إنزيم إيزوميراز جلوكوز-6-فوسفات

إنزيم إيزوميراز جلوكوز-6-فوسفات ( GPI )، المعروف أيضًا باسم إيزوميراز فوسفوجلوكوز/فوسفوجلوكوإيزوميراز ( PGI ) أو إيزوميراز فوسفوهكسوز ( PHI )، هو إنزيم ( EC 5.3.1.9 ) يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين GPI الموجود على الكروموسوم 19. ^{[ 4 ]} يُشفِّر هذا الجين أحد أفراد عائلة بروتينات إيزوميراز فوسفات الجلوكوز. وقد صُنِّف البروتين المُشفَّر كبروتين متعدد الوظائف نظرًا لقدرته على أداء وظائف مختلفة من الناحية الميكانيكية. في السيتوبلازم ، يعمل ناتج الجين كإنزيم تحلل الجلوكوز (إيزوميراز جلوكوز-6-فوسفات) الذي يحوّل بين جلوكوز-6-فوسفات (G6P) وفركتوز-6-فوسفات (F6P). خارج الخلية، يعمل البروتين المشفر (المعروف أيضًا باسم نيوروليوكين) كعامل تغذية عصبية يعزز بقاء الخلايا العصبية الحركية الهيكلية والخلايا العصبية الحسية، وكعامل ليمفوكين يحفز إفراز الغلوبولين المناعي . يُعرف هذا البروتين أيضًا باسم عامل الحركة الذاتية (AMF) نظرًا لوظيفته الإضافية كعامل سيتوكين تفرزه الأورام وعامل محفز لتكوين الأوعية الدموية . تُسبب العيوب في هذا الجين فقر الدم الانحلالي غير الكروي، وقد يرتبط نقص الإنزيم الحاد باستسقاء الجنين، والوفاة الفورية لحديثي الولادة، واضطرابات عصبية. ينتج عن التضفير البديل عدة نسخ جينية مختلفة. [مُقدم من RefSeq، يناير 2014] ^{[ 5 ]}

بروتين GPI الوظيفي عبارة عن ثنائي جزيئي بوزن 64 كيلو دالتون، يتكون من وحدتين أحاديتين متطابقتين. ^{[ 6 ] [ 7 ]} تتفاعل الوحدتان الأحاديتان بشكل ملحوظ من خلال نتوءين في وضعية تعانق. يتكون الموقع النشط لكل وحدة أحادية من شق بين النطاقين وسطح التفاعل بين الوحدتين الأحاديتين. ^{[ 6 ]}

تتكون وحدات GPI الأحادية من نطاقين، أحدهما يتكون من جزأين منفصلين يُسمى النطاق الكبير، والآخر يتكون من الجزء الواقع بينهما ويُسمى النطاق الصغير. ^{[ 8 ]} كل نطاق عبارة عن بنية شطيرة αβα، حيث يحتوي النطاق الصغير على صفيحة β خماسية الخيوط محاطة بحلزونات α، بينما يحتوي النطاق الكبير على صفيحة β سداسية الخيوط. ^{[ 6 ]} يحتوي النطاق الكبير، الموجود في الطرف الأميني (N-terminal ) والطرف الكربوكسيلي (C-terminal) لكل وحدة أحادية، على نتوءات تشبه الأذرع. ^{[ 8 ] [ 9 ]} تعمل عدة بقايا في النطاق الصغير على ربط الفوسفات، بينما تُعد بقايا أخرى، وخاصة الهيستيدين ³⁸⁸ (His 388 )، من النطاقين الكبير والكربوكسيلي (C-terminal) ضرورية لخطوة فتح حلقة السكر التي يحفزها هذا الإنزيم. ونظرًا لأن نشاط التماثل يحدث عند سطح التفاعل بين الوحدتين الأحاديتين، فإن بنية هذا الإنزيم الثنائية تُعد أساسية لوظيفته التحفيزية. ^{[ 9 ]}

يُفترض أن فسفرة السيرين لهذا البروتين تحفز تغييرًا في بنيته إلى شكله الإفرازي. ^{[ 7 ]}

