد استُخدمت سموم البوتولينوم خارج نطاق الاستخدام المعتمد لعلاج العديد من الحالات المرضية لدى الأطفال، بما في ذلك الحول الإنسي الطفولي . [ 59 ]

التعرق المفرط

تُعدّ حقن توكسين البوتولينوم (BTO) من الأساليب العلاجية الحديثة لعلاج فرط التعرق، الذي يُعدّ فرط التعرق الراحي أحد أعراضه الشائعة. [ 60 ] على سبيل المثال، تمت الموافقة على استخدام أبوبوتولينومتوكسين أ لعلاج فرط التعرق الإبطي ، الذي لا يستجيب للعلاجات الموضعية. [ 45 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]

صداع نصفي

في عام 2010، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على حقن توكسين البوتولينوم العضلي كعلاج وقائي للصداع النصفي المزمن . [ 64 ] ومع ذلك، لم توافق إدارة الغذاء والدواء على استخدام حقن توكسين البوتولينوم لعلاج الصداع النصفي العرضي . [ 65 ] [ 66 ]

الاستخدامات التجميلية

حقن توكسين البوتولينوم في وجه الإنسان

في مجال التجميل، يُعتبر توكسين البوتولينوم آمنًا وفعالًا نسبيًا [ 67 ] للحد من تجاعيد الوجه ، وخاصةً في الثلث العلوي منه. [ 68 ] تُسوّق المنتجات التجارية تحت الأسماء التجارية التالية: بوتوكس كوزمتيك/فيستابيل من شركة أليرجان ، وديسبورت/أزالور من شركتي جالديرما وإيبسن ، وزيومين /بوكوتور من شركة ميرز، وجوفو/نوسيفا من شركة إيفولوس، ويتم تصنيعها بواسطة شركة دايوونغ في كوريا الجنوبية. يستمر مفعول حقن توكسين البوتولينوم لعلاج خطوط العبوس (خطوط العبوس بين العينين) عادةً من شهرين إلى أربعة أشهر، وفي بعض الحالات، يعتمد ذلك على المنتج المستخدم، حيث قد يستمر مفعوله لدى بعض المرضى لمدة تصل إلى ستة أشهر أو أكثر. [ 68 ] يؤدي حقن توكسين البوتولينوم في العضلات الموجودة أسفل تجاعيد الوجه إلى إرخاء تلك العضلات، مما ينتج عنه تنعيم الجلد فوقها. [ 68 ] عادةً ما يظهر تنعيم التجاعيد بعد ثلاثة إلى خمسة أيام من الحقن، ويبلغ التأثير ذروته عادةً بعد أسبوع من الحقن. [ 68 ] يمكن معالجة العضلات بشكل متكرر للحفاظ على المظهر الناعم. [ 68 ]

تمت الموافقة على استخدام داكسيبوتولينومتوكسين أ (داكسيفاي) طبيًا في الولايات المتحدة في سبتمبر 2022. [ 21 ] [ 69 ] يُستخدم لتحسين مظهر خطوط العبوس المتوسطة إلى الشديدة بشكل مؤقت. [ 21 ] [ 69 ] [ 70 ] داكسيبوتولينومتوكسين أ هو مثبط لإطلاق الأستيل كولين وعامل حاصر عصبي عضلي. [ 21 ] وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على داكسيبوتولينومتوكسين أ استنادًا إلى أدلة من تجربتين سريريتين (الدراستان GL-1 وGL-2)، شملتا 609 بالغين يعانون من خطوط عبوس متوسطة إلى شديدة. [ 69 ] أُجريت التجربتان في 30 موقعًا في الولايات المتحدة وكندا. [ 69 ] شملت كلتا التجربتين مشاركين تتراوح أعمارهم بين 18 و75 عامًا يعانون من خطوط عبوس متوسطة إلى شديدة. [ 69 ] تلقى المشاركون حقنة واحدة في العضل من داكسيبوتولينومتوكسين أ أو دواء وهمي في خمسة مواقع داخل العضلات بين الحاجبين. [ 69 ] تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لداكسيبوتولينومتوكسين أ الصداع، وتدلي الجفون، وضعف عضلات الوجه . [ 69 ]

تمت الموافقة على استخدام ليتيبوتولينومتوكسين أ (ليتيبو) طبيًا في الولايات المتحدة في فبراير 2024. [ 1 ] [ 71 ] [ 72 ] يُستخدم لتحسين مظهر خطوط العبوس المتوسطة إلى الشديدة مؤقتًا. [ 1 ] [ 73 ] وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على ليتيبوتولينومتوكسين أ استنادًا إلى أدلة من ثلاث تجارب سريرية (BLESS I [NCT02677298]، وBLESS II [NCT02677805]، وBLESS III [NCT03985982]) شملت 1271 مشاركًا يعانون من تجاعيد متوسطة إلى شديدة بين الحاجبين، وذلك لتقييم فعاليته وسلامته. [ 71 ] أُجريت هذه التجارب في 31 موقعًا في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي. [ 71 ] وشملت التجارب الثلاث مشاركين تتراوح أعمارهم بين 18 و75 عامًا يعانون من خطوط العبوس المتوسطة إلى الشديدة (التجاعيد بين الحاجبين). [ 71 ] تلقى المشاركون حقنة واحدة في العضل من ليتيبوتولينومتوكسين أ أو دواء وهمي في خمسة مواقع داخل العضلات بين الحاجبين. [ 71 ] تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لليتيبوتولينومتوكسين أ الصداع، وتدلي الجفن والحاجب، وارتعاش الجفن. [ 71 ]

آحرون

يُستخدم توكسين البوتولينوم أيضًا لعلاج اضطرابات الأعصاب المفرطة النشاط، بما في ذلك فرط التعرق [ 61 ] ، والألم العصبي [ 74 ] ، وبعض أعراض الحساسية [ 45 ] . إضافةً إلى هذه الاستخدامات، يجري تقييم توكسين البوتولينوم لعلاج الألم المزمن [ 75 ] . تُشير الدراسات إلى إمكانية حقن توكسين البوتولينوم في مفاصل الكتف المصابة بالتهاب المفاصل لتخفيف الألم المزمن وتحسين نطاق الحركة [ 76 ] . يُعد استخدام توكسين البوتولينوم من النوع A آمنًا في عضلات الأطراف العلوية والسفلية لدى الأطفال المصابين بالشلل الدماغي [ 39 ] [ 40 ] .

تأثيرات جانبية

على الرغم من أن سم البوتولينوم يُعتبر آمناً بشكل عام في البيئة السريرية، إلا أن استخدامه قد يُسبب آثاراً جانبية خطيرة. في أغلب الأحيان، قد يُحقن سم البوتولينوم في مجموعة عضلية خاطئة، أو قد ينتشر مع مرور الوقت من موضع الحقن، مما يُسبب شللاً مؤقتاً في عضلات غير مُستهدفة. [ 77 ] وفي ثلاث حالات على الأقل، تم الإبلاغ عن ازدواج رؤية مؤقت نتيجةً للحقن تحت الجلد لأغراض تجميلية. [ 78 ]

تنتج الآثار الجانبية لاستخدام مستحضرات التجميل عمومًا عن شلل غير مقصود لعضلات الوجه. وتشمل هذه الآثار شللًا جزئيًا في الوجه، وضعفًا في العضلات، وصعوبة في البلع . ولا تقتصر الآثار الجانبية على الشلل المباشر، بل قد تشمل أيضًا الصداع، وأعراضًا شبيهة بالإنفلونزا، وردود فعل تحسسية. [ 79 ] وكما أن العلاجات التجميلية لا تدوم إلا بضعة أشهر، فإن الآثار الجانبية للشلل قد تستمر لفترة مماثلة. [ 80 ] وفي بعض الحالات على الأقل، يُذكر أن هذه الآثار تتلاشى في غضون أسابيع بعد العلاج. [ 81 ] ولا يُعد ظهور الكدمات في موضع الحقن أثرًا جانبيًا للسم نفسه، بل هو نتيجة لطريقة الإعطاء، ويُذكر أنه يمكن الوقاية منه إذا ضغط الطبيب على موضع الحقن؛ وعند حدوثه، يُذكر أنه يستمر في حالات محددة من 7 إلى 11 يومًا. [ 82 ] وعند حقن عضلة الماضغة في الفك، قد يؤدي فقدان وظيفة العضلة إلى فقدان أو انخفاض القدرة على مضغ الأطعمة الصلبة. [ 79 ] ومع استمرار تناول جرعات عالية، قد تضمر العضلات أو تفقد قوتها. أظهرت الأبحاث أن تلك العضلات تتعافى بعد فترة انقطاع عن استخدام البوتوكس. [ 83 ]

تتنوع الآثار الجانبية للاستخدام العلاجي بشكل كبير تبعًا لموقع الحقن وجرعة السم المحقونة. وبشكل عام، قد تكون الآثار الجانبية للاستخدام العلاجي أكثر خطورة من تلك التي تحدث أثناء الاستخدام التجميلي. وقد تنجم هذه الآثار عن شلل مجموعات عضلية حيوية، وتشمل اضطراب النظم القلبي ، والنوبة القلبية ، وفي بعض الحالات، النوبات، وتوقف التنفس ، والوفاة. [ 79 ] بالإضافة إلى ذلك، فإن الآثار الجانبية الشائعة في الاستخدام التجميلي شائعة أيضًا في الاستخدام العلاجي، بما في ذلك صعوبة البلع، وضعف العضلات، وردود الفعل التحسسية، وأعراض تشبه أعراض الإنفلونزا. [ 79 ]

استجابةً لظهور هذه الآثار الجانبية، قامت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في عام 2008 بإبلاغ الجمهور بالمخاطر المحتملة لسم البوتولينوم كعلاج. إذ يمكن أن ينتشر السم إلى مناطق بعيدة عن موضع الحقن، مما قد يُسبب شللاً في مجموعات عضلية غير مُستهدفة، خاصةً عند استخدامه لعلاج التشنج العضلي لدى الأطفال المصابين بالشلل الدماغي. [ 84 ] وفي عام 2009، أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عن إضافة تحذيرات مُؤطّرة إلى منتجات سم البوتولينوم المتوفرة، تُحذّر من قدرتها على الانتشار من موضع الحقن. [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] ومع ذلك، فقد ثبت أن الاستخدام السريري لسم البوتولينوم من النوع A لدى الأطفال المصابين بالشلل الدماغي آمن مع آثار جانبية طفيفة. [ 39 ] [ 40 ] بالإضافة إلى ذلك، أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عن تغييرات في أسماء العديد من منتجات توكسين البوتولينوم، للتأكيد على أن هذه المنتجات غير قابلة للتبديل وتتطلب جرعات مختلفة للاستخدام الصحيح. فقد أُطلق على البوتوكس وبوتوكس التجميلي الاسم العلمي أونابوتولينومتوكسين أ، وعلى مايوبلوك الاسم العلمي ريمابوتولينومتوكسين ب، بينما احتفظ ديسپورت باسمه العلمي أبوبوتولينومتوكسين أ. [ 85 ] بالتزامن مع ذلك، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بيانًا للمختصين في الرعاية الصحية تُعيد فيه التأكيد على أسماء الأدوية الجديدة والاستخدامات المعتمدة لكل منها. وقد أصدرت وزارة الصحة الكندية تحذيرًا مماثلًا في عام 2009، محذرةً من أن منتجات توكسين البوتولينوم قد تنتشر إلى أجزاء أخرى من الجسم. [ 89 ]

