بيستروفين 1

تتشابه جينات البيستروفين في بنيتها الجينية المحفوظة، حيث تتطابق أحجام الإكسونات الثمانية المشفرة لنطاق RFP-TM تقريبًا، كما أن حدود الإكسون - الإنترون محفوظة للغاية . ولكل من جينات البيستروفين الأربعة نهاية 3' فريدة ذات طول متغير. ^{[ 5 ]}

أظهرت دراستان مستقلتان أن BEST1 يتم تنظيمه بواسطة عامل النسخ المرتبط بصغر العين . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

بيستروفين-1 هو بروتين غشائي متكامل يوجد بشكل أساسي في ظهارة الصباغ الشبكية (RPE) للعين. ^{[ 10 ]} ضمن طبقة ظهارة الصباغ الشبكية، يتمركز بشكل رئيسي على الغشاء البلازمي القاعدي الجانبي . تشير بنى التبلور البروتيني إلى وظيفة هذا البروتين الأساسية كقناة أيونية ، بالإضافة إلى قدراته التنظيمية للكالسيوم. ^{[ 10 ] [ 7 ]} يتكون بيستروفين-1 من 585 حمضًا أمينيًا ، ويقع كل من طرفيه الأميني والكربوكسيلي داخل الخلية.

يتكون تركيب بروتين Best1 من خمس وحدات فرعية متطابقة، تمتد كل منها عبر الغشاء أربع مرات، لتشكل مسامًا متصلًا على شكل قمع عبر نطاق الغشاء الثاني الذي يحتوي على نسبة عالية من الأحماض الأمينية العطرية ، بما في ذلك وحدة arg-phe-pro (RFP) الثابتة. ^{[ 7 ] [ 11 ] [ 12 ]} يُبطن هذا المسام بأحماض أمينية غير قطبية وكارهة للماء . يساهم كل من تركيب المسام وبنيته في ضمان مرور الأنيونات الصغيرة فقط عبر القناة بشكل كامل. تعمل القناة كقمعين يعملان معًا بتناغم. تبدأ بمدخل ضيق شبه انتقائي للأنيونات، ثم تتسع إلى منطقة أكبر موجبة الشحنة، مما يؤدي إلى مسار أضيق يحدّ من حجم الأنيونات التي تمر عبر المسام. يعمل مشبك الكالسيوم كآلية تثبيت حول الجزء الأوسط الأكبر من القناة. تتحكم أيونات الكالسيوم في فتح وإغلاق القناة نتيجة للتغيرات التركيبية الناجمة عن ارتباط الكالسيوم بالنهاية الكربوكسيلية مباشرةً بعد آخر نطاق عبر الغشاء. ^{[ 7 ] [ 12 ]}

يُعدّ ضمور البقعة الصفراء البيضوي الشكل من نوع بيست (BVMD) أحد أكثر الأمراض شيوعًا المرتبطة بجين Best1. يظهر هذا المرض عادةً لدى الأطفال، ويتمثل في تراكم آفات الليبوفوسين (بقايا الدهون) في العين. ^{[ 6 ] [ 10 ]} يتم التشخيص عادةً بعد إجراء تخطيط كهربية العين غير الطبيعي ، حيث يظهر انخفاض في تنشيط قنوات الكالسيوم في الغشاء القاعدي الجانبي لظهارة الصباغ الشبكية. تؤدي طفرة في جين BEST1 إلى فقدان وظيفة القناة، وفي النهاية إلى تنكس الشبكية. ^{[ 10 ]} على الرغم من أن ضمور البقعة الصفراء البيضوي الشكل هو شكل وراثي سائد من ضمور البقعة الصفراء، إلا أن شدة الأعراض تختلف داخل وبين العائلات المصابة، مع العلم أن الغالبية العظمى من العائلات المصابة تنحدر من أصول شمال أوروبية. ^{[ 7 ] [ 10 ]} عادةً، يمر المصابون بهذا المرض بخمس مراحل تتفاقم تدريجيًا، على الرغم من اختلاف التوقيت والشدة بشكل كبير. غالبًا ما يكون سبب ضمور البقعة الصفراء البيضوي الشكل هو طفرات خاطئة مفردة . مع ذلك، تم تحديد حالات حذف للأحماض الأمينية أيضًا. ^{[ 7 ]} من المرجح أن يؤدي فقدان وظيفة قناة الكلوريد Best1 إلى تفسير بعض المشكلات الأكثر شيوعًا المرتبطة بمرض ضمور الشبكية الصفارية (BVMD): عدم القدرة على تنظيم تركيزات الأيونات داخل الخلايا وتنظيم حجم الخلية الكلي. ^{[ 13 ]} حتى الآن، تم ربط أكثر من 100 طفرة مسببة للمرض بمرض ضمور الشبكية الصفارية، بالإضافة إلى عدد من أمراض الشبكية التنكسية الأخرى. ^{[ 12 ]} على الرغم من أن مرض ضمور الشبكية الصفارية يظهر عادةً على شكل اعتلال بقعي ثنائي الجانب، فقد تم الإبلاغ عن حالات نادرة من مرض ضمور الشبكية الصفارية المرتبط بـ BEST1، أحادي الجانب أو غير متماثل بشكل ملحوظ، على الرغم من وجود أدلة فيزيولوجية كهربائية ثنائية الجانب على خلل في وظيفة ظهارة الصباغ الشبكي. ^{[ 14 ] [ 15 ]} بالإضافة إلى المعدلات الجينية، تم اقتراح إطار مفاهيمي انتقالي في سياق التعبير غير المتماثل أو أحادي الجانب في مرض بيست، يُطلق عليه اسم الصمت الفطري المعزز (AIS) . يُعرّف مصطلح "الصمت الفطري المُعزز" (AIS) " الصمت " بأنه غياب الأعراض السريرية للمرض على الرغم من وجود استعداد وراثي. وقد اقترح سونيث دايان ليندامولاج مفهوم "الصمت الفطري المُعزز" (AIS)، مستلهمًا ذلك من الملاحظات السريرية لأول حالة مُبلغ عنها لمرض بيست أحادي الجانب في سريلانكا. ^{[ 15 ]} ويشير مصطلح " الصمت الفطري المُعزز" إلى أن...وقد تعمل آليات الحماية الموضعية على كبح أو تأخير ظهور المرض في إحدى العينين. ويقترح إطار عمل "الصمت الفطري المعزز" كذلك أن تحديد هذه الآليات قد يُسهم في وضع استراتيجيات مستقبلية تهدف إلى تعزيز هذا الصمت الوقائي في العيون المعرضة للأمراض، وبالتالي توجيه البحوث التطبيقية نحو مناهج محتملة لتعديل مسار المرض. ^{[ 16 ]}

