تكوين الأوعية الدموية

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

تُظهر هذه الصورة عملية تكوّن الأوعية الدموية الناشئة فقط، وهي عملية لم يتم تأكيدها في الأنسجة الطبيعية بناءً على تحليل المقاطع المتسلسلة ثلاثية الأبعاد. توجد هذه العملية في الأورام كتغير مرضي، حيث تنقطع حلقات الأوعية الدموية نتيجة غزو الخلايا السرطانية (انظر Patan et al. Circ. Res. 89, 2001).
رسوم متحركة طبية ثلاثية الأبعاد لا تزال تُظهر عملية تكوين الأوعية الدموية

تكوين الأوعية الدموية هو العملية الفيزيولوجية التي تتشكل من خلالها أوعية دموية جديدة من أوعية موجودة مسبقًا، [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] تشكلت في المرحلة المبكرة من تكوين الأوعية الدموية . يستمر تكوين الأوعية الدموية في نمو الجهاز الوعائي بشكل رئيسي من خلال عمليات التبرعم والانقسام، ولكن عمليات أخرى مثل تكوين الأوعية الدموية المتحد ، [ 4 ] واستطالة الأوعية الدموية، واستحواذ الأوعية الدموية تلعب دورًا أيضًا. [ 2 ] تكوين الأوعية الدموية هو التكوين الجنيني للخلايا البطانية من سلائف خلايا الأديم المتوسط ، [ 5 ] ومن تكوين الأوعية الدموية الجديدة ، على الرغم من أن المناقشات ليست دقيقة دائمًا (خاصة في النصوص القديمة). تتشكل الأوعية الأولى في الجنين النامي من خلال تكوين الأوعية الدموية، وبعد ذلك يكون تكوين الأوعية الدموية مسؤولاً عن معظم، إن لم يكن كل، نمو الأوعية الدموية أثناء النمو وفي الأمراض. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

تُعدّ عملية تكوين الأوعية الدموية عملية طبيعية وحيوية في النمو والتطور، وكذلك في التئام الجروح وتكوين النسيج الحبيبي . ومع ذلك، فهي أيضًا خطوة أساسية في تحوّل الأورام من حالة حميدة إلى حالة خبيثة ، مما يؤدي إلى استخدام مثبطات تكوين الأوعية الدموية في علاج السرطان . [ 9 ] وقد طُرح الدور الأساسي لتكوين الأوعية الدموية في نمو الورم لأول مرة عام 1971 من قِبل يهودا فولكمان ، الذي وصف الأورام بأنها "ساخنة ودموية"، [ 10 ] موضحًا أن تدفق الدم الغزير، بل وحتى فرط التروية الدموية، يُعدّ سمة مميزة للعديد من أنواع الأورام على الأقل .

الأنواع

تكوين الأوعية الدموية النابتة

كان تكوين الأوعية الدموية بالتبرعم أول شكل معروف لتكوين الأوعية الدموية، ولذلك فهو أكثر فهمًا من تكوين الأوعية الدموية بالانغلاق. ويحدث هذا النوع من التكوين على عدة مراحل محددة جيدًا. تأتي الإشارة الأولية من مناطق الأنسجة الخالية من الأوعية الدموية. ويؤدي نقص الأكسجين الملحوظ في هذه المناطق إلى حاجة الأنسجة إلى وجود المغذيات والأكسجين لتمكينها من القيام بالأنشطة الأيضية. ونتيجة لذلك، تفرز الخلايا الحشوية عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ( VEGF-A )، وهو عامل نمو محفز لتكوين الأوعية الدموية. [ 11 ] تُفعّل هذه الإشارات البيولوجية مستقبلات على الخلايا البطانية الموجودة في الأوعية الدموية الموجودة مسبقًا. ثانيًا، تبدأ الخلايا البطانية المنشطة، والمعروفة أيضًا بالخلايا الطرفية ، [ 12 ] بإطلاق إنزيمات تسمى البروتيازات ، والتي تُحلل الغشاء القاعدي لتسمح للخلايا البطانية بالانفصال عن جدران الأوعية الدموية الأصلية. تتكاثر الخلايا البطانية بعد ذلك في النسيج المحيط بها ، مُشكّلةً براعم صلبة تربط الأوعية الدموية المتجاورة. تقع الخلايا المتكاثرة خلف الخلايا الطرفية، وتُعرف باسم خلايا الساق . [ 12 ] يسمح تكاثر هذه الخلايا للبرعم الشعري بالنمو طوليًا في آنٍ واحد.

مع امتداد البراعم باتجاه مصدر التحفيز الوعائي، تهاجر الخلايا البطانية بشكل متزامن ، مستخدمةً جزيئات الالتصاق المعروفة باسم الإنتغرينات . ثم تُشكّل هذه البراعم حلقات لتُكوّن تجويفًا وعائيًا كاملًا مع هجرة الخلايا إلى موقع التكوّن الوعائي. يحدث التفرع بمعدل عدة ملليمترات يوميًا، مما يُتيح نمو أوعية دموية جديدة عبر الفجوات في الجهاز الوعائي . ويختلف هذا التفرع اختلافًا كبيرًا عن التكوّن الوعائي الانقسامي لأنه يُشكّل أوعية دموية جديدة تمامًا بدلًا من انقسام الأوعية الدموية الموجودة.

تكوين الأوعية الدموية التداخلي

إن تكوين الأوعية الدموية التداخلي ، والمعروف أيضًا باسم تكوين الأوعية الدموية الانقسامي ، هو تكوين وعاء دموي جديد عن طريق تقسيم وعاء دموي موجود إلى اثنين.

لوحظ الانغلاف لأول مرة في الجرذان حديثة الولادة . في هذا النوع من تكوين الأوعية الدموية، يمتد جدار الشعيرة الدموية إلى داخل تجويفها ليقسم وعاءً واحدًا إلى قسمين. تتكون عملية تكوين الأوعية الدموية بالانغلاف من أربع مراحل. أولًا، يُشكل جدارا الشعيرتين المتقابلين منطقة تلامس. ثانيًا، تُعاد تنظيم وصلات الخلايا البطانية ، ويُثقب الغشاء الخلوي للوعاء للسماح لعوامل النمو والخلايا بالتغلغل إلى التجويف. ثالثًا، تتشكل نواة بين الوعاءين الجديدين عند منطقة التلامس، وتمتلئ هذه النواة بالخلايا المحيطة بالأوعية والخلايا الليفية العضلية . تبدأ هذه الخلايا بتكوين ألياف الكولاجين في النواة لتوفير مادة خارج خلوية لنمو تجويف الوعاء. أخيرًا، تكتمل النواة دون أي تغييرات في بنيتها الأساسية. يُعد الانغلاف مهمًا لأنه إعادة تنظيم للخلايا الموجودة، مما يسمح بزيادة هائلة في عدد الشعيرات الدموية دون زيادة مقابلة في عدد الخلايا البطانية . يُعد هذا الأمر بالغ الأهمية في التطور الجنيني، حيث لا تتوفر موارد كافية لتكوين شبكة أوعية دموية دقيقة غنية بالخلايا الجديدة في كل مرة يتطور فيها وعاء دموي جديد. [ 13 ]

تكوين الأوعية الدموية المتجمعة

يُعدّ التكوّن الوعائي الاندماجي نمطًا من أنماط تكوّن الأوعية الدموية، ويُعتبر نقيضًا للتكوّن الوعائي التداخلي، حيث تندمج الشعيرات الدموية لتكوين وعاء دموي أكبر، مما يزيد من تدفق الدم والدورة الدموية. [ 14 ] وقد امتدّ نطاق دراسة التكوّن الوعائي الاندماجي ليشمل مجالات أخرى غير علم الأجنة، إذ يُفترض أن له دورًا في تكوين الأوعية الدموية الجديدة، كما هو الحال في الأورام. [ 15 ]

علم وظائف الأعضاء

التحفيز الميكانيكي

لا تزال آلية التحفيز الميكانيكي لتكوين الأوعية الدموية غير مفهومة تمامًا. ثمة جدل كبير حول تأثير إجهاد القص على الشعيرات الدموية في إحداث تكوين الأوعية، مع أن المعرفة الحالية تشير إلى أن زيادة انقباضات العضلات قد تزيد من تكوين الأوعية. [ 16 ] قد يُعزى ذلك إلى زيادة إنتاج أكسيد النيتريك أثناء التمرين، والذي يؤدي إلى توسع الأوعية الدموية. إضافةً إلى إجهاد القص الناتج عن السوائل، تُساهم قناة الماء AQP1 في التمدد الميكانيكي لغشاء الخلية أثناء الهجرة. فمن خلال تسهيل تدفق الماء الموضعي عند الحافة الأمامية، تُولّد AQP1 الضغط الهيدروستاتيكي اللازم لدفع بروزات الغشاء، وهي خطوة فيزيائية حاسمة في تكوين براعم وعائية جديدة. [ 17 ]

التحفيز الكيميائي

يتم التحفيز الكيميائي لتكوين الأوعية الدموية بواسطة بروتينات تكوين الأوعية الدموية المختلفة مثل الإنتغرينات والبروستاجلاندينات، بما في ذلك العديد من عوامل النمو مثل VEGF وFGF.