دورها في المرض

يُعدّ سم البوتولينوم، الذي تنتجه بكتيريا كلوستريديوم بوتولينوم (بكتيريا لاهوائية موجبة الغرام)، سببًا رئيسيًا للتسمم الغذائي. [ 27 ] [ 90 ] [ 91 ] يُصاب البشر عادةً بهذا السم نتيجة تناولهم أطعمة معلبة بطريقة غير سليمة، حيث تنمو فيها بكتيريا كلوستريديوم  بوتولينوم . كما يمكن أن ينتقل السم أيضًا عبر الجروح المصابة. عند الرضع، قد تنمو البكتيريا أحيانًا في الأمعاء وتُنتج سم البوتولينوم داخلها، مما قد يُسبب حالة تُعرف باسم متلازمة الطفل الرخو . [ 92 ] في جميع الحالات، ينتشر السم، مُسببًا انسدادًا في الأعصاب ووظائف العضلات. في الحالات الشديدة، قد يُسبب السم انسدادًا في الأعصاب المُتحكمة في الجهاز التنفسي أو القلب، مما يؤدي إلى الوفاة. [ 22 ]

قد يكون تشخيص التسمم الوشيقي صعبًا، إذ قد تتشابه أعراضه مع أمراض أخرى مثل متلازمة غيلان-باريه ، والوهن العضلي الوبيل ، والسكتة الدماغية . وقد تساعد فحوصات أخرى، مثل تصوير الدماغ وفحص السائل النخاعي، في استبعاد الأسباب الأخرى. في حال تشخيص أعراض التسمم الوشيقي مبكرًا، يمكن تقديم علاجات متنوعة. في محاولة لإزالة الطعام الملوث المتبقي في الأمعاء، يمكن استخدام الحقن الشرجية أو تحفيز القيء. [ 93 ] في حالات التهابات الجروح، يمكن إزالة الأنسجة المصابة جراحيًا. [ 93 ] يتوفر مضاد سموم البوتولينوم ويمكن استخدامه لمنع تفاقم الأعراض، مع العلم أنه لا يعالج تلف الأعصاب الموجود. في الحالات الشديدة، يمكن استخدام التنفس الاصطناعي لدعم الأشخاص الذين يعانون من فشل تنفسي . [ 93 ] يلتئم تلف الأعصاب بمرور الوقت، عادةً خلال أسابيع إلى شهور. [ 94 ] مع العلاج المناسب، يمكن تقليل معدل الوفيات الناجمة عن التسمم الوشيقي بشكل كبير. [ 93 ]

يتوفر نوعان من مضادات سموم البوتولينوم لعلاج التسمم الوشيقي. مضاد السموم ثلاثي التكافؤ (للأنماط المصلية A وB وE) مُستخلص من مصادر خيلية باستخدام أجسام مضادة كاملة . أما مضاد السموم الثاني فهو سباعي التكافؤ (للأنماط المصلية A وB وC وD وE وF وG)، وهو مُستخلص من أجسام مضادة خيلية تم تعديلها لتقليل قدرتها على إثارة الاستجابة المناعية. هذا المضاد فعال ضد جميع السلالات الرئيسية للتسمم الوشيقي. [ 95 ] [ 33 ]

آلية العمل

الجزيئات المستهدفة لسم البوتولينوم العصبي (المختصر BoNT ) وسم الكزاز العصبي ( TeNT )، وهي سموم تعمل داخل نهاية المحور العصبي [ 96 ].

يُمارس سم البوتولينوم تأثيره عن طريق شطر بروتينات أساسية ضرورية لتنشيط الأعصاب. أولًا، يرتبط السم تحديدًا بالسطح قبل المشبكي للخلايا العصبية التي تستخدم الناقل العصبي أستيل كولين . بمجرد ارتباطه بالنهاية العصبية، تمتص الخلية العصبية السم داخل حويصلة عبر عملية البلعمة الخلوية بوساطة المستقبلات . [ 97 ] مع تحرك الحويصلة إلى داخل الخلية، تزداد حموضتها، مما يُنشط جزءًا من السم الذي يدفعه إلى عبور غشاء الحويصلة والدخول إلى سيتوبلازم الخلية . [ 22 ] تتعرف سموم البوتولينوم العصبية على فئات متميزة من المستقبلات في آن واحد ( الجانجليوزيدات ، والسينابتوتاغمين، و SV2 ). [ 98 ] بمجرد دخول السم إلى السيتوبلازم، يقوم بفصل بروتينات SNARE (البروتينات التي تتوسط اندماج الحويصلات مع حجيراتها المرتبطة بالغشاء المستهدف)، مما يعني أن حويصلات الأستيل كولين لا تستطيع الارتباط بالغشاء الخلوي الداخلي، [ 97 ] وبالتالي يمنع الخلية من إطلاق حويصلات الناقل العصبي. يؤدي هذا إلى توقف الإشارات العصبية، مما ينتج عنه شلل رخو . [ 22 ] [ 98 ]

يُطلق السم من البكتيريا على شكل سلسلة واحدة، ثم يُفعّل عند انقسامه بواسطة إنزيماته البروتينية. [ 45 ] يتكون الشكل النشط من بروتين ثنائي السلسلة، يتألف من سلسلة ببتيدية ثقيلة وزنها 100 كيلو دالتون مرتبطة برابطة ثنائية الكبريتيد بسلسلة ببتيدية خفيفة وزنها 50 كيلو دالتون. [ 99 ] تحتوي السلسلة الثقيلة على نطاقات ذات وظائف متعددة؛ منها النطاق المسؤول عن الارتباط تحديدًا بنهايات الأعصاب قبل المشبكية ، والنطاق المسؤول عن نقل السلسلة الخفيفة إلى سيتوبلازم الخلية عند تحمض الفجوة العصارية. [ 22 ] [ 99 ] السلسلة الخفيفة هي بروتياز فلزي زنكي من عائلة M27 ، وهي الجزء النشط من السم. تنتقل إلى سيتوبلازم الخلية المضيفة حيث تقطع بروتين SNAP-25 ، وهو أحد أفراد عائلة بروتينات SNARE، المسؤول عن الاندماج . لا يستطيع بروتين SNAP-25 المنشطر التوسط في اندماج الحويصلات مع غشاء الخلية المضيفة، مما يمنع إطلاق الناقل العصبي أستيل كولين من نهايات المحاور العصبية. [ 22 ] ويزول هذا الانسداد تدريجيًا مع فقدان السم لفعاليته وتجدد بروتينات SNARE ببطء بواسطة الخلية المتضررة. [ 22 ]

تُصنّف الأنماط المصلية السبعة للسموم (من A إلى G) تقليديًا بناءً على قدرتها على إثارة الاستجابة المناعية. وتختلف هذه الأنماط في بنيتها الثلاثية وتسلسلها. [ 99 ] [ 100 ] وبينما تستهدف جميع أنواع السموم أعضاء عائلة SNARE، فإن كل نوع منها يستهدف أعضاءً مختلفين من هذه العائلة. [ 96 ] تُسبب الأنماط المصلية A وB وE ​​التسمم الوشيقي لدى الإنسان، وتستمر فعالية النمطين A وB لأطول فترة في الجسم الحي (من عدة أسابيع إلى عدة أشهر). [ 99 ] يمكن لأنواع السموم الموجودة أن تتحد لتكوين أنواع "هجينة" (فسيفساء، كيميرية). ومن الأمثلة على ذلك BoNT/CD وBoNT/DC وBoNT/FA، حيث يشير الحرف الأول إلى نوع السلسلة الخفيفة، بينما يشير الحرف الأخير إلى نوع السلسلة الثقيلة. [ 101 ] حظي BoNT/FA باهتمام كبير تحت اسم "BoNT/H"، لاعتقاد خاطئ بأنه لا يمكن تحييده بأي مضاد سموم موجود. [ 33 ]

تُعدّ سموم البوتولينوم وثيقة الصلة بسم الكزاز . ويُعرف هذان النوعان مجتمعين باسم سموم المطثية العصبية ، ويُصنّف نظام MEROPS السلسلة الخفيفة ضمن عائلة M27. [ 102 ] تنتمي سموم المطثية العصبية إلى عائلة سموم AB الأوسع ، والتي تشمل أيضًا سم الجمرة الخبيثة وسم الخناق . ومن الأنواع غير الكلاسيكية: سم البوتولينوم X ( P0DPK1 )، وهو سام للفئران وربما للبشر؛ [ 31 ] [ 32 ] وسم البوتولينوم J ( A0A242DI27 ) الموجود في بكتيريا المكورة المعوية البقرية ؛ [ 103 ] وسم البوتولينوم Wo ( A0A069CUU9 ) الموجود في فطر Weissella oryzae الذي يستعمر الأرز . [ 101 ]

تاريخ

الأوصاف الأولية والاكتشاف

سُجِّلَت إحدى أقدم حالات التسمم الغذائي بالبوتولينوم عام 1793 في قرية ويلدباد ، الواقعة حاليًا في ولاية بادن-فورتمبيرغ الألمانية. أُصيب ثلاثة عشر شخصًا بالمرض، وتوفي ستة منهم، بعد تناولهم معدة خنزير محشوة بسجق الدم ، وهو من الأطعمة المحلية الشهيرة. دفعت حالات التسمم الغذائي المميتة الأخرى في فورتمبيرغ السلطات إلى إصدار تحذير عام عام عام 1802 من تناول سجق الدم المدخن، وجمع تقارير عن حالات "التسمم بالسجق". [ 104 ] بين عامي 1817 و1822، نشر الطبيب الألماني جوستينوس كيرنر أول وصف شامل لأعراض التسمم بالبوتولينوم، استنادًا إلى ملاحظات سريرية واسعة النطاق وتجارب على الحيوانات. وخلص إلى أن السم يتكون في السجق الفاسد في ظروف لاهوائية، وهو مادة بيولوجية، تؤثر على الجهاز العصبي، وقاتلة حتى بكميات ضئيلة. [ 104 ] افترض كيرنر أن "سم النقانق" هذا يمكن استخدامه لعلاج مجموعة متنوعة من الأمراض الناجمة عن فرط نشاط الجهاز العصبي، مما جعله أول من اقترح إمكانية استخدامه علاجيًا. [ 105 ] في عام 1870، صاغ الطبيب الألماني مولر مصطلح التسمم الوشيقي لوصف المرض الناجم عن التسمم بالنقانق، من الكلمة اللاتينية botulus التي تعني "النقانق". [ 105 ]

في عام ١٨٩٥، اكتشف إميل فان إرمنجيم ، عالم الأحياء الدقيقة البلجيكي، ما يُعرف الآن باسم المطثية الوشيقية ، وأكد أن سمًا تنتجه هذه البكتيريا هو ما يُسبب التسمم الوشيقي. [ ١٠٦ ] في ١٤ ديسمبر ١٨٩٥، تفشى التسمم الوشيقي على نطاق واسع في قرية إليزيل البلجيكية ، إثر جنازة تناول فيها الحضور لحم خنزير مخلل ومدخن، وتوفي ثلاثة منهم. من خلال فحص لحم الخنزير الملوث وإجراء تشريح لجثث المتوفين بعد تناوله، عزل فان إرمنجيم كائنًا دقيقًا لاهوائيًا أطلق عليه اسم العصوية الوشيقية . [ ١٠٤ ] كما أجرى تجارب على الحيوانات باستخدام مستخلصات لحم الخنزير، وعزل مزارع بكتيرية، واستخلص سمومًا من البكتيريا. واستنتج من ذلك أن البكتيريا نفسها لا تُسبب التسمم الوشيقي المنقول بالغذاء، بل تُنتج سمًا يُسبب المرض عند تناوله. [ 107 ] نتيجةً لأبحاث كيرنر وفان إرمينغيم، ساد الاعتقاد بأن اللحوم أو الأسماك الملوثة فقط هي التي تُسبب التسمم الوشيقي. دُحضت هذه الفكرة عام 1904 عندما تفشى التسمم الوشيقي في دارمشتات بألمانيا بسبب الفاصوليا البيضاء المعلبة. في عام 1910، نشر عالم الأحياء الدقيقة الألماني ج. لويش بحثًا يُبين أن سلالات مختلفة من بكتيريا العصوية الوشيقية (Bacillus botulinus) هي التي تسببت في تفشي المرض في إليزيل ودارمشتات، وأن السموم كانت متميزة من الناحية المصلية. [ 104 ] في عام 1917، أُعيد تسمية العصوية الوشيقية إلى المطثية الوشيقية (Clostridium botulinum )، إذ تقرر أن يُشير مصطلح العصوية (Bacillus) إلى مجموعة من الكائنات الحية الدقيقة الهوائية، بينما يُستخدم مصطلح المطثية (Clostridium) فقط لوصف مجموعة من الكائنات الحية الدقيقة اللاهوائية. [ 106 ] في عام 1919، استخدمت جورجينا بيرك تفاعلات السموم ومضادات السموم لتحديد سلالتين من المطثية الوشيقية ، والتي أطلقت عليها اسم A و B. [ 106 ]