يتكون ضمور البقعة الصفراء البيضوي الشكل الذي يظهر في مرحلة البلوغ (AVMD) من آفات مشابهة لضمور البقعة الصفراء البيضوي الشكل الحميد (BVMD) على الشبكية. ومع ذلك، فإن سببه ليس محددًا تمامًا كما هو الحال في BVMD. إن عدم القدرة على تشخيص AVMD عن طريق الاختبارات الجينية يجعل التمييز بينه وبين ضمور البقعة الصفراء النمطي أمرًا صعبًا. كما أنه من غير المعروف ما إذا كان هناك فرق سريري حقيقي بين AVMD الناتج عن طفرات في جين BEST1 وAVMD الناتج عن طفرات في جين PRPH2 . عادةً ما يتسبب AVMD في فقدان أقل للبصر مقارنةً بـ BVMD، ولا تنتشر الحالات عادةً في العائلات. ^{[ 7 ]}

تم تشخيص اعتلال بيستروفين المتنحي (ARB) لأول مرة عام ٢٠٠٨. يعاني المصابون بهذا المرض من ضعف في البصر خلال السنوات العشر الأولى من حياتهم. عادةً لا تظهر على الوالدين أو أفراد الأسرة أي أعراض غير طبيعية، لأن المرض متنحي ، مما يشير إلى ضرورة وجود طفرة في كلا أليلي جين BEST1. غالباً ما تظهر آفات صفار البيض، وفي بعض الحالات قد يحدث وذمة كيسية في البقعة الصفراء . بالإضافة إلى ذلك، لوحظت مضاعفات أخرى. يتراجع البصر ببطء مع مرور الوقت، على الرغم من اختلاف معدلات التراجع. تتراوح الطفرات المسببة لاعتلال بيستروفين المتنحي من طفرات خاطئة إلى طفرات في قاعدة واحدة في مناطق غير مشفرة . ^{[ ٧ ]}

تم التعرف على اعتلال الشبكية والجسم الزجاجي السائد وراثيًا لأول مرة في عام 1982، ويظهر في كلتا العينين مع انخفاض في الرؤية المحيطية نتيجة لتراكم السوائل الزائدة وتغيرات في تصبغ شبكية العين. ومن المحتمل أيضًا حدوث إعتام عدسة العين في سن مبكرة. ^{[ 7 ]}

وُصِفَ التهاب الشبكية الصباغي لأول مرة عام ٢٠٠٩ فيما يتعلق بجين BEST1، ووُجِدَ أنه مرتبط بأربع طفرات خاطئة مختلفة في جين BEST1 لدى البشر. يعاني جميع المصابين من ضعف استجابة شبكية العين للضوء، وقد تظهر عليهم تغيرات في التصبغ، وشحوب في القرص البصري ، وتراكم السوائل، وانخفاض في حدة البصر . ^{[ ٧ ]}

لا توجد علاجات أو أدوية معروفة لجميع الأمراض المذكورة أعلاه. ومع ذلك، اعتبارًا من عام 2017، يعمل الباحثون حاليًا على اكتشاف علاجات باستخدام زراعة الخلايا الجذعية لظهارة الصباغ الشبكي. ^{[ 7 ]}