ملخص

المحفزالآلية
FGFيعزز تكاثر وتمايز الخلايا البطانية، وخلايا العضلات الملساء، والخلايا الليفية.
VEGFيؤثر على النفاذية
VEGFR و NRP-1دمج إشارات البقاء
Ang1 و Ang2تثبيت السفن
PDGF (BB-homodimer) و PDGFRتجنيد خلايا العضلات الملساء
TGF-β ، والإندوغلين، ومستقبلات TGF-β↑ إنتاج المادة الخلوية خارج الخلية
CCL2يقوم بتجنيد الخلايا الليمفاوية إلى مواقع الالتهاب
الهيستامين
التكاملات α V β 3 و α V β 5 (؟ [ 18 ] ) و α 5 β 1ربط جزيئات المصفوفة الكبيرة والبروتيازات
VE-cadherin و CD31جزيئات الوصلات البطانية
إيفرينتحديد تكوين الشرايين أو الأوردة
منشطات البلازمينوجينيعيد تشكيل المصفوفة خارج الخلوية ، ويطلق وينشط عوامل النمو
مثبط منشط البلازمينوجين-1تثبيت السفن القريبة
إنزيم أكسيد النيتريك سينثاز (eNOS) وإنزيم سيكوكس-2 (COX-2)
AC133ينظم تمايز الخلايا الوعائية
ID1 / ID3ينظم عملية التحول الخلوي البطاني
سيمفورينات الفئة 3ينظم التصاق الخلايا البطانية وهجرتها وتكاثرها وموتها المبرمج. ويغير نفاذية الأوعية الدموية [ 19 ]
نوجو-أينظم هجرة وتكاثر الخلايا البطانية. [ 20 ] يغير نفاذية الأوعية الدموية. [ 21 ]

FGF

تتألف عائلة عامل نمو الخلايا الليفية (FGF)، التي تضمّ نموذجيها الأساسيين FGF-1 (عامل نمو الخلايا الليفية الحمضي) وFGF-2 (عامل نمو الخلايا الليفية القاعدي)، حتى الآن من 22 عضوًا معروفًا على الأقل. [ 22 ] معظمها ببتيدات أحادية السلسلة بوزن جزيئي يتراوح بين 16 و18 كيلو دالتون، وتُظهر ألفة عالية للهيبارين وكبريتات الهيباران. بشكل عام، تُحفّز عوامل نمو الخلايا الليفية مجموعة متنوعة من الوظائف الخلوية عن طريق الارتباط بمستقبلات FGF الموجودة على سطح الخلية في وجود بروتيوغليكانات الهيبارين. تتكون عائلة مستقبلات FGF من سبعة أعضاء، وجميع بروتينات المستقبلات عبارة عن كينازات تيروزين مستقبلية أحادية السلسلة، يتم تنشيطها من خلال الفسفرة الذاتية الناتجة عن آلية ازدواج المستقبلات بوساطة FGF. يؤدي تنشيط المستقبلات إلى سلسلة من عمليات نقل الإشارة التي تُفضي إلى تنشيط الجينات واستجابات بيولوجية متنوعة، تشمل تمايز الخلايا وتكاثرها وتحلل النسيج خارج الخلوي، مما يُطلق عملية نشاط تحفيزي للانقسام الخلوي ضرورية لنمو الخلايا البطانية والخلايا الليفية والخلايا العضلية الملساء. يتميز عامل نمو الخلايا الليفية 1 (FGF-1)، من بين جميع أعضاء عائلة FGF البالغ عددهم 22 عضوًا، بقدرته على الارتباط بجميع الأنواع الفرعية السبعة لمستقبلات FGF، مما يجعله العضو الأوسع نطاقًا في عائلة FGF، ومحفزًا قويًا لانقسام أنواع الخلايا المختلفة اللازمة لإحداث استجابة تكوين الأوعية الدموية في الأنسجة التالفة (التي تعاني من نقص الأكسجين)، حيث يحدث تنظيم تصاعدي لمستقبلات FGF. [ 23 ] يحفز FGF-1 تكاثر وتمايز جميع أنواع الخلايا الضرورية لبناء الأوعية الشريانية، بما في ذلك الخلايا البطانية والخلايا العضلية الملساء. هذه الحقيقة تميز عامل نمو الخلايا الليفية 1 (FGF-1) عن عوامل النمو الأخرى المحفزة لتكوين الأوعية الدموية ، مثل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، الذي يحفز بشكل أساسي تكوين الشعيرات الدموية الجديدة. [ 24 ] [ 25 ]

إلى جانب عامل نمو الخلايا الليفية 1 (FGF-1)، يُعدّ تحفيز تكاثر الخلايا البطانية وتنظيمها في تراكيب أنبوبية من أهم وظائف عامل نمو الخلايا الليفية 2 (FGF-2 أو bFGF )، مما يُعزز تكوين الأوعية الدموية. يُعتبر FGF-2 عاملًا مُحفزًا لتكوين الأوعية الدموية أقوى من عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) أو عامل نمو الصفائح الدموية (PDGF )، ولكنه أقل فعالية من FGF-1. بالإضافة إلى تحفيز نمو الأوعية الدموية، يُعدّ كل من aFGF (FGF-1) و bFGF (FGF-2) عنصرين أساسيين في التئام الجروح. فهما يُحفزان تكاثر الخلايا الليفية والخلايا البطانية التي تُؤدي إلى تكوين الأوعية الدموية ونمو النسيج الحبيبي، مما يزيد من تدفق الدم ويملأ تجويف الجرح في المراحل المبكرة من عملية التئامه.

VEGF

ثبت أن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) يُساهم بشكل كبير في تكوين الأوعية الدموية، حيث يزيد من عدد الشعيرات الدموية في شبكة معينة. أظهرت دراسات مخبرية أولية أن خلايا بطانة الشعيرات الدموية البقرية تتكاثر وتُظهر علامات على تكوين تراكيب أنبوبية عند تحفيزها بواسطة VEGF و bFGF ، على الرغم من أن النتائج كانت أكثر وضوحًا مع VEGF. [ 26 ] يُعد ارتفاع مستوى VEGF مكونًا رئيسيًا للاستجابة الفسيولوجية للتمارين الرياضية، ويُشتبه في أن دوره في تكوين الأوعية الدموية يُمكن أن يكون علاجًا محتملاً لإصابات الأوعية الدموية. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] تُظهر الدراسات المخبرية بوضوح أن VEGF مُحفز قوي لتكوين الأوعية الدموية، لأنه في وجود عامل النمو هذا، تتكاثر خلايا البطانة المزروعة وتهاجر، لتُشكل في النهاية تراكيب أنبوبية تُشبه الشعيرات الدموية. [ 16 ] يُسبب VEGF سلسلة إشارات واسعة النطاق في خلايا البطانة . يرتبط عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) بمستقبل VEGF-2 (VEGFR-2)، مما يُحفز سلسلة من إشارات التيروزين كيناز التي تُحفز بدورها إنتاج عوامل تُحفز نفاذية الأوعية الدموية (مثل eNOS، الذي يُنتج أكسيد النيتريك)، وتكاثر الخلايا/بقائها (مثل bFGF)، وهجرتها (مثل ICAMs/VCAMs/MMPs)، وأخيرًا تمايزها إلى أوعية دموية ناضجة. ميكانيكيًا، يزداد مستوى VEGF مع انقباضات العضلات نتيجةً لزيادة تدفق الدم إلى المناطق المُتأثرة. كما تُؤدي زيادة التدفق إلى زيادة كبيرة في إنتاج mRNA لمستقبلات VEGF 1 و2. تعني هذه الزيادة في إنتاج المستقبلات أن انقباضات العضلات قد تُؤدي إلى زيادة في سلسلة الإشارات المُتعلقة بتكوين الأوعية الدموية. يُعتبر أكسيد النيتريك (NO) مُساهمًا رئيسيًا في استجابة تكوين الأوعية الدموية، كجزء من سلسلة إشارات تكوين الأوعية الدموية، لأن تثبيطه يُقلل بشكل كبير من تأثير عوامل نمو الأوعية الدموية. مع ذلك، فإن تثبيط أكسيد النيتريك أثناء التمرين لا يُثبط تكوين الأوعية الدموية، مما يُشير إلى وجود عوامل أخرى مُشاركة في استجابة تكوين الأوعية الدموية. [ 16 ]