تعليب الطعام

على مدى العقود الثلاثة التالية، من عام 1895 إلى عام 1925، ومع اقتراب صناعة تعليب الأغذية من أن تصبح صناعة بمليار دولار سنويًا، بات التسمم الوشيقي يشكل خطرًا على الصحة العامة. أنشأ كارل فريدريش ماير ، وهو عالم بيطري سويسري أمريكي، مركزًا في مؤسسة هوبر في سان فرانسيسكو، حيث طور تقنيات لزراعة الكائن الحي واستخلاص السم، وعلى العكس من ذلك، لمنع نمو الكائن الحي وإنتاج السم، وتعطيل السم عن طريق التسخين. وبذلك تم الحفاظ على صناعة التعليب في كاليفورنيا. [ 108 ]

الحرب العالمية الثانية

مع اندلاع الحرب العالمية الثانية، جرى البحث في استخدام سم البوتولينوم كسلاح في فورت ديتريك بولاية ماريلاند. وقد طوّر كارل لامانا وجيمس داف [ 109 ] تقنيات التركيز والتبلور التي استخدمها إدوارد ج. شانتز لإنتاج أول منتج سريري. وعندما تم حلّ سلاح الكيمياء بالجيش ، انتقل شانتز إلى معهد أبحاث الغذاء في ولاية ويسكونسن، حيث قام بتصنيع السم للاستخدام التجريبي ووفرّه للمجتمع الأكاديمي.

تم توضيح آلية عمل توكسين البوتولينوم - المتمثلة في منع إطلاق الناقل العصبي أستيل كولين من النهايات العصبية - في منتصف القرن العشرين، [ 110 ] ولا تزال موضوعًا بحثيًا هامًا. وتعتمد جميع علاجات التوكسين تقريبًا على هذا التأثير في مختلف أنسجة الجسم.

الحرب الباردة

بدأ برنامج الأسلحة البيولوجية السوفيتي برنامجًا يركز على سم البوتولينوم منذ عام 1951 في معهد البحوث العلمية للصحة التابع لوزارة الدفاع في مقاطعة سفيردلوفسك . [ 111 ]

كان برنامج الأسلحة البيولوجية للولايات المتحدة يمتلك سم البوتولينوم قبل أن يتم حله في عام 1969. [ 112 ]

بدأ برنامج الأسلحة البيولوجية العراقي في تطوير سم البوتولينوم في مصنع إنتاجه في الحكم منذ عام 1989، وهو الأساس الذي حصل عليه في الأصل من بين مجموعة من العوامل من المجموعة الأمريكية لزراعة الأنماط في عام 1988. [ 113 ]

الحول

طوّر أطباء العيون المتخصصون في اضطرابات عضلات العين ( الحول ) طريقة الحقن الموجه بتخطيط كهربية العضل (باستخدام إشارة كهربائية من عضلة مُنشّطة لتوجيه الحقن) للمخدر الموضعي كتقنية تشخيصية لتقييم مساهمة كل عضلة في حركة العين. [ 114 ] ولأن جراحة الحول كانت تتطلب التكرار في كثير من الأحيان، تم البحث عن علاجات غير جراحية تعتمد على الحقن باستخدام أنواع مختلفة من المخدرات والكحول والإنزيمات ومثبطات الإنزيمات وسموم الأفاعي العصبية. وأخيرًا، استلهامًا من عمل دانيال ب. دراشمان مع الكتاكيت في جامعة جونز هوبكنز، [ 115 ] قام آلان ب. سكوت وزملاؤه بحقن توكسين البوتولينوم في عضلات العين الخارجية لدى القرود. [ 116 ] وكانت النتيجة مذهلة؛ إذ أدت بضع بيكوغرامات إلى شلل يقتصر على العضلة المستهدفة، ويستمر لفترة طويلة، ودون آثار جانبية.

بعد تطوير تقنيات التجفيف بالتجميد، والمعالجة بالألبومين ، وضمان التعقيم والفعالية والسلامة، تقدم سكوت بطلب إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لاستخدام الدواء قيد الدراسة، وبدأ في تصنيع سم البوتولينوم العصبي من النوع أ في مختبره في سان فرانسيسكو. قام بحقن أول مرضى الحول في عام 1977، وأبلغ عن فائدته السريرية في عام 1980، [ 117 ] وسرعان ما قام بتدريب مئات من أطباء العيون على الحقن الموجه بتخطيط كهربية العضل للدواء الذي أطلق عليه اسم أوكولينوم ("مقوم العين").

في عام ١٩٨٦، لم تتمكن شركة أوكولينوم، وهي شركة سكوت لتصنيع وتوزيع توكسين البوتولينوم على نطاق صغير، من الحصول على تأمين ضد مسؤولية المنتج، وبالتالي لم تعد قادرة على توفير الدواء. ومع نفاد الإمدادات، ازداد يأس المرضى الذين اعتادوا على الحقن الدورية. ولمدة أربعة أشهر، ريثما يتم حل مسائل المسؤولية، سافر مرضى تشنج الجفن الأمريكيون إلى مراكز العيون الكندية لتلقي الحقن. [ ١١٨ ]

استنادًا إلى بيانات جُمعت من آلاف الأشخاص بواسطة 240 باحثًا، حصلت شركة أوكولينوم (التي استحوذت عليها شركة أليرجان لاحقًا) على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عام 1989 لتسويق دواء أوكولينوم للاستخدام السريري في الولايات المتحدة لعلاج الحول (انحراف العينين) وتشنج الجفن (الرمش اللاإرادي) لدى البالغين. [ 119 ] ثم بدأت أليرجان باستخدام العلامة التجارية بوتوكس. [ 120 ] وقد مُنحت هذه الموافقة الأصلية بموجب قانون الأدوية اليتيمة الأمريكي لعام 1983. [ 121 ]

مستحضرات التجميل

طبيب يقوم بحقن توكسين البوتولينوم

وصف الدكتور ريتشارد كلارك، جراح التجميل من ساكرامنتو، كاليفورنيا، لأول مرة تأثير سم البوتولينوم من النوع (أ) في تقليل تجاعيد الجبهة وإزالتها، ونشر نتائج بحثه. في عام ١٩٨٧، واجه كلارك تحديًا يتمثل في إزالة التشوه الناتج عن شلل عضلات الجبهة اليسرى أثناء عملية شد الوجه، حيث كانت عضلات الجانب الأيمن فقط هي التي تعمل. كانت المريضة ترغب في تحسين مظهرها بعد عملية الشد، لكنها كانت تعاني من ارتفاع غريب في حاجبها الأيمن بينما كان حاجبها الأيسر متدليًا، كما كانت تظهر عليها باستمرار تجاعيد عميقة ومعبرة في الجانب الأيمن من الجبهة، بينما كان الجانب الأيسر أملسًا تمامًا بسبب الشلل. كان كلارك على دراية بأن سم البوتولينوم يُستخدم بأمان لعلاج الأطفال المصابين بالحول، فطلب موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) وحصل عليها لإجراء تجارب على سم البوتولينوم لشل عضلات الجبهة اليمنى الطبيعية المتحركة والمتجعدة، وذلك لجعل جانبي الجبهة يبدوان متماثلين. كانت هذه الدراسة وتقرير الحالة حول استخدام توكسين البوتولينوم في علاج مضاعفات جراحة التجميل أول تقرير عن العلاج المحدد للتجاعيد، وقد نُشرت في مجلة الجراحة التجميلية والترميمية عام 1989. [ 122 ] وقد ذكر محررو مجلة الجمعية الأمريكية لجراحي التجميل بوضوح أن "أول استخدام موصوف للتوكسين في ظروف تجميلية كان من قبل كلارك وبيريس عام 1989". [ 123 ]

أجرى كلٌّ من جيه دي وجيه إيه كاروثرز دراسةً ونشرا تقريرًا عام 1992 حول استخدام توكسين البوتولينوم من النوع أ كعلاج تجميلي.[78] وشملت الدراسة مشاركين كان همّهم الوحيد هو تجاعيد أو خطوط العبوس بين الحاجبين. وكان المشاركون في الدراسة يتمتعون بصحة جيدة فيما عدا ذلك. وأظهر ستة عشر مشاركًا من أصل سبعة عشر مشاركًا ممن خضعوا للمتابعة تحسنًا تجميليًا. وعُرضت نتائج هذه الدراسة في اجتماع عام 1991. ونُشرت دراسة علاج خطوط العبوس بين الحاجبين عام 1992. [ 124 ] وقد أكدت مجموعات بحثية أخرى هذه النتيجة لاحقًا (برين، ومجموعة جامعة كولومبيا بقيادة مونتي كين [ 125 ] ). وفي عام 2002، وبعد تجارب سريرية مكثفة، أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) عن الموافقة التنظيمية على استخدام توكسين البوتولينوم من النوع أ (بوتوكس التجميلي) لتحسين مظهر خطوط العبوس المتوسطة إلى الشديدة بين الحاجبين (خطوط العبوس) بشكل مؤقت. [ 126 ] وقبل ذلك بكثير، انتشر استخدام توكسين البوتولينوم من النوع أ في مجال التجميل على نطاق واسع. [ 127 ] قد تدوم نتائج حقن البوتوكس التجميلي حتى أربعة أشهر، وقد تختلف من مريض لآخر. [ 128 ] وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على طريقة بديلة لاختبار سلامة المنتج استجابةً لتزايد مخاوف الجمهور من ضرورة إجراء اختبار الجرعة المميتة الوسطية (LD50) لكل دفعة تُباع في السوق. [ 129 ] [ 130 ]

يُستخدم توكسين البوتولينوم من النوع أ أيضًا في علاج الابتسامة اللثوية ؛ [ 131 ] حيث تُحقن المادة في عضلات الشفة العليا المفرطة النشاط، مما يُقلل من حركة الشفة للأعلى، وبالتالي ينتج عنه ابتسامة تُظهر اللثة بشكل أقل . [ 132 ] عادةً ما يُحقن البوتوكس في عضلات رافعة الشفة الثلاث التي تلتقي على الجانب الوحشي لجناح الأنف؛ وهي: رافعة الشفة العليا (LLS)، ورافعة الشفة العليا وجناح الأنف (LLSAN)، والعضلة الوجنية الصغرى (ZMi). [ 133 ] [ 134 ]

الألم المزمن

أفاد ويليام ج. بيندر في عام 2000 أن الأشخاص الذين خضعوا لحقن تجميلية حول الوجه أبلغوا عن تخفيف الصداع المزمن. [ 135 ] كان يُعتقد في البداية أن هذا تأثير غير مباشر ناتج عن انخفاض توتر العضلات؛ ومع ذلك، من المعروف الآن أن السم يثبط إطلاق النواقل العصبية الطرفية المسؤولة عن الألم، وبالتالي يثبط أنظمة معالجة الألم المركزية المسؤولة عن الصداع النصفي . [ 136 ] [ 137 ]