تتكون الآلية التي يستخدمها إنزيم GPI لتحويل الجلوكوز 6-فوسفات والفركتوز 6-فوسفات (من الألدوز إلى الكيتوز) من ثلاث خطوات رئيسية: فتح حلقة الجلوكوز، وتحويل الجلوكوز إلى فركتوز من خلال وسيط الإينيديول، وإغلاق حلقة الفركتوز. ^{[ 10 ]}

عملية التماثل الضوئي للجلوكوز

د - الجلوكوز	إنزيم فوسفوجلوكوز إيزوميراز		د - الفركتوز
	إنزيم فوسفوجلوكوز إيزوميراز

ألفا- د - جلوكوز 6-فوسفات	إنزيم فوسفوجلوكوز إيزوميراز		ألفا- د - فركتوز 6-فوسفات
	إنزيم فوسفوجلوكوز إيزوميراز

المركب C00668 في قاعدة بيانات مسارات KEGG . الإنزيم 5.3.1.9 في قاعدة بيانات مسارات KEGG . المركب C05345 في قاعدة بيانات مسارات KEGG . التفاعل R00771 في قاعدة بيانات مسارات KEGG .

يرتبط جلوكوز 6-فوسفات بـ GPI في شكله البيرانوزي. تُفتح الحلقة بآلية "الدفع والسحب" بواسطة His388، الذي يُبرتن ذرة الأكسجين C5، وLys518، الذي يُزيل بروتون مجموعة الهيدروكسيل C1. ينتج عن ذلك ألدوز مفتوح السلسلة. ثم، يدور الركيزة حول الرابطة C3-C4 لوضعها في موضع مناسب لعملية التماثل. عند هذه النقطة، يُزيل Glu357 بروتون C2 لتكوين وسيط cis- إينيديولات مُستقر بواسطة Arg272. لإكمال عملية التماثل، يتبرع Glu357 ببروتونه إلى C1، وتفقد مجموعة الهيدروكسيل C2 بروتونها، ويتكون كيتوز فركتوز 6-فوسفات مفتوح السلسلة. أخيرًا، تُغلق الحلقة بتدوير الركيزة حول الرابطة C3-C4 مرة أخرى وإزالة بروتون مجموعة الهيدروكسيل C5 بواسطة Lys518. ^{[ 11 ]}

عند التحول من فركتوز-6-فوسفات إلى جلوكوز-6-فوسفات، قد تكون النتيجة مانوز -6-فوسفات إذا أعطيت ذرة الكربون C2 كيرالية خاطئة ، لكن الإنزيم لا يسمح بهذه النتيجة إلا بمعدل منخفض للغاية وغير فيزيولوجي. ^{[ 11 ]}

ينتمي هذا الجين إلى عائلة GPI. ^{[ 5 ]} البروتين الذي يُشفّره هذا الجين هو إنزيم ثنائي الوحدات يحفز عملية التماثل العكسي بين G6P وF6P. ^{[ 12 ] [ 13 ]} ولأن التفاعل عكسي، فإن اتجاهه يتحدد بتركيز كل من G6P وF6P. ^{[ 9 ]}

جلوكوز 6-فوسفات ⇌ فركتوز 6-فوسفات

يؤدي هذا البروتين وظائف مختلفة داخل الخلية وخارجها. ففي السيتوبلازم ، يشارك في تحلل الجلوكوز وتكوين الجلوكوز ، بالإضافة إلى مسار فوسفات البنتوز. ^{[ 9 ]} أما خارج الخلية، فيعمل كعامل تغذية عصبية للخلايا العصبية الشوكية والحسية، ويُسمى نيورولوكين . ^{[ 13 ]} كما تُفرز الخلايا السرطانية هذا البروتين نفسه ، حيث يُسمى عامل الحركة الذاتية ^{[ 14 ]} ويُحفز انتشار السرطان . ^{[ 15 ]} ومن المعروف أيضًا أن بروتين GPI خارج الخلية يعمل كعامل نضج. ^{[ 9 ] [ 13 ]}