الأنجيوبويتينات

يُعدّ كلٌّ من الأنجيوبويتين ، Ang1 وAng2، ضروريين لتكوين الأوعية الدموية الناضجة، كما أظهرت دراسات الفئران المُعدّلة جينيًا. [ 31 ] Ang1 و Ang2 هما عاملان بروتينيان للنمو، يعملان عن طريق الارتباط بمستقبلاتهما Tie-1 و Tie-2 ؛ ورغم أن هذا الأمر مثير للجدل نوعًا ما، يبدو أن الإشارات الخلوية تُنقل في الغالب عبر Tie-2 ؛ مع أن بعض الدراسات تُشير إلى وجود إشارات فيزيولوجية عبر Tie-1 أيضًا. هذه المستقبلات هي كينازات التيروسين . وبالتالي، يُمكنها بدء الإشارات الخلوية عندما يُؤدي ارتباط الليجاند إلى تكوين ثنائي يُحفّز فسفرة التيروسينات الرئيسية.

MMP

يُعدّ الميتالوبروتينيز المصفوفي (MMP) عاملاً رئيسياً آخر في تكوين الأوعية الدموية . إذ تُساعد هذه الإنزيمات على تحليل البروتينات التي تُحافظ على صلابة جدران الأوعية. ويُتيح هذا التحلل البروتيني للخلايا البطانية الانطلاق إلى النسيج الخلالي، كما هو الحال في تكوين الأوعية الدموية النابتة. ويمنع تثبيط إنزيمات MMP تكوين شعيرات دموية جديدة . [ 32 ] وتخضع هذه الإنزيمات لتنظيم دقيق خلال عملية تكوين الأوعية، لأن تدمير النسيج خارج الخلوي يُقلل من سلامة الأوعية الدموية الدقيقة. [ 16 ]

Dll4

يُعدّ الرابط الشبيه بدلتا 4 (Dll4) بروتينًا ذا تأثير تنظيمي سلبي على تكوين الأوعية الدموية. [ 33 ] [ 34 ] ويُعتبر Dll4 رابطًا غشائيًا لعائلة مستقبلات نوتش . وقد أُجريت العديد من الدراسات لتحديد تأثيرات الرابط الشبيه بدلتا 4. وقد قيّمت إحدى هذه الدراسات على وجه الخصوص تأثيرات Dll4 على الأوعية الدموية الورمية ونموها. [ 35 ] ولكي ينمو الورم ويتطور، لا بدّ له من امتلاك شبكة أوعية دموية سليمة. ويُعدّ مسار VEGF حيويًا لتكوين هذه الشبكة، التي بدورها تُساعد الأورام على النمو. ويؤدي الحصار المُشترك لـ VEGF وDll4 إلى تثبيط تطور الورم وتكوين الأوعية الدموية في جميع أنحاء الورم. ويعود ذلك إلى إعاقة الإشارات في الخلايا البطانية، مما يُوقف تكاثر هذه الخلايا ونموها. بفضل هذا التثبيط، لا تنمو الخلايا بشكل خارج عن السيطرة، وبالتالي يتوقف السرطان عند هذه النقطة. ولكن إذا رُفع هذا التثبيط، ستبدأ الخلايا بالتكاثر مرة أخرى. [ 36 ]

سيمفورينات الفئة 3

تنظم السيموفورينات من الفئة الثالثة (SEMA3s) عملية تكوين الأوعية الدموية من خلال تعديل التصاق الخلايا البطانية وهجرتها وتكاثرها وبقائها، بالإضافة إلى استقطاب الخلايا المحيطة بالأوعية الدموية . [ 19 ] علاوة على ذلك، يمكن للسيموفورينات أن تتداخل مع عملية تكوين الأوعية الدموية التي يتوسطها عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF)، حيث يتنافس كل من SEMA3s و VEGF-A على الارتباط بمستقبلات النيوروبيلين على الخلايا البطانية. [ 37 ] [ 38 ] لذلك، قد تكون مستويات التعبير النسبي لـ SEMA3s وVEGF-A مهمة لعملية تكوين الأوعية الدموية. [ 19 ]

التثبيط الكيميائي

يمكن أن يكون مثبط تكوين الأوعية الدموية داخلي المنشأ أو يأتي من الخارج كدواء أو مكون غذائي .

التطبيقات في الطب

تكوين الأوعية الدموية كهدف علاجي

قد يُمثل تكوين الأوعية الدموية هدفًا لمكافحة أمراض مثل أمراض القلب ، التي تتميز إما بضعف التروية الدموية أو بوجود أوعية دموية غير طبيعية. [ 39 ] وقد يُساعد استخدام مركبات مُحددة تُثبط أو تُحفز تكوين أوعية دموية جديدة في الجسم على مكافحة هذه الأمراض. إن وجود أوعية دموية في غير موضعها الطبيعي قد يُؤثر على الخصائص الميكانيكية للأنسجة، مما يزيد من احتمالية تلفها. كما أن غياب الأوعية الدموية في الأنسجة التي تُرمم نفسها أو التي تُجري عمليات أيضية نشطة قد يُعيق عملية الترميم أو غيرها من الوظائف الحيوية. وتنتج العديد من الأمراض، مثل الجروح المزمنة الإقفارية ، عن فشل أو عدم كفاية تكوين الأوعية الدموية، ويمكن علاجها بتوسيع موضعي للأوعية الدموية، مما يُوفر مغذيات جديدة إلى المنطقة ويُسهل عملية الترميم. في المقابل، قد تنشأ أمراض أخرى، مثل التنكس البقعي المرتبط بالعمر ، نتيجة لتوسع موضعي للأوعية الدموية، مما يُؤثر على العمليات الفسيولوجية الطبيعية.

يمكن تقسيم التطبيق السريري الحديث لمبدأ تكوين الأوعية الدموية إلى مجالين رئيسيين: العلاجات المضادة لتكوين الأوعية، والتي بدأت بها أبحاث تكوين الأوعية، والعلاجات المحفزة لتكوين الأوعية. فبينما تُستخدم العلاجات المضادة لتكوين الأوعية لمكافحة السرطان والأورام الخبيثة، [ 40 ] [ 41 ] التي تتطلب وفرة من الأكسجين والمغذيات للتكاثر، يجري استكشاف العلاجات المحفزة لتكوين الأوعية كخيارات لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية ، وهي السبب الرئيسي للوفاة في العالم الغربي . ومن أوائل تطبيقات الطرق المحفزة لتكوين الأوعية على البشر تجربة ألمانية استخدمت عامل نمو الخلايا الليفية 1 (FGF-1) لعلاج مرض الشريان التاجي. [ 24 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

فيما يتعلق بآلية العمل ، يمكن تصنيف الطرق المحفزة لتكوين الأوعية الدموية إلى ثلاث فئات رئيسية: العلاج الجيني ، الذي يستهدف الجينات ذات الأهمية لتضخيمها أو تثبيطها؛ والعلاج باستبدال البروتين ، الذي يتلاعب بشكل أساسي بعوامل النمو المحفزة لتكوين الأوعية الدموية مثل FGF-1 أو عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ، VEGF؛ والعلاجات القائمة على الخلايا، والتي تتضمن زرع أنواع معينة من الخلايا.