بحث

تشنج الجفن والحول

قام أطباء العيون الجامعيون في الولايات المتحدة وكندا بتطوير استخدام توكسين البوتولينوم كعامل علاجي. وبحلول عام ١٩٨٥، تم تحديد بروتوكول علمي لمواقع الحقن والجرعة تجريبياً لعلاج تشنج الجفن والحول. [ ١٣٨ ] واعتُبرت الآثار الجانبية لعلاج هذه الحالة نادرة وخفيفة وقابلة للعلاج. [ ١٣٩ ] استمرت الفوائد العلاجية للحقن من أربعة إلى ستة أشهر فقط. ولذلك، احتاج مرضى تشنج الجفن إلى إعادة الحقن مرتين أو ثلاث مرات سنوياً. [ ١٤٠ ]

في عام ١٩٨٦، لم يعد بإمكان سكوت، وهو مُصنِّع وموزِّع صغير الحجم لدواء البوتوكس، توفير الدواء بسبب عدم قدرته على الحصول على تأمين ضد مسؤولية المنتج. ازدادت معاناة المرضى مع نفاد مخزون البوتوكس تدريجيًا، مما اضطره إلى التخلي عن المرضى الذين كان من المقرر أن يتلقوا حقنهم التالية. ولمدة أربعة أشهر، اضطر مرضى تشنج الجفن الأمريكيون إلى ترتيب إجراء حقنهم لدى أطباء مشاركين في مراكز العيون الكندية ريثما يتم حل مشكلات المسؤولية. [ ١١٨ ]

في ديسمبر 1989، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام البوتوكس لعلاج الحول، وتشنج الجفن، وتشنج نصف الوجه لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 12 عامًا. [ 120 ]

في حالة علاج الحول الإنسي الطفولي لدى الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن 12 عامًا، أسفرت العديد من الدراسات عن نتائج متباينة. [ 59 ] [ 141 ]

متلازمة العصبون الحركي العلوي

يُعدّ توكسين البوتولينوم من النوع (أ) علاجًا شائعًا للعضلات المتأثرة بمتلازمة العصبون الحركي العلوي ، مثل الشلل الدماغي ، [ 39 ] وذلك للعضلات التي تعاني من ضعف في قدرتها على التمدد الفعال . غالبًا ما تكون العضلات المتأثرة بهذه المتلازمة محدودة الحركة بسبب الضعف ، وفقدان التثبيط المتبادل ، وانخفاض التحكم في الحركة، وفرط التوتر العضلي (بما في ذلك التشنج ). في يناير 2014، وافقت وكالة تنظيم الأدوية ومنتجات الرعاية الصحية في المملكة المتحدة (MHRA) على استخدام توكسين البوتولينوم لعلاج إعاقة الكاحل الناتجة عن تشنج الأطراف السفلية المصاحب للسكتة الدماغية لدى البالغين. [ 53 ] قد تُقيّد حركة المفصل بسبب اختلال التوازن العضلي الشديد المرتبط بالمتلازمة، حيث تُصاب بعض العضلات بفرط توتر عضلي ملحوظ، وتفتقر إلى التمدد النشط الفعال. يُمكن أن يُتيح حقن العضلة المفرطة النشاط لتقليل مستوى انقباضها تحسين الحركة المتبادلة، وبالتالي تحسين القدرة على الحركة وممارسة الرياضة. [ 39 ]

سيلان اللعاب

سيلان اللعاب هو حالة لا تستطيع فيها إفرازات الفم التخلص منها، مما يؤدي إلى تجمع اللعاب في الفم. قد تنجم هذه الحالة عن متلازمات عصبية مختلفة مثل شلل بيل ، والإعاقة الذهنية، والشلل الدماغي. يُعد حقن توكسين البوتولينوم من النوع أ في الغدد اللعابية مفيدًا في تقليل الإفرازات. [ 142 ]

خلل التوتر العنقي

يُستخدم توكسين البوتولينوم من النوع أ لعلاج خلل التوتر العضلي العنقي ، ولكنه قد يفقد فعاليته مع مرور الوقت. وقد حصل توكسين البوتولينوم من النوع ب على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج خلل التوتر العضلي العنقي في ديسمبر 2000. ومن الأسماء التجارية لتوكسين البوتولينوم من النوع ب: مايوبلوك في الولايات المتحدة، ونيوروبيلوك في الاتحاد الأوروبي. [ 143 ]

الصداع النصفي المزمن

حصل أونابوتولينومتوكسين أ (الاسم التجاري: بوتوكس) على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج الصداع النصفي المزمن في 15 أكتوبر 2010. يُحقن هذا السم في الرأس والرقبة لعلاج هذه الصداع المزمن. وجاءت الموافقة بعد تقديم أدلة إلى الإدارة من دراستين ممولتين من شركة أليرجان، أظهرتا تحسناً طفيفاً جداً في معدل الإصابة بالصداع النصفي المزمن لدى المصابين به والذين خضعوا لعلاج البوتوكس. [ 133 ] [ 144 ]

منذ ذلك الحين، أظهرت العديد من التجارب السريرية العشوائية المضبوطة أن سم البوتولينوم من النوع أ يُحسّن أعراض الصداع ونوعية الحياة عند استخدامه وقائيًا للمشاركين المصابين بالصداع النصفي المزمن [ 145 ] والذين تظهر عليهم خصائص الصداع التي تتوافق مع: الشعور بالضغط من مصدر خارجي، وقصر المدة الإجمالية للصداع النصفي المزمن (أقل من 30 عامًا)، و"إزالة السموم" لدى المشاركين الذين يعانون من صداع يومي مزمن مصاحب نتيجة الإفراط في استخدام الأدوية، وعدم وجود تاريخ حالي لأدوية أخرى وقائية للصداع. [ 146 ]

اكتئاب

أظهرت بعض التجارب الصغيرة فوائد لدى الأشخاص المصابين بالاكتئاب . [ 147 ] [ 148 ] [ 149 ] يدعم تحليل تلوي أُجري عام 2021 فائدة البوتوكس في علاج الاكتئاب أحادي القطب، ولكنه يُشير إلى تباين كبير بين النتائج. [ 150 ] تستند الفرضية الرئيسية لآلية عمله إلى فرضية التغذية الراجعة للوجه . [ 151 ] وتفترض فرضية أخرى وجود صلة بين عضلات الوجه ومناطق محددة في دماغ الحيوانات، ولكن يلزم المزيد من الأدلة لدعم هذه النظرية أو دحضها. [ 149 ]

سرعة القذف

يخضع دواء علاج سرعة القذف للتطوير منذ أغسطس 2013، وهو الآن في المرحلة الثانية من التجارب السريرية. [ 148 ] [ 152 ]