في بعض أنواع العتائق والبكتيريا ، يحدث نشاط إنزيم إيزوميراز الجلوكوز-6-فوسفات عبر إنزيم ثنائي الوظيفة يُظهر أيضًا نشاط إيزوميراز فوسفومونوز (PMI). على الرغم من عدم وجود صلة وثيقة بينه وبين إنزيمات إيزوميراز الجلوكوز-6-فوسفات (GPIs) في حقيقيات النوى ، إلا أن هذا الإنزيم ثنائي الوظيفة مشابه بما يكفي بحيث يتضمن تسلسله مجموعة من الثريونينات والسيرينات التي تُشكل موقع ارتباط فوسفات السكر في إنزيمات GPI التقليدية. يُعتقد أن هذا الإنزيم يستخدم نفس الآليات التحفيزية لفتح حلقة الجلوكوز ولعملية التماثل لتحويل الجلوكوز-6-فوسفات (G6P) إلى فركتوز-6-فوسفات (F6P) . ^{[ 24 ]}

يُعزى 4% من حالات فقر الدم الانحلالي الناتج عن نقص إنزيمات التحلل السكري إلى نقص إنزيم GPI. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 25 ] [ 26 ]} وقد تم مؤخرًا تشخيص عدة حالات من نقص إنزيم GPI. ^{[ 27 ]}

استُخدمت مستويات GPI المرتفعة في مصل الدم كمؤشر حيوي للتنبؤ بمآل سرطان القولون والمستقيم ، والثدي ، والرئة ، والكلى ، والجهاز الهضمي ، وأنواع أخرى من السرطان . ^{[ 7 ] [ 13 ]} وباعتباره عاملًا مساعدًا للتكاثر، يُعزى إلى GPI تنظيم هجرة الخلايا أثناء الغزو والانتشار . ^{[ 7 ]} أظهرت إحدى الدراسات أن الطبقات الخارجية للأورام الكروية في الثدي (BTS) تُفرز GPI، الذي يحفز التحول الظهاري-الميزانشيمي (EMT)، والغزو، والانتشار في هذه الأورام. وُجد أن مثبطات GPI، ERI4P و6PG، تمنع انتشار أورام الثدي الكروية، ولكنها لا تؤثر على تحلل الجلوكوز فيها أو على حيوية الخلايا الليفية. إضافةً إلى ذلك، يُفرز GPI حصريًا من قِبَل الخلايا السرطانية وليس الخلايا الطبيعية. لهذه الأسباب، قد تكون مثبطات GPI نهجًا أكثر أمانًا واستهدافًا لعلاج السرطان. ^{[ 28 ]} يشارك بروتين GPI أيضًا في حلقة تغذية راجعة إيجابية مع HER2 ، وهو هدف علاجي رئيسي لسرطان الثدي، حيث يعزز GPI التعبير عن HER2، ويؤدي فرط التعبير عن HER2 إلى تعزيز التعبير عن GPI، وهكذا. ونتيجة لذلك، من المرجح أن يمنح نشاط GPI خلايا سرطان الثدي مقاومة ضد العلاجات القائمة على HER2 باستخدام هيرسيبتين /تراستوزوماب، وينبغي اعتباره هدفًا إضافيًا عند علاج المرضى. ^{[ 23 ]}

يستطيع بروتين GPI البشري إحداث التهاب المفاصل في الفئران ذات الخلفيات الجينية المختلفة عن طريق الحقن داخل الأدمة. ^{[ 29 ] [ 30 ]}

• إنزيم فركتوز-1-فوسفات-ألدولاز ، الذي يحول الفركتوز إلى جلوكوز

من المعروف أن GPI يتفاعل مع:

• AMFR ، ^{[ 21 ] [ 23 ]} و
• HER2 . ^{[ 23 ]}

انقر على الجينات والبروتينات والمستقلبات أدناه للانتقال إلى المقالات ذات الصلة. ^{[ § 1 ]}

[[ملف:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

]]

تحرير عملية تحلل الجلوكوز وتكوين الجلوكوز

1. ↑ يمكن تعديل خريطة المسار التفاعلية على WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" .

• إنزيم إيزوميراز جلوكوز-6-فوسفات في PROSITE
• إنزيم فوسفوجلوكوز إيزوميراز
• نقص إنزيم إيزوميراز فوسفات الجلوكوز ( مؤرشف بتاريخ 17 مايو 2014 في أرشيف الإنترنت )