لا تزال هناك مشاكل خطيرة لم تُحل بعد تتعلق بالعلاج الجيني. تشمل هذه الصعوبات دمج الجينات العلاجية بفعالية في جينوم الخلايا المستهدفة، والحد من خطر الاستجابة المناعية غير المرغوب فيها، والسمية المحتملة، والقدرة على إثارة الاستجابة المناعية ، والاستجابات الالتهابية، وتكوّن الأورام المرتبط بالنواقل الفيروسية المستخدمة في زرع الجينات، والتعقيد الشديد للأساس الجيني لتكوّن الأوعية الدموية. من المرجح أن تكون أكثر الاضطرابات شيوعًا لدى البشر، مثل أمراض القلب وارتفاع ضغط الدم والسكري ومرض الزهايمر ، ناتجة عن التأثيرات المشتركة لتغيرات في العديد من الجينات، وبالتالي، قد لا يكون حقن جين واحد مفيدًا بشكل كبير في مثل هذه الأمراض. [ 45 ]

على النقيض من ذلك، تستخدم العلاجات البروتينية المحفزة لتكوين الأوعية الدموية بروتينات محددة التركيب بدقة، مع تحديد الجرعات المثلى لكل بروتين على حدة لحالات مرضية معينة، ولها تأثيرات بيولوجية معروفة. [ 1 ] من جهة أخرى، تكمن إحدى عقبات العلاج البروتيني في طريقة الإعطاء. فالطرق الفموية أو الوريدية أو الشريانية أو العضلية لإعطاء البروتين ليست فعالة دائمًا، إذ قد يتم استقلاب البروتين العلاجي أو التخلص منه قبل وصوله إلى النسيج المستهدف. أما العلاجات الخلوية المحفزة لتكوين الأوعية الدموية فلا تزال في مراحلها البحثية المبكرة، مع وجود العديد من التساؤلات المطروحة حول أفضل أنواع الخلايا والجرعات المستخدمة.

تكوين الأوعية الدموية في الورم

بدون تكوين الأوعية الدموية، لا يمكن للورم أن ينمو إلى ما بعد حجم محدود.

الخلايا السرطانية هي خلايا فقدت قدرتها على الانقسام بشكل منتظم. يتكون الورم الخبيث من مجموعة من الخلايا السرطانية سريعة الانقسام والنمو، والتي تتراكم فيها الطفرات تدريجيًا . مع ذلك، تحتاج الأورام إلى إمداد دموي خاص لتوفير الأكسجين والمغذيات الأساسية الأخرى اللازمة لنموها إلى حجم معين (عادةً 1-2  مم³ ). [ 46 ] [ 47 ]

تحفز الأورام نمو الأوعية الدموية (تكوين الأوعية) عن طريق إفراز عوامل نمو مختلفة (مثل VEGF ) وبروتينات. يمكن لعوامل النمو مثل bFGF و VEGF أن تحفز نمو الشعيرات الدموية داخل الورم، والتي يعتقد بعض الباحثين أنها توفر العناصر الغذائية اللازمة، مما يسمح بتوسع الورم. على عكس الأوعية الدموية الطبيعية، تكون الأوعية الدموية الورمية متوسعة وغير منتظمة الشكل. [ 48 ] يعتقد أطباء آخرون أن تكوين الأوعية الدموية يعمل في الواقع كمسار للتخلص من الفضلات، حيث ينقل المنتجات البيولوجية النهائية التي تفرزها الخلايا السرطانية سريعة الانقسام. في كلتا الحالتين، يُعد تكوين الأوعية الدموية خطوة ضرورية للانتقال من مجموعة صغيرة غير ضارة من الخلايا، والتي غالبًا ما يُقال إنها بحجم الكرة المعدنية في نهاية قلم الحبر الجاف، إلى ورم كبير. كما أن تكوين الأوعية الدموية ضروري لانتشار الورم، أو ما يُعرف بالنقائل . [ 9 ] يمكن لخلايا سرطانية منفردة أن تنفصل عن ورم صلب قائم، وتدخل الأوعية الدموية، وتنتقل إلى موقع بعيد، حيث يمكنها أن تستقر وتبدأ في نمو ورم ثانوي. تشير الأدلة الحالية إلى أن الأوعية الدموية في ورم صلب معين قد تكون في الواقع أوعية فسيفسائية، تتكون من خلايا بطانية وخلايا ورمية. [ 9 ] تسمح هذه الفسيفساء بتسرب كميات كبيرة من الخلايا الورمية إلى الأوعية الدموية، مما قد يساهم في ظهور خلايا ورمية متداولة في الدم المحيطي لمرضى الأورام الخبيثة. [ 49 ] كما يتطلب النمو اللاحق لهذه النقائل إمدادًا بالعناصر الغذائية والأكسجين ، بالإضافة إلى مسار للتخلص من الفضلات.

لطالما اعتُبرت الخلايا البطانية أكثر استقرارًا جينيًا من الخلايا السرطانية. يمنح هذا الاستقرار الجيني ميزةً لاستهداف الخلايا البطانية باستخدام العلاج المضاد لتكوين الأوعية الدموية، مقارنةً بالعلاج الكيميائي الموجه للخلايا السرطانية، التي تتحور بسرعة وتكتسب مقاومةً للأدوية . لذا، يُعتقد أن الخلايا البطانية هدف مثالي لعلاجات السرطان. [ 50 ] . حاليًا، تُجرى العديد من التجارب السريرية باستخدام العلاجات المضادة لتكوين الأوعية الدموية [ 51 ] بالاشتراك مع عوامل علاجية أخرى (مثل العلاج الكيميائي لعلاج أنواع مختلفة من السرطان).

تكوين الأوعية الدموية الورمية

تبدأ آلية تكوين الأوعية الدموية عن طريق التكوّن الوعائي بالانقسام التلقائي للخلايا السرطانية نتيجة طفرة جينية. ثم تُطلق الخلايا السرطانية محفزات التكوّن الوعائي، والتي تنتقل بدورها إلى الأوعية الدموية المجاورة القائمة، مُنشطةً مستقبلاتها على الخلايا البطانية. يُحفز هذا إطلاق إنزيمات محللة للبروتين من الأوعية الدموية، تستهدف نقطة محددة على جدار الوعاء الدموي، مُسببةً ثقبًا فيه، وهو النقطة التي سينمو منها الوعاء الدموي الجديد. تحتاج الخلايا السرطانية إلى إمداد دموي لأنها لا تستطيع النمو لأكثر من 2-3 مليمترات في القطر دون إمداد دموي قائم، وهو ما يُعادل حوالي 50-100 خلية. [ 52 ] وقد أشارت بعض الدراسات إلى أن الأوعية الدموية المتكونة داخل نسيج الورم تكون أكثر عدم انتظامًا وأكبر حجمًا، وهو ما يرتبط أيضًا بتوقعات أسوأ للمرض. [ 53 ] [ 54 ]

تكوين الأوعية الدموية لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية

يمثل تكوين الأوعية الدموية هدفًا علاجيًا ممتازًا لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية. إنها عملية فسيولوجية فعّالة تُفسر الاستجابة الطبيعية لنقص إمداد الدم للأعضاء الحيوية، وتحديدًا تكوين الأوعية الدموية الجديدة : أي إنتاج أوعية دموية جانبية جديدة للتغلب على نقص التروية. [ 24 ] أُجري عدد كبير من الدراسات قبل السريرية باستخدام علاجات بروتينية وجينية وخلوية على نماذج حيوانية لنقص تروية القلب، بالإضافة إلى نماذج لأمراض الشرايين الطرفية. وقد أدت النجاحات القابلة للتكرار والموثوقة في هذه الدراسات الحيوانية المبكرة إلى حماس كبير لإمكانية ترجمة هذا النهج العلاجي الجديد بسرعة إلى فائدة سريرية لملايين المرضى في العالم الغربي الذين يعانون من هذه الاضطرابات. ومع ذلك، فقد أسفر عقد من الاختبارات السريرية للعلاجات الجينية والبروتينية المصممة لتحفيز تكوين الأوعية الدموية في الأنسجة والأعضاء التي تعاني من نقص التروية عن سلسلة من خيبات الأمل. على الرغم من أن جميع هذه النتائج ما قبل السريرية، التي بشرت بنتائج واعدة للغاية لانتقال علاج تكوين الأوعية الدموية من الحيوانات إلى البشر، قد تم دمجها بشكل أو بآخر في التجارب السريرية في المراحل المبكرة، إلا أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أصرت حتى الآن (2007) على أن تكون نقطة النهاية الأساسية للموافقة على عامل تكوين الأوعية الدموية هي تحسن في أداء التمارين الرياضية للمرضى المعالجين. [ 55 ]