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 "حقن ليتيبو- ليتيبوتولينومتوكسين-WLBG، مسحوق مجفف بالتجميد، لتحضير محلول" . ديلي ميد . 5 أغسطس 2024. تم الاطلاع عليه في 5 سبتمبر 2024 .
  2. 1 2 "نوسيفا" . إدارة السلع العلاجية (TGA) . 10 فبراير 2023. تم الاطلاع عليه في 8 أبريل 2023 .
  3. 1 2 "ريلفيدس (ريلابوتولينومتوكسين أ، توكسين البوتولينوم النقي من النوع أ)" . إدارة السلع العلاجية (TGA) . 30 يوليو 2024. تم الاطلاع عليه في 12 أكتوبر 2024 .
  4. ↑ "نوسيفا (شركة بي بي دي أستراليا المحدودة)" . إدارة السلع العلاجية (TGA) . 16 فبراير 2023. مؤرشف من الأصل في 18 مارس 2023. تم الاطلاع عليه في 8 أبريل 2023 .
  5. ↑ "Nuceiva prabotulinumtoxinA 100 وحدة مسحوق محلول للحقن (381094)" . إدارة السلع العلاجية (TGA) . 26 يناير 2023. مؤرشف من الأصل في 8 أبريل 2023. تم الاطلاع عليه في 8 أبريل 2023 .
  6. ↑ "الأدوية الموصوفة: تسجيل الكيانات الكيميائية الجديدة في أستراليا، 2014" . إدارة السلع العلاجية (TGA) . 21 يونيو 2022. مؤرشف من الأصل في 10 أبريل 2023. تم الاطلاع عليه في 10 أبريل 2023 .
  7. ↑ "AusPAR: Letybo | إدارة السلع العلاجية (TGA)" . مؤرشف من الأصل في 31 مارس 2024. تم الاطلاع عليه في 31 مارس 2024 .
  8. ↑ "ملخص القرار التنظيمي - البوتوكس" . وزارة الصحة الكندية . 23 أكتوبر 2014. مؤرشف من الأصل في 12 يونيو 2022. تم الاطلاع عليه في 12 يونيو 2022 .
  9. ↑ "ملخص القرار التنظيمي - نوسيفا" . وزارة الصحة الكندية . 23 أكتوبر 2014. مؤرشف من الأصل في 7 يونيو 2022. تم الاطلاع عليه في 11 يونيو 2022 .
  10. ↑ "ملخص القرار التنظيمي بشأن دواء زيوماين" . بوابة الأدوية والمنتجات الصحية . 15 مارس 2022. تم الاطلاع عليه في 1 أبريل 2024 .
  11. ↑ "ملخص القرار التنظيمي بشأن البوتوكس" . بوابة الأدوية والمنتجات الصحية . 7 فبراير 2024. مؤرشف من الأصل في 2 أبريل 2024. تم الاطلاع عليه في 2 أبريل 2024 .
  12. ↑ "تراخيص الأدوية الجديدة في كندا: أبرز أحداث عام 2016" . وزارة الصحة الكندية . 14 مارس 2017. مؤرشف من الأصل في 7 أبريل 2024. تم الاطلاع عليه في 7 أبريل 2024 .
  13. ↑ "أزالور - ملخص خصائص المنتج (SmPC)" . (emc) . 16 أغسطس 2022. مؤرشف من الأصل في 18 ديسمبر 2022. تم الاطلاع عليه في 18 ديسمبر 2022 .
  14. ↑ "ألوزينس، 200 وحدة سبيوود/مل، محلول للحقن - ملخص خصائص المنتج (SmPC)" . (emc) . 2 أكتوبر 2022. مؤرشف من الأصل في 18 ديسمبر 2022. تم الاسترجاع في 18 ديسمبر 2022 .
  15. ↑ "ليتيبو ٥٠ وحدة مسحوق محلول للحقن - ملخص خصائص المنتج (SmPC)" . (emc) . ١٠ مايو ٢٠٢٢. مؤرشف من الأصل في ١٨ ديسمبر ٢٠٢٢. تم الاسترجاع في ١٨ ديسمبر ٢٠٢٢ .
  16. ↑ "ملخص خصائص المنتج (SmPC) لمسحوق زيوماين ٥٠ وحدة لتحضير محلول للحقن" . (emc) . ٢٨ يوليو ٢٠٢٢. مؤرشف من الأصل في ١٨ ديسمبر ٢٠٢٢. تم الاطلاع عليه في ١٨ ديسمبر ٢٠٢٢ .
  17. ↑ "بوتوكس - حقن أونابوتولينومتوكسين، مسحوق مجفف بالتجميد، لتحضير محلول" . ديلي ميد . 30 يوليو 2021. مؤرشف من الأصل في 2 يونيو 2022. تم الاطلاع عليه في 12 يونيو 2022 .
  18. ↑ "بوتوكس التجميلي - حقن أونابوتولينومتوكسين، مسحوق مجفف بالتجميد، لتحضير محلول" . ديلي ميد . 9 فبراير 2021. مؤرشف من الأصل في 18 ديسمبر 2022. تم الاطلاع عليه في 18 ديسمبر 2022 .
  19. ↑ "حقن محلول Myobloc-rimabotulinumtoxinb" . DailyMed . 22 مارس 2021. مؤرشف من الأصل في 2 يونيو 2022. تم الاطلاع عليه في 12 يونيو 2022 .
  20. ↑ "ديسبورت - حقن توكسين البوتولينوم من النوع أ، مسحوق مجفف بالتجميد، لتحضير محلول" . ديلي ميد . 28 فبراير 2022. مؤرشف من الأصل في 2 يونيو 2022. تم الاطلاع عليه في 12 يونيو 2022 .
  21. 1 2 3 4 5 "داكسيفاي - حقن توكسين البوتولينوم من النوع أ، مسحوق مجفف بالتجميد، لتحضير محلول" . ديلي ميد . 19 سبتمبر 2022. مؤرشف من الأصل في 28 سبتمبر 2022. تم الاطلاع عليه في 27 سبتمبر 2022 .
  22. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ مونتيكوكو سي، مولغو جيه (يونيو ٢٠٠٥). "السموم العصبية البوتولينية: إحياء قاتل قديم". الرأي الحالي في علم الأدوية . ٥ (٣): ٢٧٤-٢٧٩ . doi : 10.1016/j.coph.2004.12.006 . PMID 15907915 . 
  23. ↑ كوشينينا إس، ماسوير جي، تشانغ إس، دونغ إم، ستينمارك بي (يونيو 2019). "البنية البلورية للنطاق التحفيزي لسم شبيه بالبوتولينوم من بكتيريا Weissella oryzae" . رسائل FEBS . 593 (12): 1403-1410 . doi : 10.1002/1873-3468.13446 . PMID 31111466 . 
  24. ↑ داكيد آر كيه، سينغ إم كيه، سينغ بي، غوبتا بي (نوفمبر 2010). "سم البوتولينوم: سلاح بيولوجي ودواء سحري" . المجلة الهندية للبحوث الطبية . 132 (5): 489-503 . doi : 10.4103/IJMR.2010_132_05_489 . PMC 3028942. PMID 21149997 .  
  25. ↑ روسيتو أو، بيرازيني إم، مونتيكوكو سي (أغسطس 2014). "سموم البوتولينوم العصبية: رؤى جينية وبنيوية وآلية". مراجعات الطبيعة. علم الأحياء الدقيقة . 12 (8): 535-549 . doi : 10.1038/nrmicro3295 . PMID 24975322 . 
  26. ↑ فيجيت دي بي، نوبل إس (2002). " سم البوتولينوم ب: مراجعة لإمكاناته العلاجية في إدارة خلل التوتر العنقي". الأدوية . 62 (4): 705-722 . doi : 10.2165/00003495-200262040-00011 . PMID 11893235. S2CID 46981635 .  
  27. 1 2 3 شوكلا إتش دي، شارما إس كيه (2005). "كلوستريديوم بوتولينوم: جرثومة ذات جمال وسلاح". مراجعات نقدية في علم الأحياء الدقيقة . 31 (1): 11-18 . doi : 10.1080/10408410590912952 . PMID 15839401. S2CID 2855356 .  
  28. 1 2 جينز إل إي، كونور إل إم، مرادي أ، الغول م (أبريل 2021). "الاستخدام الحالي للسموم التجميلية لتحسين جماليات الوجه". جراحة التجميل والترميم . 147 (4): 644هـ - 657هـ. doi : 10.1097/PRS.0000000000007762 . PMID 33776040. S2CID 232408799 .  
  29. 1 2 الغامدي أ.س، الغانمي ن، جوهرجي ح، القحطاني د، الغامدي ح (يناير 2015). "سم البوتولينوم: استخدامات جلدية غير تجميلية وخارجة عن نطاق الاستخدام المعتمد" . مجلة الأمراض الجلدية وجراحة الجلد . 19 (1): 1-8 . doi : 10.1016/j.jdds.2014.06.002 .
  30. ↑ روزاليس آر إل، بيجالك إتش، دريسلر دي (فبراير 2006). "علم الأدوية لسم البوتولينوم: الاختلافات بين مستحضرات النوع أ". المجلة الأوروبية لعلم الأعصاب . 13 (ملحق 1): 2-10 . doi : 10.1111/j.1468-1331.2006.01438.x . PMID 16417591. S2CID 32387953 .  
  31. 1 2 Zhang S, Masuyer G, Zhang J, Shen Y, Lundin D, Henriksson L, et al. (3 أغسطس 2017). "تحديد وتوصيف سم عصبي جديد من البوتولينوم" . Nature Communications . 8 (1) 14130. Bibcode : 2017NatCo...814130Z . doi : 10.1038/ ncomms14130 . ISSN 2041-1723 . PMC 5543303. PMID 28770820 .    
  32. ١ ٢ "سم البوتولينوم X: حان وقت تحديث الكتب الدراسية، بفضل التسلسل الجينومي" . مستشفى بوسطن للأطفال. ٧ أغسطس ٢٠١٧. مؤرشف من الأصل في ١٤ سبتمبر ٢٠٢١. تم الاطلاع عليه في ٢٨ أكتوبر ٢٠١٩ .
  33. ١ ٢ ٣ "دراسة: سم البوتولينوم الجديد أقل خطورة مما كان يُعتقد" . مركز أبحاث وسياسات الأمراض المعدية (CIDRAP) . جامعة مينيسوتا. ١٧ يونيو ٢٠١٥. مؤرشف من الأصل في ٢٨ أكتوبر ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه في ٢٨ أكتوبر ٢٠١٩ .
  34. ↑ فرج، إس. إم.، محمد، إم. أو.، السبكي، تي. إيه.، الكادري، إن. إيه.، الزهيري، إيه. كيه. (مارس 2020). " حقن توكسين البوتولينوم أ في علاج تشنج الأطراف العلوية لدى الأطفال المصابين بالشلل الدماغي: مراجعة منهجية للتجارب المعشاة ذات الشواهد" . مجلة مراجعات جراحة العظام والمفاصل . 8 (3) e0119. doi : 10.2106/JBJS.RVW.19.00119 . PMC 7161716. PMID 32224633 .  
  35. ↑ بلوميتي إف سي، بيلوتي جيه سي، تاماكي إم جيه، بينتو جيه إيه (أكتوبر 2019). "سم البوتولينوم من النوع أ في علاج التشنج في الأطراف السفلية لدى الأطفال المصابين بالشلل الدماغي" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2019 (10) CD001408. doi : 10.1002/14651858.CD001408.pub2 . PMC 6779591. PMID 31591703 .  
  36. ↑ الجمعية الأمريكية لصيادلة النظم الصحية (27 أكتوبر 2011). "دراسة أونابوتولينومتوكسين أ (سم البوتولينوم من النوع أ) للمهنيين" . drugs.com . مؤرشف من الأصل في 6 سبتمبر 2015. تم الاطلاع عليه في 4 مارس 2015 .
  37. 1 2 كرتش أ، كوشينينا س ب، نوفاكوفسكا م ب، ماسوير ج، ستينمارك ب (29 أغسطس 2025). "بنية معقد ذيفان البوتولينوم العصبي B الكامل المكون من 14 وحدة فرعية تكشف عن تثبيت فريد من خلال المسام المركزي الضيق لـ HA70" . ساينس أدفانسز . 11 (35) eadx5058. Bibcode : 2025SciA...11.5058K . doi : 10.1126/sciadv.adx5058 . ISSN 2375-2548 . PMC 12383256. PMID 40864696 .   
  38. ↑ أرنون إس إس، شيشتر آر، إنجلسباي تي في، هندرسون دي إيه، بارتليت جي جي، آشر إم إس، وآخرون . (فبراير 2001). "سم البوتولينوم كسلاح بيولوجي: الإدارة الطبية والصحية العامة". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 285 (8): 1059-1070 . doi : 10.1001/jama.285.8.1059 . PMID 11209178 .  
  39. 1 2 3 4 5 فرج إس إم، محمد إم أو، السبكي تي إيه، الكادري إن إيه، الزهيري إيه كيه (مارس 2020). "حقن توكسين البوتولينوم أ في علاج تشنج الأطراف العلوية لدى الأطفال المصابين بالشلل الدماغي: مراجعة منهجية للتجارب المعشاة ذات الشواهد" . مجلة مراجعات جراحة العظام والمفاصل . 8 (3) e0119. doi : 10.2106/JBJS.RVW.19.00119 . PMC 7161716. PMID 32224633 .  
  40. بلوميتي إف سي، بيلوتي جيه سي، تاماكي إم جيه، بينتو جيه إيه (أكتوبر 2019). "سم البوتولينوم من النوع أ في علاج التشنج في الأطراف السفلية لدى الأطفال المصابين بالشلل الدماغي" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2019 (10) CD001408. doi : 10.1002/14651858.CD001408.pub2 . PMC 6779591. PMID 31591703 .  
  41. ↑ أوزجاكير س، سيفري أوغلو ك (يونيو 2007). " سم البوتولينوم في التشنج التالي للسكتة الدماغية" . الطب السريري والبحوث . 5 (2): 132-138 . doi : 10.3121/cmr.2007.716 . PMC 1905930. PMID 17607049 .  