أشارت هذه الإخفاقات إلى أن هذه البروتينات إما أنها أهداف جزيئية غير مناسبة لتحفيز تكوين الأوعية الدموية الجديدة، أو أنها لا تُستخدم بفعالية إلا إذا تم تركيبها وإعطاؤها بشكل صحيح، أو أن عرضها في سياق البيئة الخلوية الدقيقة قد يلعب دورًا حيويًا في فائدتها. قد يكون من الضروري عرض هذه البروتينات بطريقة تحاكي أحداث الإشارات الطبيعية، بما في ذلك التركيز ، والتوزيع المكاني والزماني ، وعرضها المتزامن أو المتتابع مع عوامل أخرى مناسبة . [ 56 ]

يمارس

جاءت الأدلة التجريبية المبكرة التي تُشير إلى أن انقباض العضلات الهيكلية يُحفز التعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) من دراساتٍ استخدمت عضلات مُحفزة كهربائيًا. في نموذجٍ حيواني (الفئران)، أثبت هانغ وآخرون (1995) أن العضلات الهيكلية المُحفزة كهربائيًا أظهرت زيادةً ملحوظةً في التعبير عن VEGF، مما يُؤكد أن ألياف العضلات الهيكلية مصدرٌ نشطٌ لإشارات تكوين الأوعية الدموية. سبق هذا العمل دراساتٍ لاحقةً حول التدريب الرياضي، وساهم في فهم VEGF كعاملٍ مُستجيبٍ للانقباض يُشارك في تكوين الأوعية الدموية في العضلات الهيكلية. [ 57 ]

ترتبط عملية تكوين الأوعية الدموية عمومًا بالتمارين الهوائية وتمارين التحمل . فبينما تُحدث عملية تكوين الشرايين تغييرات في الشبكة الدموية تُتيح زيادة كبيرة في التدفق الكلي، تُحدث عملية تكوين الأوعية الدموية تغييرات تُتيح توصيلًا أكبر للمغذيات على مدى فترة أطول. صُممت الشعيرات الدموية لتوفير أقصى كفاءة في توصيل المغذيات، لذا فإن زيادة عددها تسمح للشبكة بتوصيل المزيد من المغذيات في نفس الفترة الزمنية. كما يسمح العدد الأكبر من الشعيرات الدموية بتبادل أكبر للأكسجين في الشبكة. وهذا أمر بالغ الأهمية لتدريبات التحمل، لأنه يسمح للشخص بمواصلة التدريب لفترة طويلة. ومع ذلك، لا توجد أدلة تجريبية تُشير إلى أن زيادة عدد الشعيرات الدموية ضرورية في تمارين التحمل لزيادة توصيل الأكسجين إلى أقصى حد. [ 16 ]

التنكس البقعي

يؤدي فرط التعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) إلى زيادة نفاذية الأوعية الدموية، بالإضافة إلى تحفيز تكوين الأوعية الدموية. في التنكس البقعي الرطب ، يتسبب VEGF في تكاثر الشعيرات الدموية في الشبكية. ونظرًا لأن زيادة تكوين الأوعية الدموية تُسبب أيضًا وذمة ، فإن الدم وسوائل الشبكية الأخرى تتسرب إلى داخل الشبكية ، مما يؤدي إلى فقدان البصر. تُستخدم الآن بنجاح أدوية مضادة لتكوين الأوعية الدموية تستهدف مسارات VEGF لعلاج هذا النوع من التنكس البقعي.

هياكل هندسة الأنسجة

يُعدّ تكوين الأوعية الدموية من جسم المضيف إلى الأنسجة المزروعة المُهندسة أمرًا بالغ الأهمية. غالبًا ما يعتمد نجاح الاندماج على التروية الدموية الشاملة للنسيج المزروع، إذ تُوفّر هذه التروية الأكسجين والمغذيات وتمنع النخر في المناطق المركزية للزرعة. [ 58 ] وقد ثبت أن عامل نمو الصفائح الدموية (PDGF) يُثبّت التروية الدموية في سقالات الكولاجين- جليكوزامينوجليكان . [ 59 ]

تاريخ

يمكن تتبع أول تقرير عن تكوين الأوعية الدموية إلى كتاب "رسالة في الدم والالتهاب وجروح الطلقات النارية" الذي نُشر عام ١٧٩٤، حيث جُمعت فيه نتائج أبحاث عالم التشريح الاسكتلندي جون هنتر . لاحظ هنتر في دراسته عملية نمو أوعية دموية جديدة في الأرانب. مع ذلك، لم يكن هو من صاغ مصطلح "تكوين الأوعية الدموية"، الذي يستخدمه الباحثون اليوم على نطاق واسع. كما نسب هنتر، خطأً، عملية نمو الأوعية الدموية الجديدة إلى تأثير مبدأ حيوي فطري في الدم. يُعتقد أن مصطلح "تكوين الأوعية الدموية" لم يظهر إلا في مطلع القرن العشرين. ويُعتبر تقرير يهودا فولكمان عن الدور المحوري لتكوين الأوعية الدموية في نمو الأورام بدايةً لأبحاث تكوين الأوعية الدموية الحديثة. [ ١٠ ] [ ٦٠ ] [ ٦١ ]