  42. ↑ يان إكس، لان جيه، ليو واي، مياو جيه (نوفمبر 2018). "فعالية وسلامة توكسين البوتولينوم من النوع أ في علاج التشنج الناتج عن إصابة الحبل الشوكي: تجربة عشوائية مضبوطة" . مجلة العلوم الطبية . 24 : 8160-8171 . doi : 10.12659/MSM.911296 . PMC 6243868. PMID 30423587 .  
  43. ↑ "خلل التوتر العنقي - الأعراض والأسباب" . مايو كلينك. 28 يناير 2014. مؤرشف من الأصل في 12 ديسمبر 2018. تم الاطلاع عليه في 14 أكتوبر 2015 .
  44. ↑ باسيك، بي تي (ديسمبر 2009). "علاج التشنج المهبلي بالبوتوكس" . جراحة التجميل والترميم . 124 (6): 455e– 456e. doi : 10.1097/PRS.0b013e3181bf7f11 . PMID 19952618 . 
  45. ١ ٢ ٣ ٤ فيلبر إي إس (أكتوبر ٢٠٠٦). " سم البوتولينوم في طب الرعاية الأولية". مجلة الجمعية الأمريكية لطب العظام . ١٠٦ (١٠): ٦٠٩-٦١٤ . PMID ١٧١٢٢٠٣١. S2CID ٢٤٥١٧٧٢٧٩ .  
  46. ↑ ستافروبولوس إس إن، فريدل دي، موداييل آر، إقبال إس، غريندل جيه إتش (مارس 2013). "الأساليب التنظيرية لعلاج تعذر الارتخاء المريئي" . التطورات العلاجية في أمراض الجهاز الهضمي . 6 (2): 115-135 . doi : 10.1177/1756283X12468039 . PMC 3589133. PMID 23503707 .  
  47. ↑ لونغ هـ، لياو ز، وانغ ي، لياو ل، لاي و (فبراير 2012). "فعالية سموم البوتولينوم في علاج صرير الأسنان: مراجعة قائمة على الأدلة" . المجلة الدولية لطب الأسنان . 62 (1): 1-5 . doi : 10.1111/j.1875-595X.2011.00085.x . PMC 9374973. PMID 22251031 .  
  48. ↑ مانجيرا أ، أندرسون ك.إ، أبوستوليديس أ، تشابل س، داسغوبتا ب، جيانانتوني أ، وآخرون . (أكتوبر 2011). "الإدارة المعاصرة لأمراض المسالك البولية السفلية باستخدام توكسين البوتولينوم أ: مراجعة منهجية للبوتوكس (أونابوتولينومتوكسين أ) والديسبورت (أبوبوتولينومتوكسين أ)". مجلة جراحة المسالك البولية الأوروبية . 60 (4): 784-795 . doi : 10.1016/j.eururo.2011.07.001 . PMID 21782318 .  
  49. ↑ فيلالبا هـ، فيلالبا س، عباس م.أ. (2007). "الشق الشرجي: سبب شائع لألم الشرج" . مجلة بيرماننت . 11 (4): 62-65 . doi : 10.7812/ tpp /07-072 . PMC 3048443. PMID 21412485 .  
  50. ↑ دوثي جيه بي، فينسنت إم، هيربيسون جي بي، ويلسون دي آي، ويلسون دي (ديسمبر 2011). دوثي جيه بي (محرر). "حقن توكسين البوتولينوم للبالغين المصابين بمتلازمة فرط نشاط المثانة" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية (12) CD005493. doi : 10.1002/14651858.CD005493.pub3 . PMC 12527225. PMID 22161392 .  
  51. ↑ سكوت، أ. ب. (1994). "تغيرات الساركوميرات العضلية للعين تبعًا لوضعية العين". مجلة طب عيون الأطفال والحول . 31 (2): 85-88 . doi : 10.3928/0191-3913-19940301-05 . PMID 8014792 . 
  52. ↑ سيمبسون ل (2 ديسمبر 2012). سم البوتولينوم العصبي وسم الكزاز . إلسيفير. ISBN 978-0-323-14160-4أُرشف من المصدر الأصلي بتاريخ 28 أغسطس 2021. تم الاطلاع عليه بتاريخ 1 أكتوبر 2020 .
  53. ١ ٢ "المملكة المتحدة توافق على استخدام جديد للبوتوكس" . اكتشاف الأدوية وتطويرها . فبراير ٢٠١٤. مؤرشف من الأصل في ٢٢ فبراير ٢٠١٤.
  54. ↑ «هيئة تنظيم الأدوية ومنتجات الرعاية الصحية في المملكة المتحدة توافق على استخدام البوتوكس لعلاج إعاقة الكاحل لدى الناجين من السكتة الدماغية» . رسالة فارما . مؤرشف من الأصل بتاريخ 27 يوليو 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 16 مارس 2020 .
  55. ↑ "ملف الموافقة على الدواء: ديسپورت (أبوبوتولينومتوكسين) NDA #125274s000" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . 17 أغسطس 2011. مؤرشف من الأصل في 24 نوفمبر 2019. تم الاطلاع عليه في 24 يونيو 2025 .المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم .
  56. ↑ بافوني الخامس، تيستا جي، ريستيفو دا، كانافي إل، كوندوريلي جي، بورتينارو إن إم، وآخرون . (19 فبراير 2016). "علاج توكسين البوتولينوم لتشنج الأطراف في الشلل الدماغي لدى الأطفال" . الحدود في علم الصيدلة . 7 : 29. دوى : 10.3389/fphar.2016.00029 . بمك 4759702 . بميد 26924985 .   
  57. ↑ سيد واي واي (أغسطس 2017). " أبوبوتولينومتوكسين أ: مراجعة في تشنج الأطراف السفلية لدى الأطفال". أدوية الأطفال . 19 (4): 367-373 . doi : 10.1007/s40272-017-0242-4 . PMID 28623614. S2CID 24857218 .  
  58. ↑ ويتش سي إم، بيركل سي إم، لانيير دبليو إل (أكتوبر 2012). "عشرة أسئلة شائعة (وإجاباتها) حول استخدام الأدوية خارج نطاق الاستخدام المعتمد" . وقائع مايو كلينك . 87 (10): 982-990 . doi : 10.1016/j.mayocp.2012.04.017 . PMC 3538391. PMID 22877654 .  
  59. 1 2 أوكامبو في في، فوستر سي إس (30 مايو 2012). "علاج وإدارة الحول الإنسي عند الرضع" . ميدسكيب . مؤرشف من الأصل في 28 نوفمبر 2014. تم الاسترجاع في 6 أبريل 2014 .
  60. ↑ أوندر أ (14 مارس 2025). "التسمم الوشيقي الناتج عن حقن توكسين البوتولينوم في فرط التعرق الراحي: تقرير حالة" . مجلة قبرص للعلوم الطبية . 10 (1): 83-85 . doi : 10.4274/cjms.2024.2024-51 .
  61. 1 2 إيزيناخ جيه إتش، أتكينسون جيه إل، فيلي آر دي (مايو 2005). "فرط التعرق: علاجات متطورة لظاهرة راسخة" . وقائع مايو كلينك . 80 (5): 657-666 . doi : 10.4065/80.5.657 . PMID 15887434 . 
  62. ↑ تشيمينتي إس، دي سبيريتو إم، موليناري إف، روزوف أو، ليستا إف، داميليو آر، وآخرون . (فبراير 2025). "السموم العصبية البوتولينوم كبروتينات يانوس ذات الوجهين" . الأدوية الحيوية . 13 (2): 411. دوى : 10.3390 / الطب الحيوي 13020411 . بمك 11853235 . بميد 40002825 .   
  63. ↑ رايت جي، لاكس إيه، ميهتا إس بي (فبراير 2018). "مراجعة لمدى استمرار تأثير توكسين البوتولينوم في علاجات التجاعيد" . المجلة البريطانية لطب الأسنان . 224 (4): 255-260 . doi : 10.1038/SJ.BDJ.2018.126 . PMID 29472686 . 
  64. ↑ «إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على استخدام البوتوكس لعلاج الصداع النصفي المزمن» . موقع WebMD . مؤرشف من الأصل بتاريخ 5 مايو 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 مايو 2017 .
  65. ↑ "بوتوكس - حقن أونابوتولينومتوكسين، مسحوق مجفف بالتجميد، لتحضير محلول" . ديلي ميد . ١٨ نوفمبر ٢٠٢٣. مؤرشف من الأصل في ٢ يونيو ٢٠٢٢. تم الاطلاع عليه في ٢٤ يونيو ٢٠٢٥ .
  66. ↑ "بوتوكس التجميلي - حقن أونابوتولينومتوكسين، مسحوق مجفف بالتجميد، لتحضير محلول" . ديلي ميد . ١٨ أكتوبر ٢٠٢٤. تم الاطلاع عليه بتاريخ ٢٤ يونيو ٢٠٢٥ .
  67. ↑ ساترياسا بي كي (10 أبريل 2019). "توكسين البوتولينوم (البوتوكس) أ للحد من ظهور تجاعيد الوجه: مراجعة أدبية للاستخدام السريري والجوانب الدوائية" . الأمراض الجلدية السريرية والتجميلية والبحثية . 12 : 223-228 . doi : 10.2147/CCID.S202919 . PMC 6489637. PMID 31114283 .  
  68. 1 2 3 4 5 سمول ر (أغسطس 2014). "حقن توكسين البوتولينوم لعلاج تجاعيد الوجه". طبيب الأسرة الأمريكي . 90 (3): 168-175 . PMID 25077722 . 
  69. 1 2 3 4 5 6 7 "لمحة عن تجارب الأدوية: داكسيفاي" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . 7 سبتمبر 2022. مؤرشف من الأصل في 1 فبراير 2024. تم الاطلاع عليه في 23 مارس 2024 .المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم .
  70. ↑ «أعلنت شركة ريفانس عن موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء داكسيفاي (داكسيبوتولينومتوكسين أ-لانم) للحقن، وهو أول مُعدِّل عصبي مُصاغ بتركيبة ببتيدية وله نتائج طويلة الأمد» (بيان صحفي). ريفانس. 8 سبتمبر 2022. مؤرشف من الأصل في 10 سبتمبر 2022. تم الاطلاع عليه في 24 سبتمبر 2022 – عبر بزنس واير.
  71. 1 2 3 4 5 6 "لمحات عن تجارب الأدوية: ليتيبو" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . 29 فبراير 2024. مؤرشف من الأصل في 23 مارس 2024. تم الاطلاع عليه في 23 مارس 2024 .المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم .
  72. ↑ الموافقات على العلاجات الدوائية الجديدة لعام 2024 (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) (تقرير). يناير 2025. مؤرشف من الأصل في 21 يناير 2025. تم الاطلاع عليه في 21 يناير 2025 .
  73. ↑ «الموافقات على الأدوية الجديدة لعام 2024» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . 29 أبريل 2024. مؤرشف من الأصل في 30 أبريل 2024. تم الاطلاع عليه في 30 أبريل 2024 .
  74. ↑ ميتال إس أو، سافاربور دي، جباري بي (فبراير 2016). "علاج الألم العصبي بسم البوتولينوم". ندوات في علم الأعصاب . 36 (1): 73-83 . doi : 10.1055/s-0036-1571953 . PMID 26866499. S2CID 41120474 .  
  75. ↑ تشارلز، ب. د. (نوفمبر 2004). "سم البوتولينوم العصبي من النمط المصلي أ: تحديث سريري حول الاستخدامات غير التجميلية" . المجلة الأمريكية لصيدلة النظم الصحية . 61 (22 ملحق 6): ص11- ص23. doi : 10.1093/ajhp/61.suppl_6.S11 . PMID 15598005 . 
  76. ↑ سينغ ، جيه إيه، وفيتزجيرالد، بي إم (سبتمبر 2010). "سم البوتولينوم لعلاج آلام الكتف" . قاعدة بيانات كوكرين للمراجعات المنهجية . 2011 (9) CD008271. doi : 10.1002/14651858.cd008271.pub2 . PMC 12526722. PMID 20824874 .  
  77. ↑ نيغام ب.ك، نيغام أ (2010). " سم البوتولينوم" . المجلة الهندية للأمراض الجلدية . 55 (1): 8-14 . doi : 10.4103/0019-5154.60343 . PMC 2856357. PMID 20418969 .  
  78. ↑ شين-أوفير إس، ألموغ واي (فبراير 2013). "[ازدواج الرؤية بعد الحقن تحت الجلد لسم البوتولينوم للاستخدام التجميلي أو الطبي]". هاريفواه . 152 (2): 98-100 ، 123، 122. PMID 23513501 . 
  79. 1 2 3 4 كوتيه تي آر، موهان إيه كيه، بولدر جيه إيه، والتون إم كيه، براون إم إم (سبتمبر 2005). " حقن توكسين البوتولينوم من النوع أ: الآثار الجانبية المبلغ عنها لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية في الحالات العلاجية والتجميلية" . مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 53 (3): 407-415 . doi : 10.1016/j.jaad.2005.06.011 . PMID 16112345. مؤرشف من الأصل في 23 مايو 2022. تم الاطلاع عليه في 29 ديسمبر 2021 . 