التحديد الكمي

يُعدّ قياس معايير الأوعية الدموية، مثل كثافة الأوعية الدموية الدقيقة، أمراً معقداً نظراً لتعدد أنواع التلوين أو محدودية تمثيل الأنسجة في المقاطع النسيجية. وقد أظهرت الأبحاث الحديثة إمكانية إعادة بناء ثلاثية الأبعاد كاملة لبنية الأوعية الدموية في الأورام، وقياس بنية الأوعية في الأورام الكاملة في النماذج الحيوانية. [ 62 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 سانتولي جي، محرر. (2013). رؤى حول تكوين الأوعية الدموية من خلال نظرة عامة منهجية . نيويورك: دار نوفا للعلوم . ISBN 978-1-62618-114-4.
  2. 1 2 دادلي إيه سي، غريفين إيه دبليو (أغسطس 2023). " تكوين الأوعية الدموية المرضي: الآليات والاستراتيجيات العلاجية" . تكوين الأوعية الدموية . 26 (3): 313-347 . doi : 10.1007/s10456-023-09876-7 . PMC 10105163. PMID 37060495 .  
  3. ↑ بيربراير أ، تشانغ ت، وانغ ز م، ميسي م ل، أولسون ج د، مينتز أ، ديلبونو أ (يوليو 2014). "تشارك الخلايا المحيطة من النوع الثاني في تكوين الأوعية الدموية الطبيعي والورمي" . المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. علم وظائف الخلايا . 307 (1): C25– C38 . doi : 10.1152/ajpcell.00084.2014 . PMC 4080181. PMID 24788248 .  
  4. ↑ نيتزشه ب، رونغ و.و، غودي أ، هوفمان ب، سكاربا ف، كوبلر و.م، وآخرون . (فبراير 2022). " تكوين الأوعية الدموية المتجمع - دليل على مفهوم جديد لنضج الشبكة الوعائية" . تكوين الأوعية الدموية . 25 (1): 35-45 . doi : 10.1007/s10456-021-09824-3 . PMC 8669669. PMID 34905124 .   
  5. ↑ ريساو دبليو، فلام آي (1995). "تكوين الأوعية الدموية". المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية والتطور . 11 : 73-91 . doi : 10.1146/annurev.cb.11.110195.000445 . PMID 8689573 . 
  6. ↑ فلام، آي.، فروليش، تي.، ريزاو، دبليو. (نوفمبر 1997). "الآليات الجزيئية لتكوين الأوعية الدموية وتكوين الأوعية الدموية الجنينية". مجلة علم وظائف الخلايا . 173 (2): 206-210 . doi : 10.1002/(SICI)1097-4652(199711)173:2 < 206::AID-JCP22 > 3.0.CO ; 2 -C . PMID 9365523. S2CID 36723610 .  
  7. ↑ عرابي ن، ترابي م، فصيحي أ، قاسمي ف (2024). "تحديد مثبطات مستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية المحتملة عبر نمذجة التعلم القائمة على الشجرة ومحاكاة الالتحام الجزيئي". علم القياس الكيميائي . 1 (1) e3545: 1. doi : 10.1002/cem.3545 .
  8. ↑ تورابي م، ياسامي خياباني س، سرداري س، قاسمي ف (2024). "تحديد مرشحين جدد محتملين لتثبيط عامل نمو البشرة (EGF) باستخدام خوارزمية التعلم الآلي". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 963 (15): 9759-9815 . doi : 10.1016/j.ejphar.2023.176176 . PMID 38000720 . 
  9. 1 2 3 ميلوسيفيتش ف، إيدلمان ر.ج، فوس ج.هـ، أوستمان أ، أكسلين ل.أ (2022). "الأنماط الجزيئية للخلايا البطانية في الأورام الخبيثة". في أكسلين ل.أ، واتنيك ر.س (محرران). المؤشرات الحيوية للبيئة الدقيقة للورم . تشام: دار نشر سبرينغر الدولية . ص 31-52 . doi : 10.1007/978-3-030-98950-7_3 . ISBN  978-3-030-98950-7.
  10. 1 2 بن جيه إس (11 مارس 2008). تكوين الأوعية الدموية في الشبكية والمشيمية . سبرينغر . ص 119–. ISBN  978-1-4020-6779-2تم الاطلاع عليه بتاريخ 26 يونيو 2010 .
  11. ↑ أدير تي ، مونتاني جيه (2010). "1، نظرة عامة على تكوين الأوعية الدموية" . تكوين الأوعية الدموية . علم وظائف الأعضاء المتكامل للأنظمة: من الجزيء إلى الوظيفة إلى المرض. سان رافائيل (كاليفورنيا): مورغان وكلايبول لعلوم الحياة : ncbi.nlm.nih.gov . doi : 10.4199/C00017ED1V01Y201009ISP009 ( غير نشط في 2 أغسطس 2026). PMID 21452444 . {{cite book}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من أغسطس 2026 ( رابط )
  12. 1 2 ويفرز إتش، سكاير إتش (يوليو 2014). " الخلايا الطرفية: منظمات رئيسية لتكوين الأنابيب؟" . ندوات في بيولوجيا الخلية والتطور . 31 (100): 91-99 . doi : 10.1016/j.semcdb.2014.04.009 . PMC 4071413. PMID 24721475 .  
  13. ↑ بوري، بي. إتش.، هلوشوك، آر.، وجونوف، في. (نوفمبر 2004). "تكوين الأوعية الدموية التداخلي: ظهوره، وخصائصه، وأهميته" . ديناميات النمو . 231 (3): 474-488 . doi : 10.1002/dvdy.20184 . PMID 15376313. S2CID 35018922 .  
  14. ↑ نيتزشه ب، رونغ و.و، غودي أ، هوفمان ب، سكاربا ف، كوبلر و.م، وآخرون . (فبراير 2022). " تكوين الأوعية الدموية المتجمع - دليل على مفهوم جديد لنضج الشبكة الوعائية" . تكوين الأوعية الدموية . 25 (1): 35-45 . doi : 10.1007/s10456-021-09824-3 . PMC 8669669. PMID 34905124 .   
  15. ↑ بيزيلا ف، كيربل ر.س. (فبراير 2022). " حول تكوين الأوعية الدموية المتداخل والمرونة الملحوظة للأوعية الدموية" . تكوين الأوعية الدموية . 25 (1): 1-3 . doi : 10.1007/s10456-021-09825-2 . PMID 34993716. S2CID 254188870 .  
  16. 1 2 3 4 5 بريور بي إم، يانغ إتش تي، تيرجونغ آر إل (سبتمبر 2004). "ما الذي يجعل الأوعية الدموية تنمو مع التدريب الرياضي؟". مجلة علم وظائف الأعضاء التطبيقي . 97 (3): 1119-1128 . doi : 10.1152/japplphysiol.00035.2004 . PMID 15333630 . 
  17. ↑ فيركمان ، أ.س. (فبراير 2012). "الأكوابورينات في الطب السريري" . المراجعة السنوية للطب . 63 : 303-316 . doi : 10.1146/annurev-med-043010-193843 . PMC 3319404. PMID 22248325 .  
  18. ↑ ربما يكون مثبطًا لتكوين الأوعية الدموية: شيبارد د (أكتوبر 2002). "البروتينات التكاملية البطانية وتكوين الأوعية الدموية: لم يعد الأمر بهذه البساطة" . مجلة التحقيقات السريرية . 110 (7): 913-914 . doi : 10.1172/JCI16713 . PMC 151161. PMID 12370267 .  
  19. 1 2 3 ميكولاري ف، نيوفنهاوس ب، فيرهاجن ج (2014). "منظور حول دور إشارات السيموفورين من الفئة الثالثة في إصابات الجهاز العصبي المركزي" . فرونتيرز إن سيلولار نيوروساينس . 8 : 328. doi : 10.3389/fncel.2014.00328 . PMC 4209881. PMID 25386118 .  
  20. ↑ راست ر، غرونرت ل، غانتنر س، إينزلر أ، مولدرز ج، ويبر ر.ز، وآخرون . (يوليو 2019). "العلاج الموجه لـ Nogo-A يعزز إصلاح الأوعية الدموية والتعافي الوظيفي بعد السكتة الدماغية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 116 (28): 14270-14279 . Bibcode : 2019PNAS..11614270R . doi : 10.1073 / pnas.1905309116 . PMC 6628809. PMID 31235580 .   
  21. ↑ راست ر، ويبر ر.ز، غرونرت ل، مولدرز ج، ماورر م.أ، هوفر أ.س، وآخرون . (ديسمبر 2019). "الأجسام المضادة لـ Nogo-A تمنع تسرب الأوعية الدموية وتعمل كعوامل محفزة لتكوين الأوعية الدموية بعد السكتة الدماغية" . التقارير العلمية . 9 (1) 20040. Bibcode : 2019NatSR...920040R . doi : 10.1038/ s41598-019-56634-1 . PMC 6934709. PMID 31882970 .   