  80. ↑ ويتمانوفسكي هـ، بلوخوفياك ك (ديسمبر 2020). "الحقيقة الكاملة حول توكسين البوتولينوم - مراجعة" . Postepy Dermatologii I Alergologii . 37 (6): 853–861 . doi : 10.5114 / ada.2019.82795 . PMC 7874868. PMID 33603602 .  
  81. ↑ ويتمانوفسكي هـ، بلوخوفياك ك (ديسمبر 2020). "الحقيقة الكاملة حول توكسين البوتولينوم - مراجعة" . Postepy Dermatologii I Alergologii . 37 (6): 853–861 . doi : 10.5114 / ada.2019.82795 . PMC 7874868. PMID 33603602 .  
  82. ↑ هامان إم إس، غولدمان إم بي (أغسطس 2013). "تقليل الكدمات بعد حقن الفيلر وغيرها من الحقن التجميلية" . مجلة الأمراض الجلدية السريرية والتجميلية . 6 (8): 16-18 . PMC 3760599. PMID 24003345 .  
  83. ↑ شيفر، ج. (8 أبريل 2021). "كيف أصبح البوتوكس الخفيف هو القاعدة" . صحيفة نيويورك تايمز . الرقم الدولي الموحد للدوريات 0362-4331 . مؤرشف من الأصل في 28 ديسمبر 2021. تم الاطلاع عليه في 23 نوفمبر 2021 . 
  84. ↑ « إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تُخطر الجمهور بآثار جانبية مرتبطة باستخدام البوتوكس» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). 8 فبراير 2008. مؤرشف من الأصل في 2 مارس 2012. تم الاطلاع عليه في 6 مايو 2012 .المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم .
  85. ١ ٢ "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تُصدر تحديثًا بشأن تحذيرات السلامة المتعلقة بسم البوتولينوم؛ تم تغيير الأسماء المعتمدة للأدوية" . موقع Pharmaceutical Online . ٤ أغسطس ٢٠٠٩. مؤرشف من الأصل في ٦ يوليو ٢٠١٩. تم الاطلاع عليه في ١٦ يوليو ٢٠١٩ .
  86. ↑ «إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تُصدر تحديثًا بشأن تحذيرات السلامة المتعلقة بسم البوتولينوم؛ تم تغيير الأسماء المعتمدة للأدوية» (بيان صحفي). إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). 3 أغسطس 2009. مؤرشف من الأصل في 24 سبتمبر 2015. تم الاطلاع عليه في 18 ديسمبر 2022 .
  87. ↑ "تحديث مراجعة السلامة لـ OnabotulinumtoxinA (المسوق باسم بوتوكس/بوتوكس التجميلي)، وAbobotulinumtoxinA (المسوق باسم ديسپورت)، وRimabotulinumtoxinB (المسوق باسم مايوبلوك)" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). 3 أغسطس 2009. مؤرشف من الأصل في 1 يوليو 2015. تم الاطلاع عليه في 18 ديسمبر 2022 .
  88. ↑ «متابعة للبيان الأولي الصادر بتاريخ 8 فبراير 2008 بشأن مراجعة السلامة الجارية للبوتوكس والبوتوكس التجميلي (سم البوتولينوم من النوع أ) ومايوبلوك (سم البوتولينوم من النوع ب)» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). 8 فبراير 2008. مؤرشف من الأصل في 2 يونيو 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 ديسمبر 2022 .
  89. ↑ «تؤكد وزارة الصحة الكندية احتمال انتشار مادة البوتوكس الكيميائية» . سي بي سي نيوز . ١٣ يناير ٢٠٠٩. مؤرشف من الأصل في ٢١ فبراير ٢٠٠٩.
  90. ↑ "التسمم الوشيقي" . www.who.int . مؤرشف من الأصل بتاريخ 23 مارس 2019. تم الاطلاع عليه بتاريخ 18 مايو 2023 .
  91. ↑ "حول التسمم الوشيقي | التسمم الوشيقي | مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها" . www.cdc.gov . 1 يونيو 2021. مؤرشف من الأصل في 27 أبريل 2020. تم الاطلاع عليه في 18 مايو 2023 .
  92. ↑ "أنواع التسمم الوشيقي" . مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها في الولايات المتحدة (CDC). مؤرشف من الأصل في 5 أكتوبر 2016. تم الاطلاع عليه في 4 أكتوبر 2016 .
  93. ١ ٢ ٣ ٤ "التسمم الوشيقي - التشخيص والعلاج" . مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها في الولايات المتحدة (CDC). مؤرشف من الأصل في ٥ أكتوبر ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه في ٥ أكتوبر ٢٠١٦ .
  94. ↑ "التسمم الوشيقي - التشخيص والعلاج" . مايو كلينك . مؤرشف من الأصل في 1 نوفمبر 2023. تم الاطلاع عليه في 1 نوفمبر 2023 .
  95. ↑ باراش جيه آر، أرنون إس إس (يناير 2014). "سلالة جديدة من المطثية الوشيقية تنتج سموم الوشيقية من النوع B والنوع H". مجلة الأمراض المعدية . 209 (2): 183-191 . doi : 10.1093/infdis/jit449 . PMID 24106296 . 
  96. ١ ٢ بار جيه آر، مورا إتش، بوير إيه إي، وولفيت إيه آر، كالب إس آر، بافلوبولوس إيه، وآخرون . (أكتوبر ٢٠٠٥). "الكشف عن ذيفان البوتولينوم العصبي والتمييز بين أنواعه باستخدام مطياف الكتلة" . الأمراض المعدية الناشئة . ١١ (١٠): ١٥٧٨-١٥٨٣ . Bibcode : 2005EIDis..11.1578B . doi : 10.3201/eid1110.041279 . PMC 3366733. PMID 16318699 .   
  97. 1 2 دريسلر د، صابري إف إيه، باربوسا إي آر (مارس 2005). "سم البوتولينوم: آليات العمل" . Arquivos de Neuro-Psiquiatria . 63 (1): 180-185 . دوى : 10.1159/000083259 . بميد 15830090 . S2CID 16307223 .  
  98. دونغ م ، ماسوير ج، ستينمارك ب (يونيو 2019). " سموم البوتولينوم والتيتانوس العصبية" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 88 (1): 811-837 . doi : 10.1146/annurev-biochem-013118-111654 . PMC 7539302. PMID 30388027 .  
  99. 1 2 3 4 لي ب، بيت ن ب، بتلر م م، بورنيت ج س، موير د ت، بولين ت ل (ديسمبر 2010). " مثبطات الجزيئات الصغيرة كتدابير مضادة للتسمم بسم البوتولينوم العصبي" . الجزيئات . 16 (1): 202-220 . doi : 10.3390/molecules16010202 . PMC 6259422. PMID 21193845 .  
  100. ↑ هيل كيه كيه، سميث تي جيه (2013). "التنوع الجيني ضمن الأنماط المصلية لبكتيريا كلوستريديوم بوتولينوم، ومجموعات جينات ذيفان البوتولينوم العصبي، والأنواع الفرعية للذيفان". في: روميل أ، بينز تي (محرران). ذيفانات البوتولينوم العصبية . مواضيع حديثة في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة. المجلد 364. سبرينغر. الصفحات 1-20 . doi : 10.1007/978-3-642-33570-9_1 . ISBN   978-3-642-33569-3PMID 23239346​​ 
  101. 1 2 ديفيز جيه آر، ليو إس إم، أشاريا كيه آر (أكتوبر 2018). "الاختلافات في نطاق ارتباط سم البوتولينوم العصبي وإمكانية تطوير علاجات جديدة" . السموم . 10 ( 10): 421. doi : 10.3390/toxins10100421 . PMC 6215321. PMID 30347838 .  
  102. ↑ "العائلة M27" . قاعدة بيانات الببتيداز MEROPS .
  103. ↑ برونت ج، كارتر أ ت، سترينجر س س، بيك م و (فبراير 2018). "تحديد مجموعة جينات جديدة لسم البوتولينوم العصبي في المكورات المعوية" . رسائل FEBS . 592 (3): 310-317 . doi : 10.1002/1873-3468.12969 . PMC 5838542. PMID 29323697 .  
  104. 1 2 3 4 إربغوث، ف. ج. (مارس 2004). "ملاحظات تاريخية حول التسمم الوشيقي، وبكتيريا كلوستريديوم بوتولينوم، وسم البوتولينوم، وفكرة الاستخدام العلاجي لهذا السم". اضطرابات الحركة . 19 (ملحق 8): S2– S6 . doi : 10.1002/mds.20003 . PMID 15027048. S2CID 8190807 .  
  105. 1 2 إربغوث إف جيه، ناومان إم (نوفمبر 1999). "الجوانب التاريخية لسم البوتولينوم: جوستينوس كيرنر (1786-1862) و"سم النقانق"". علم الأعصاب . 53 (8): 1850– 1853. doi : 10.1212/wnl.53.8.1850 . PMID 10563638 . S2CID 46559225 .  
  106. 1 2 3 مونهايت جي دي، بيكيت أ (مايو 2017). "أبوبوتولينومتوكسين أ : تاريخ 25 عامًا" . مجلة الجراحة التجميلية . 37 (ملحق 1): S4– S11. doi : 10.1093/asj/sjw284 . PMC 5434488. PMID 28388718 .  
  107. ↑ بيليت، س. (يونيو 2012). "التعلم من الماضي: الجوانب التاريخية للسموم البكتيرية كأدوية". الرأي الحالي في علم الأحياء الدقيقة . 15 (3): 292-299 . doi : 10.1016/j.mib.2012.05.005 . PMID 22651975 . 
  108. ↑ "التعليب المنزلي والتسمم الوشيقي" . 24 يونيو 2022. مؤرشف من الأصل في 2 أغسطس 2022. تم الاطلاع عليه في 3 أغسطس 2022 .
  109. ↑ لامانا سي، ماكيلروي أو إي، إكلوند إتش دبليو (مايو 1946). "تنقية وتبلور سمّ كلوستريديوم بوتولينوم من النوع أ". مجلة ساينس . 103 (2681): 613-614 . Bibcode : 1946Sci...103..613L . doi : 10.1126/science.103.2681.613 . PMID 21026141 . 
  110. ↑ بورجن إيه إس، ديكنز إف، زاتمان إل جيه (أغسطس 1949). "تأثير توكسين البوتولينوم على الوصلة العصبية العضلية" . مجلة علم وظائف الأعضاء . 109 ( 1-2 ): 10-24 . doi : 10.1113/jphysiol.1949.sp004364 . PMC 1392572. PMID 15394302 .  
  111. ↑ ريمينغتون أ (2018). سلاح ستالين السري . أكسفورد؛ نيويورك، نيويورك: مطبعة جامعة أكسفورد، الولايات المتحدة الأمريكية. ISBN 978-0-19-092885-8.
  112. ↑ كرودي، إريك سي. وهارت، سي. بيريز-أرمنداريز ج.، الحرب الكيميائية والبيولوجية ، ( كتب جوجل )، سبرينغر، 2002، ص 30-31، ( ISBN 0387950761).
  113. ↑ سميثسون، أ. إي. (12 نوفمبر 2025). "عوامل برامج الأسلحة البيولوجية غير المشروعة: دراسات حالة من الاتحاد السوفيتي/روسيا والعراق" . مجلة فرونتيرز في العلوم السياسية . 7 1654084. doi : 10.3389/fpos.2025.1654084 . ISSN 2673-3145 . 
  114. ↑ ماجون إي، كروسيجر إم، سكوت إيه بي، جامبولسكي إيه (مايو 1982). "الحقن التشخيصي للزيلوكايين في عضلات العين الخارجية". طب العيون . 89 (5): 489-491 . doi : 10.1016/s0161-6420(82)34764-8 . PMID 7099568 . 
  115. ↑ دراشمان ، د.ب. (أغسطس 1964). "ضمور العضلات الهيكلية في أجنة الدجاج المعالجة بسم البوتولينوم". مجلة ساينس . 145 (3633): 719-721 . Bibcode : 1964Sci...145..719D . doi : 10.1126/science.145.3633.719 . PMID 14163805. S2CID 43093912 .  
  116. ↑ سكوت إيه بي، روزنباوم إيه، كولينز سي سي (ديسمبر 1973). "إضعاف العضلات خارج العين بالأدوية". طب العيون الاستقصائي . 12 (12): 924-927 . PMID 4203467 . 
  117. ↑ سكوت ، أ.ب. (أكتوبر 1980). "حقن توكسين البوتولينوم في عضلات العين الخارجية كبديل لجراحة الحول". طب العيون . 87 (10): 1044-1049 . doi : 10.1016/s0161-6420(80)35127-0 . PMID 7243198. S2CID 27341687 .  