  22. ↑ أورنيتز دي إم، إيتوه إن (2001). " عوامل نمو الخلايا الليفية" . علم الأحياء الجينومي . 2 (3) REVIEWS3005. doi : 10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005 . PMC 138918. PMID 11276432 .  
  23. ↑ بلابر م، دي سالفو ج، توماس ك.أ. (فبراير 1996). "بنية البلورة بالأشعة السينية لعامل نمو الخلايا الليفية الحمضي البشري". الكيمياء الحيوية . 35 (7): 2086-2094 . CiteSeerX 10.1.1.660.7607 . doi : 10.1021/bi9521755 . PMID 8652550 .  
  24. 1 2 3 ستيغمان، تي جيه (ديسمبر 1998). "عامل نمو الخلايا الليفية 1: عامل نمو بشري في تحفيز تكوين الأوعية الدموية الجديدة". رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 7 (12): 2011-2015 . doi : 10.1517/13543784.7.12.2011 . PMID 15991943 . 
  25. ↑ خورانا ر، سيمونز م (أبريل 2003). "رؤى من تجارب تكوين الأوعية الدموية باستخدام عامل نمو الخلايا الليفية لعلاج مرض تصلب الشرايين المتقدم". اتجاهات في طب القلب والأوعية الدموية . 13 (3): 116-122 . doi : 10.1016/S1050-1738(02)00259-1 . PMID 12691676 . 
  26. ↑ غوتو ف، غوتو ك، ويندل ك، فولكمان ج (نوفمبر 1993). "التأثيرات التآزرية لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية وعامل نمو الخلايا الليفية الأساسي على تكاثر وتكوين الحبال في خلايا بطانة الشعيرات الدموية البقرية داخل هلام الكولاجين". التحقيق المختبري؛ مجلة الأساليب التقنية وعلم الأمراض . 69 (5): 508-517 . PMID 8246443 . 
  27. ↑ دينغ واي إتش، لوان إكس دي، لي جيه، رافولز جيه إيه، غوثينكوندا إم، دياز إف جي، دينغ واي (ديسمبر 2004). "التعبير المفرط عن عوامل تكوين الأوعية الدموية الناتج عن التمارين الرياضية وتقليل إصابة نقص التروية/إعادة التروية في السكتة الدماغية" . أبحاث الأوعية الدموية العصبية الحالية . 1 (5): 411-420 . doi : 10.2174/1567202043361875 . PMID 16181089. S2CID 22015361. مؤرشف من الأصل في 19 أبريل 2012.  
  28. ↑ غافين تي بي، روبنسون سي بي، ييغر آر سي، إنجلاند جيه إيه، نيفونغ إل دبليو، هيكنر آر سي (يناير 2004). "استجابة عامل النمو المحفز لتكوين الأوعية الدموية للتمارين الرياضية الجهازية الحادة في العضلات الهيكلية البشرية". مجلة علم وظائف الأعضاء التطبيقي . 96 (1): 19-24 . doi : 10.1152/japplphysiol.00748.2003 . PMID 12949011. S2CID 12750224 .  
  29. ↑ كراوس، آر. إم.، ستالينغز، إتش. دبليو.، ييغر، آر. سي.، غافين، تي. بي. (أبريل 2004). "استجابة عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) في بلازما الدم للتمرين لدى الرجال الخاملين والمدربين على التحمل". مجلة علم وظائف الأعضاء التطبيقي . 96 (4): 1445-1450 . doi : 10.1152/japplphysiol.01031.2003 . PMID 14660505. S2CID 21090407 .  
  30. ↑ لويد بي جي، بريور بي إم، يانغ إتش تي، تيرجونغ آر إل (مايو 2003). "تعبير عامل النمو المحفز لتكوين الأوعية الدموية في العضلات الهيكلية للفئران استجابةً للتدريب الرياضي". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. القلب والدورة الدموية . 284 (5): H1668– H1678. doi : 10.1152/ajpheart.00743.2002 . PMID 12543634 . 
  31. ↑ ثورستون، ج. (أكتوبر 2003). " دور الأنجيوبويتينات ومستقبلات التيروزين كيناز Tie في تكوين الأوعية الدموية وتكوين الأوعية اللمفاوية". أبحاث الخلايا والأنسجة . 314 (1): 61-68 . doi : 10.1007/s00441-003-0749-6 . PMID 12915980. S2CID 2529783 .  
  32. ↑ هاس تي إل، ميلكيويتش إم، ديفيس إس جيه، تشو إيه إل، إيغينتون إس، براون إم دي، وآخرون . (أكتوبر 2000). "نشاط الميتالوبروتينيز المصفوفي ضروري لتكوين الأوعية الدموية الناتج عن النشاط في العضلات الهيكلية للفئران". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. القلب والدورة الدموية . 279 (4): H1540– H1547. doi : 10.1152/ajpheart.2000.279.4.H1540 . PMID 11009439. S2CID 2543076 .   
  33. ↑ لوبوف، آي. بي.، رينارد، آر. إيه.، بابادوبولوس، إن.، غيل، إن. دبليو.، ثورستون، جي.، يانكوبولوس، جي. دي.، ويغاند، إس. جيه. (فبراير 2007). "يُحفَّز عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) الليغاند الشبيه بدلتا 4 (Dll4) كمنظم سلبي لنمو الأوعية الدموية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (9): 3219-3224 . Bibcode : 2007PNAS..104.3219L . doi : 10.1073/pnas.0611206104 . PMC 1805530. PMID 17296940 .  
  34. ↑ هيلستروم م، فنغ ل ك، هوفمان ج ج، والغارد إ، كولتاس ل، ليندبلوم ب، وآخرون . (فبراير 2007). "إشارات Dll4 عبر Notch1 تنظم تكوين الخلايا الطرفية أثناء تكوين الأوعية الدموية". نيتشر . 445 ( 7129): 776-780 . Bibcode : 2007Natur.445..776H . doi : 10.1038/nature05571 . PMID 17259973. S2CID 4407198 .   
  35. ↑ سيغارا م، ويليامز سي كيه، سييرا إم دي إل، برناردو م، ماكورميك بي جيه، ماريك دي، وآخرون . (سبتمبر 2008). "تنشيط Dll4 لإشارات Notch يقلل من الأوعية الدموية في الورم ويثبط نموه" . مجلة الدم . 112 (5): 1904-1911 . doi : 10.1182/blood-2007-11-126045 . PMC 2518892. PMID 18577711 .   
  36. ↑ لي د، كيم د، تشوي ي ب، كانغ ك، سونغ إي إس، آهن جيه إتش، وآخرون . (يوليو 2016). "الحجب المتزامن لـ VEGF وDll4 بواسطة HD105، وهو جسم مضاد ثنائي الخصوصية، يثبط تطور الورم وتكوين الأوعية الدموية" . mAbs . 8 (5): 892-904 . doi : 10.1080/19420862.2016.1171432 . PMC 4968104. PMID 27049350 .   
  37. ↑ سوكر إس، تاكاشيما إس، مياو إتش كيو، نيوفيلد جي، كلاغسبرون إم (مارس 1998). "يُعبَّر عن نيوروبيلين-1 بواسطة الخلايا البطانية والخلايا السرطانية كمستقبل خاص بنظير عامل نمو بطانة الأوعية الدموية" . الخلية . 92 ( 6): 735-745 . doi : 10.1016/s0092-8674(00)81402-6 . PMID 9529250. S2CID 547080 .  
  38. ↑ هيرتسوغ ب، بيليت-ماني س، بريتون ج، هارتزولاكيس ب، زاكاري آي سي (أغسطس 2011). "ارتباط عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) بـ NRP1 ضروري لتحفيز VEGF لهجرة خلايا بطانة الأوعية الدموية، وتكوين معقد بين NRP1 وVEGFR2، والإشارات عبر فسفرة FAK Tyr407" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 22 (15): 2766-2776 . doi : 10.1091/mbc.E09-12-1061 . PMC 3145551. PMID 21653826 .  
  39. ↑ فيرارا ن، كيربل ر.س. (ديسمبر 2005). " تكوين الأوعية الدموية كهدف علاجي". نيتشر . 438 (7070): 967-974 . Bibcode : 2005Natur.438..967F . doi : 10.1038/nature04483 . PMID 16355214. S2CID 1183610 .  
  40. ↑ فولكمان ج، كلاغسبرون م (يناير 1987). "العوامل المحفزة لتكوين الأوعية الدموية". مجلة ساينس . 235 (4787): 442-447 . Bibcode : 1987Sci...235..442F . doi : 10.1126/science.2432664 . PMID 2432664 . 
  41. ↑ فولكمان، ج. (سبتمبر 1996). "مكافحة السرطان بمهاجمة إمداده الدموي". مجلة ساينتفك أمريكان . 275 (3): 150-154 . Bibcode : 1996SciAm.275c.150F . doi : 10.1038/scientificamerican0996-150 . PMID 8701285 . 
  42. ↑ ستيغمان تي جيه، هوبيرت تي، شنايدر إيه، غيمينهارت إس، كوخر إم، إيبينغ آر، ستروب جي (سبتمبر 2000). "[تحفيز تكوين الأوعية الدموية الجديدة في عضلة القلب بواسطة عوامل النمو البشري. نهج علاجي جديد في أمراض القلب التاجية]". هيرتز ( بالألمانية). 25 (6): 589-599 . doi : 10.1007/PL00001972 . PMID 11076317. S2CID 21240045 .  
  43. ↑ فولكمان ج (فبراير 1998). "العلاج المحفز لتكوين الأوعية الدموية في قلب الإنسان" . سيركوليشن . 97 (7): 628-629 . doi : 10.1161/01.CIR.97.7.628 . PMID 9495294 . 
  44. ↑ زارعي ب، قاسمي ف (2024). "تطبيق الذكاء الاصطناعي وإعادة توظيف الأدوية لتحديد مثبطات مستقبل عامل نمو الخلايا الليفية: مراجعة" . بحوث الطب الحيوي المتقدمة . 13 (15): 9759-9815 . doi : 10.4103/abr.abr_170_23 . PMC 10958741. PMID 38525398 .  
  45. ↑ فيليبس، إم آي (1999). "هل العلاج الجيني لارتفاع ضغط الدم ممكن؟". ارتفاع ضغط الدم . 33 (1): 8-13 . doi : 10.1161/01.HYP.33.1.8 . PMID 9931074 . 
  46. ↑ ماكدوغال إس آر، أندرسون إيه آر، تشابلين إم إيه (أغسطس 2006). "النمذجة الرياضية لتكوين الأوعية الدموية الديناميكي التكيفي الناجم عن الورم: الآثار السريرية واستراتيجيات الاستهداف العلاجي". مجلة البيولوجيا النظرية . 241 (3): 564-589 . Bibcode : 2006JThBi.241..564M . doi : 10.1016/j.jtbi.2005.12.022 . PMID 16487543 . 
  47. ↑ سبيل إف، غيريرو بي، ألاركون تي، مايني بي كيه، بيرن إتش إم (فبراير 2015). "النمذجة الميزوسكوبية والمتصلة لتكوين الأوعية الدموية" . مجلة البيولوجيا الرياضية . 70 (3): 485-532 . arXiv : 1401.5701 . doi : 10.1007/s00285-014-0771-1 . PMC 5320864. PMID 24615007 .  
  48. ↑ غونزاليس-بيريز آر آر، رويدا بي آر (2013). منظمات تكوين الأوعية الدموية في الأورام ( الطبعة الأولى). بوكا راتون: تايلور وفرانسيس. ص 347. ISBN   978-1-4665-8097-8تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 أكتوبر 2014 .
  49. ↑ ألارد دبليو جيه، ماتيرا جيه، ميلر إم سي، ريبوليت إم، كونلي إم سي، راو سي، وآخرون (أكتوبر 2004). "تنتشر الخلايا السرطانية في الدم المحيطي لجميع أنواع السرطانات الرئيسية، ولكنها لا تنتشر في الأشخاص الأصحاء أو المرضى المصابين بأمراض غير خبيثة" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 10 (20): 6897-6904 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-0378 . PMID 15501967 .  
  50. ↑ باجري أ، كوروس-مهر ح، ليونغ ك ج، بلاومان ج د (مارس 2010). "استخدام العلاج المساعد المضاد لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية في السرطان: التحديات والأساس المنطقي". اتجاهات في الطب الجزيئي . 16 (3): 122-132 . doi : 10.1016/j.molmed.2010.01.004 . PMID 20189876 . 
  51. ↑ لوبيز-كويلهو، ف.، مارتينز، ف.، بيريرا، س. أ.، سيربا، ج. (5 أبريل 2021). "العلاج المضاد لتكوين الأوعية الدموية: التحديات الحالية والآفاق المستقبلية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (7): 3765. doi : 10.3390/ ijms22073765 . PMC 8038573. PMID 33916438 .  
  52. ↑ نيشيدا ن، يانو هـ، نيشيدا ت، كامورا ت، كوجيرو م (سبتمبر 2006). "تكوين الأوعية الدموية في السرطان" . صحة الأوعية الدموية وإدارة المخاطر . 2 (3): 213-219 . doi : 10.2147/vhrm.2006.2.3.213 . PMC 1993983. PMID 17326328 .  
  53. ↑ ميلوسيفيتش ف، إيدلمان ر.ج، وينج إ، ستريل س، ميزهيوسكي أ، كنوتسفيك ج، وآخرون . (يوليو 2023). "حجم الأوعية الدموية كمؤشر للبقاء على قيد الحياة في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين" . أبحاث وعلاج سرطان الثدي . 200 (2): 293-304 . doi : 10.1007/s10549-023-06974-4 . PMC 10241708. PMID 37222874 .   
  54. ↑ ميكالسن إل تي، داكال إتش بي، برولاند أو إس، ناومي بي، بورغن إي، نيسلاند جيه إم، أولسن دي آر (11 أكتوبر 2013). آوكي آي (محرر). "الأثر السريري لمتوسط ​​حجم الأوعية الدموية وصلابتها لدى مريضات سرطان الثدي" . PLOS ONE . 8 (10) e75954. Bibcode : 2013PLoSO...875954M . doi : 10.1371/journal.pone.0075954 . PMC 3795733. PMID 24146798 .  
  55. ↑ هاريوالا، دكتور في الطب، وسيلكي، إف دبليو (يونيو 1997). "تكوين الأوعية الدموية والقلب: الآثار العلاجية" . مجلة الجمعية الملكية للطب . 90 (6): 307-311 . doi : 10.1177/014107689709000604 . PMC 1296305. PMID 9227376 .  
  56. ↑ كاو إل، موني دي جيه (نوفمبر 2007). " التحكم المكاني والزماني في إشارات عامل النمو لتكوين الأوعية الدموية العلاجية" . مراجعات توصيل الأدوية المتقدمة . 59 (13): 1340-1350 . doi : 10.1016/j.addr.2007.08.012 . PMC 2581871. PMID 17868951 .  
  57. ↑ هانغ جيه، كونغ إل، غو جيه دبليو، أدير تي إتش. يزداد التعبير عن عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في العضلات الهيكلية للفئران المحفزة كهربائياً. المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء - القلب والدورة الدموية. 1995؛38:H1827–H1831.
  58. ↑ رووكيما ج، خادم حسيني أ (سبتمبر 2016). "تكوين الأوعية الدموية وتكوين الأوعية في هندسة الأنسجة: ما وراء إنشاء الشبكات الثابتة" . اتجاهات في التكنولوجيا الحيوية . 34 (9): 733-745 . doi : 10.1016/j.tibtech.2016.03.002 . PMID 27032730 . 
  59. ↑ do Amaral RJ, Cavanagh B, O'Brien FJ, Kearney CJ (فبراير 2019). "عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية يُثبّت تكوين الأوعية الدموية في سقالات الكولاجين-جليكوزامينوجليكان في المختبر" . مجلة هندسة الأنسجة والطب التجديدي . 13 (2) term.2789: 261–273 . doi : 10.1002/term.2789 . PMID 30554484. S2CID 58767660 .  
  60. ↑ لينزي ب، بوتشي ج، ناتالي ج (أبريل 2016). "جون هنتر وأصل مصطلح "تكوين الأوعية الدموية"" تكوين الأوعية الدموية . 19 (2). سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا ​​ذ.م.م.: 255-256 . doi : 10.1007/ s10456-016-9496-7 . hdl : 11568/795270 . PMID 26842740. S2CID 254189385. "  
  61. ↑ أدير تي إتش، مونتاني جيه بي (2010). "التاريخ" . تكوين الأوعية الدموية . مورغان وكلايبول لعلوم الحياة. doi : 10.4199/C00017ED1V01Y201009ISP009 (غير نشط في 4 مارس 2026). PMID 21452444. تم الاسترجاع في 20 يوليو 2023 . {{cite book}}: صيانة CS1: تم تعطيل DOI اعتبارًا من مارس 2026 ( رابط )
  62. ↑ تشين سي سي، كيمبسون آي إم، وانغ سي إل، تشين إتش إتش، هو واي، تشين إن واي، وآخرون . (مايو-يونيو 2013). "التحليل الكامل على المستوى الميكروسكوبي لتكوين الأوعية الدموية الدقيقة في الأورام: منهجية التصوير الإشعاعي الميكروسكوبي تكشف عن جوانب أساسية لتكوين الأوعية الدموية في الأورام وتوفر مجموعة من المعايير الكمية لتوصيفها" . مجلة التقدم في التكنولوجيا الحيوية . 31 (3): 396-401 . doi : 10.1016/j.biotechadv.2011.12.001 . PMID 22193280 .