  118. 1 2 بوفي، بي إم (14 أكتوبر 1986). "فقدان الدواء يُعيد الكثيرين إلى العمى" . صحيفة نيويورك تايمز . مؤرشف من الأصل في 26 يناير 2011. تم الاطلاع عليه في 14 يوليو 2010 .
  119. ↑ سوشيراي إس، بيوسيكوم إم في، بيوسيكوم إم في، شنيرينغ إل (18 أبريل 2002). "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على استخدام توكسين البوتولينوم في مستحضرات التجميل" . مركز أبحاث وسياسات الأمراض المعدية (CIDRAP) . جامعة مينيسوتا . تم الاطلاع عليه في 1 مايو 2025 .
  120. ١ ٢ "ردًا على: ملف رقم FDA-2008-P-0061" (ملف PDF) . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). ٣٠ أبريل ٢٠٠٩. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في ٦ يوليو ٢٠١٠. تم الاطلاع عليه في ٢٦ يوليو ٢٠١٠ .المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم .
  121. ↑ ويلمان-لابادي، أو.، وتشو، ي. (مايو 2010). "قانون الأدوية اليتيمة الأمريكي: محفز لأبحاث الأمراض النادرة أم فرصة تجارية؟". سياسة الصحة . 95 ( 2-3 ). أمستردام، هولندا: 216-228 . doi : 10.1016/j.healthpol.2009.12.001 . PMID 20036435 . 
  122. ↑ كلارك آر بي، بيريس سي إي (أغسطس 1989). "سم البوتولينوم: علاج لعدم تناسق الوجه الناتج عن شلل العصب الوجهي". جراحة التجميل والترميم . 84 (2): 353-355 . doi : 10.1097/01.prs.0000205566.47797.8d . PMID 2748749 . 
  123. ↑ روهريش آر جيه، جانيس جيه إي، فاجين إس، ستوزين جيه إم (أكتوبر 2003). "الاستخدام التجميلي لسم البوتولينوم". جراحة التجميل والترميم . 112 (5 ملحق): 177S– 188S. doi : 10.1097/01.prs.0000082208.37239.5b . PMID 14504502 . 
  124. ↑ كاروثرز، جيه دي، وكاروثرز، جيه إيه (يناير 1992). "علاج خطوط العبوس بين الحاجبين باستخدام ذيفان خارجي من بكتيريا كلوستريديوم بوتولينوم-أ". مجلة جراحة الجلد والأورام . 18 (1): 17-21 . doi : 10.1111/j.1524-4725.1992.tb03295.x . PMID 1740562 . 
  125. ↑ كين م، كوبلمان جيه إي، أفيف جيه إي، بيندر دبليو، برين م، بليتزر أ (أبريل 1994). "توكسين البوتولينوم أ: طريقة جديدة لإزالة التجاعيد حول العينين". جراحة تجميل الوجه . 10 (2): 141-146 . doi : 10.1055/s-2008-1064563 . PMID 7995530. S2CID 29006338 .  
  126. ↑ "معلومات الموافقة على منتج توكسين البوتولينوم من النوع أ - إجراء الترخيص 12/4/2002" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). 29 أكتوبر 2009. مؤرشف من الأصل في 8 مارس 2010. تم الاطلاع عليه في 26 يوليو 2010 .المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم .
  127. ↑ جيسلر م (2012). "كيف تؤثر صور العلامات التجارية المتشابهة على عملية إنشاء السوق: رؤى طولية من صعود البوتوكس التجميلي". مجلة التسويق . 76 (6): 55-68 . doi : 10.1509/jm.10.0406 . S2CID 167319134 . 
  128. ↑ "معلومات عن منتج بوتوكس التجميلي (أونابوتولينومتوكسين أ)" . أليرجان . 22 يناير 2014. مؤرشف من الأصل في 21 يوليو 2021. تم الاطلاع عليه في 1 مارس 2018 .
  129. ↑ «شركة أليرجان تحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لأول اختبار من نوعه، قائم بالكامل على الخلايا، في المختبر، للبوتوكس وبوتوكس التجميلي (أونابوتولينومتوكسين أ)» . أليرجان. ٢٤ يونيو ٢٠١١. مؤرشف من الأصل في ٢٦ يونيو ٢٠١١. تم الاطلاع عليه في ٢٦ يونيو ٢٠١١ .
  130. ↑ «في الولايات المتحدة، بدائل قليلة للتجارب على الحيوانات» . صحيفة واشنطن بوست . ١٢ أبريل ٢٠٠٨. مؤرشف من الأصل في ١٢ نوفمبر ٢٠١٢. تم الاطلاع عليه في ٢٦ يونيو ٢٠١١ .
  131. ↑ نايار ب، كومار ب، نايار ب ف، سينغ أ (ديسمبر 2014). "البوتوكس: توسيع آفاق طب الأسنان" . مجلة البحوث السريرية والتشخيصية . 8 (12): ZE25– ZE29 . doi : 10.7860/JCDR/2014/11624.5341 . PMC 4316364. PMID 25654058 .  
  132. ↑ هوانغ وآخرون (يناير 2009). "التشريح السطحي لعضلات رافعة الشفة لعلاج الابتسامة اللثوية باستخدام توكسين البوتولينوم" . مجلة أنجل لتقويم الأسنان . 79 (1): 70-77 . doi : 10.2319/091407-437.1 . PMID 19123705 .  
  133. ١ ٢ «إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على استخدام البوتوكس لعلاج الصداع النصفي المزمن» (بيان صحفي). إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). ١٩ أكتوبر ٢٠١٠. مؤرشف من الأصل في ١٩ أكتوبر ٢٠١٠. تم الاطلاع عليه بتاريخ ٢٣ نوفمبر ٢٠١٩ .المجال العامتتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح للعموم .
  134. ↑ غراكو أ، تريسي س (مايو 2010). "البوتوكس وابتسامة اللثة". التقدم في تقويم الأسنان . 11 (1): 76-82 . doi : 10.1016/j.pio.2010.04.004 . PMID 20529632 . 
  135. ↑ بايندر دبليو جيه، برين إم إف، بليتزر إيه، شوينروك إل دي، بوغودا جيه إم (ديسمبر 2000). "سم البوتولينوم من النوع أ (البوتوكس) لعلاج الصداع النصفي: دراسة مفتوحة التسمية". طب الأنف والأذن والحنجرة - جراحة الرأس والرقبة . 123 (6): 669-676 . doi : 10.1067/mhn.2000.110960 . PMID 11112955. S2CID 24406607 .  
  136. ↑ جاكسون جيه إل، كورياما إيه، هاياشينو واي (أبريل 2012). "سم البوتولينوم أ كعلاج وقائي للصداع النصفي والصداع التوتري لدى البالغين: تحليل تجميعي". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 307 (16): 1736-1745 . doi : 10.1001/jama.2012.505 . PMID 22535858 . 
  137. ↑ راماشاندران ر، ياكش ت ل (سبتمبر 2014). "الاستخدام العلاجي لسم البوتولينوم في علاج الشقيقة: آليات العمل" . المجلة البريطانية لعلم الأدوية . 171 (18): 4177-4192 . doi : 10.1111/bph.12763 . PMC 4241086. PMID 24819339 .  
  138. ↑ فلاندرز م، تيشلر أ، وايز ج، ويليامز ف، بينيش ر، أوجيه ن (يونيو 1987). "حقن توكسين البوتولينوم من النوع أ في عضلات العين الخارجية لتصحيح الحول". المجلة الكندية لطب العيون. Journal Canadien d'Ophtalmologie . 22 (4): 212–217 . PMID 3607594 . 
  139. ↑ "علاج اضطرابات عضلات العين بسم البوتولينوم: السلامة والفعالية. الأكاديمية الأمريكية لطب العيون". طب العيون . 96 (ملحق 37-41): 37-41 . سبتمبر 1989. doi : 10.1016/s0161-6420(89)32989-7 . PMID 2779991 . 
  140. ↑ هيلمان أ، توريس-روسوتو د (مارس 2015). "سم البوتولينوم في علاج تشنج الجفن: الأدلة الحالية والتطورات الحديثة" . التطورات العلاجية في الاضطرابات العصبية . 8 (2): 82-91 . doi : 10.1177/1756285614557475 . PMC 4356659. PMID 25922620 .  
  141. ↑ كودسي إس، كوستي-فيردييه في، بايا سي، تشان إتش، أندريبي سي، بيشميجا جي، وآخرون . (أبريل 2021). “[النتائج طويلة المدى لحقن توكسين البوتولينوم في الحول الإنسي عند الأطفال]”. المجلة الفرنسية لطب العيون . 44 (4): 509-518 . دوى : 10.1016/j.jfo.2020.07.023 . بميد 33632627 . S2CID 232058260 .   
  142. ↑ خان وو، كامبيسي ب، ناداراجا س، شاكور ي أ، خان ن، سيمينوك د، وآخرون . (أبريل 2011). "سم البوتولينوم أ لعلاج سيلان اللعاب لدى الأطفال: نهج فعال طفيف التوغل" . مجلة أرشيف طب الأنف والأذن والحنجرة - جراحة الرأس والرقبة . 137 (4): 339-344 . doi : 10.1001/archoto.2010.240 . PMID 21242533 .  
  143. ↑ ووكر تي جيه، دايان إس إتش (فبراير 2014). "مقارنة ونظرة عامة على السموم العصبية المتاحة حاليًا" . مجلة الأمراض الجلدية السريرية والتجميلية . 7 (2): 31-39 . PMC 3935649. PMID 24587850 .  
  144. ↑ واتكينز، ت. (15 أكتوبر 2010). "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على البوتوكس كعلاج وقائي للصداع النصفي" . سي إن إن . مؤرشف من الأصل في 27 يوليو 2020. تم الاطلاع عليه في 16 أكتوبر 2010 .
  145. ↑ دوديك، د. و. ، توركيل، س. س.، ديغريس، ر. إ.، أورورا، س. ك.، سيلبرشتاين، س. د.، ليبتون، ر. ب.، وآخرون . (يونيو 2010). "أونابوتولينومتوكسين أ لعلاج الصداع النصفي المزمن: نتائج مجمعة من المراحل المزدوجة التعمية، والعشوائية، والمضبوطة بالغفل لبرنامج PREEMPT السريري". الصداع . 50 ( 6): 921-936 . doi : 10.1111/j.1526-4610.2010.01678.x . PMID 20487038. S2CID 9621285 .   
  146. ↑ أشكينازي أ (مارس 2010). "سم البوتولينوم من النوع أ لعلاج الصداع النصفي المزمن". تقارير علم الأعصاب وعلم الأعصاب الحالي . 10 (2): 140-146 . doi : 10.1007/s11910-010-0087-5 . PMID 20425239. S2CID 32191932 .  
  147. ↑ ماجيد م، كيلينج ب هـ، رايشنبرج ج س (نوفمبر 2015). "السموم العصبية: توسيع استخدامات المعدلات العصبية في الطب - اضطراب الاكتئاب الشديد". جراحة التجميل والترميم . 136 (5 ملحق): 111S– 119S . doi : 10.1097/PRS.0000000000001733 . PMID 26441090. S2CID 24196194 .  
  148. 1 2 "أونابوتولينوم توكسين أ - أليرجان - أديس إنسايت" . مؤرشف من الأصل في 30 أكتوبر 2017. تم الاطلاع عليه في 5 سبتمبر 2017 .
  149. 1 2 سيولاتو-مارتن سي، شوفالييه-كولينز سي، كليمنت جيه بي، تشارلز إي، لاكروا إيه، رانو دي (يناير 2024). آي إس (محرر). "أونابوتولينومتوكسين أ في الاكتئاب المقاوم: تجربة عشوائية تقارن بين موقعين للحقن في الوجه (دراسة أوناديب)" . الاكتئاب والقلق . 2024 (1) 1177925. doi : 10.1155/2024/1177925 . ISSN 1091-4269 . PMC 11918888. PMID 40226647 .   
  150. ↑ أرنون د، غلاداري هـ، رودجرز سي جيه، أوستلوند ل، عزيز كيه إيه، ستيب إي، وآخرون . (أغسطس 2021). "فعالية أونابوتولينومتوكسين أ في علاج الاكتئاب أحادي القطب: مراجعة منهجية، وتحليل تجميعي، وتحليلات الانحدار التجميعي للتجارب المعشاة ذات الشواهد مزدوجة التعمية" . مجلة علم الأدوية النفسية . 35 (8): 910-918 . doi : 10.1177/0269881121991827 . PMC 8366169. PMID 33719696 .   
  151. ↑ فينزي إي، روزنتال إن إي (مايو 2014). "علاج الاكتئاب باستخدام أونابوتولينومتوكسين أ: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل". مجلة البحوث النفسية . 52 : 1-6 . doi : 10.1016/j.jpsychires.2013.11.006 . PMID 24345483 . 
  152. ↑ رقم التجربة السريرية NCT01917006 بعنوان "دراسة استكشافية لسلامة وفعالية البوتوكس لعلاج سرعة القذف" على موقع ClinicalTrials.gov

للمزيد من القراءة