المؤشرات الحيوية للشيخوخة

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

الكروموسومات أثناء عملية المثيلة

المؤشرات الحيوية للشيخوخة هي مؤشرات حيوية يمكنها التنبؤ بالقدرة الوظيفية في مرحلة عمرية متقدمة بشكل أفضل من العمر الزمني. [ 1 ] بعبارة أخرى، تُعطي المؤشرات الحيوية للشيخوخة " العمر البيولوجي " الحقيقي، والذي قد يختلف عن العمر الزمني.

من شأن المؤشرات الحيوية المعتمدة للشيخوخة أن تسمح باختبار التدخلات الرامية إلى إطالة العمر ، إذ يمكن ملاحظة التغيرات في هذه المؤشرات طوال دورة حياة الكائن الحي. [ 1 ] ورغم أن تحديد أقصى عمر ممكن يُعدّ وسيلةً للتحقق من صحة هذه المؤشرات، إلا أنه غير عملي بالنسبة للكائنات المعمرة كالبشر، لأن الدراسات الطولية ستستغرق وقتًا طويلًا جدًا. [ 2 ] من الناحية المثالية، ينبغي أن تقيس المؤشرات الحيوية للشيخوخة العملية البيولوجية للشيخوخة نفسها، لا الاستعداد للإصابة بالأمراض، وأن تُحدث أقل قدر من الضرر في الكائن الحي أثناء قياسها، وأن تكون قابلة للقياس بشكل متكرر خلال فترة قصيرة مقارنةً بدورة حياة الكائن. [ 1 ] ويمكن تسمية مجموعة بيانات المؤشرات الحيوية للكائن الحي بـ"النمط العمري". [ 3 ]

يزداد شيب الشعر وتجاعيد الجلد مع التقدم في السن [ 4 ] ، وهما مؤشران حيويان معتمدان للشيخوخة [ 5 ] [ 6 ]، على الرغم من أن مدى كونهما، إلى جانب التغيرات الشائعة الأخرى المرتبطة بالعمر في المظهر، مؤشرات أفضل على الأداء الوظيفي المستقبلي من العمر الزمني لم يُحسم بعد بشكل قاطع. وقد واصل علماء الشيخوخة البيولوجية جهودهم لإيجاد مؤشرات حيوية للشيخوخة والتحقق من صحتها، إلا أن النجاح حتى الآن كان محدودًا. وقد استُخدمت مستويات خلايا الذاكرة التائية CD4 وCD8 والخلايا التائية الساذجة لتقديم تنبؤات جيدة بالعمر المتوقع للفئران متوسطة العمر [ 7 ] .

أتاحت التطورات في تحليل البيانات الضخمة تطوير أنواع جديدة من "ساعات الشيخوخة". تُعد الساعة اللاجينية مؤشرًا حيويًا واعدًا للشيخوخة، ويمكنها التنبؤ بدقة بالعمر الزمني للإنسان. [ 8 ] [ 9 ] وأظهرت دراسات أخرى للساعة الدموية على مجموعات بيانات ضخمة من سكان كوريا الجنوبية وكندا وشرق أوروبا أن المؤشرات الحيوية للشيخوخة قد تكون خاصة بكل مجموعة سكانية، وقادرة على التنبؤ بالوفيات. [ 10 ] كما يُمكن التنبؤ بالعمر الزمني للإنسان باستخدام الساعة النسخية . [ 11 ]

المؤشرات فوق الجينية

فقدان الهستونات

يُعد فقدان الهستونات مؤشرًا جينيًا جديدًا تم اكتشافه في دراسات الخلايا الهرمة . وتشير معظم الأدلة إلى أن فقدان الهستونات مرتبط بانقسام الخلايا. في الخميرة الهرمة والمنقسمة ، أظهر تسلسل النيوكلياز الميكروكوكي (MNase-seq) فقدانًا للنيوكليوسومات بنسبة 50% تقريبًا. يُعدّ مستوى الهستونات المناسب مهمًا في الخميرة، كما يتضح من طول العمر الملحوظ في السلالات التي تُفرط في التعبير عن الهستونات. [ 12 ] من نتائج فقدان الهستونات في الخميرة تضخيم النسخ . في الخلايا الأصغر سنًا، تتميز الجينات الأكثر تحفيزًا مع التقدم في العمر ببنى كروماتينية محددة ، مثل تغير موضع النواة ، وغياب منطقة خالية من النيوكليوسومات (NDR) في المحفز ، وضعف طور الكروماتين، وزيادة تواتر عناصر TATA ، وزيادة شغل عوامل الكروماتين الكابتة. أما في الخلايا الأكبر سناً، فإن فقدان النيوكليوسومات في منطقة المحفز لنفس الجينات يكون أكثر شيوعاً، مما يؤدي إلى زيادة نسخ هذه الجينات. [ 12 ]

لا تقتصر هذه الظاهرة على الخميرة فحسب، بل لوحظت أيضًا في الديدان المتقدمة في السن ، وأثناء شيخوخة الخلايا الليفية الأولية ثنائية الصبغيات البشرية ، وفي الخلايا البشرية الهرمة . في الخلايا الليفية الأولية البشرية، تبين أن انخفاض تخليق الهستونات الجديدة هو نتيجة لتقصير التيلوميرات التي تُفعّل استجابة تلف الحمض النووي . قد يكون فقدان الهستونات الأساسية علامة جينية عامة للشيخوخة في العديد من الكائنات الحية. [ 13 ]

متغيرات الهيستون

بالإضافة إلى الهستونات الأساسية، H2A وH2B وH3 وH4، توجد نسخ أخرى من بروتينات الهستون تختلف اختلافًا كبيرًا في تسلسلها، وهي مهمة لتنظيم ديناميكيات الكروماتين. يُعدّ الهستون H3.3 أحد أنواع الهستون H3، ويُدمج في الجينوم بشكل مستقل عن عملية التضاعف. وهو الشكل الرئيسي للهستون H3 الموجود في كروماتين الخلايا البشرية الهرمة، ويبدو أن زيادة H3.3 قد تُحفّز الشيخوخة الخلوية . [ 13 ]

توجد عدة أنواع من الهيستون 2، وأكثرها ارتباطًا بالشيخوخة هو macroH2A. ويُفترض عمومًا أن وظيفة macroH2A هي تثبيط النسخ؛ ومؤخرًا، أشارت الدراسات إلى أن macroH2A مهم في كبح النسخ في بؤر الكروماتين المغاير المرتبطة بالشيخوخة (SAHF). [ 13 ] ويكون الكروماتين الذي يحتوي على macroH2A غير قابل للتأثر ببروتينات إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على ATP ولا بعوامل النسخ . [ 14 ]

تعديلات الهيستون

تساهم زيادة أستلة الهستونات في تحول الكروماتين إلى حالة كروماتينية مفتوحة مع تقدم الكائن الحي في العمر، على غرار زيادة النسخ الجيني الناتجة عن فقدان الهستونات. [ 15 ] كما يُلاحظ انخفاض في مستويات H3K56ac أثناء الشيخوخة، وزيادة في مستويات H4K16ac . [ 12 ] ترتبط زيادة H4K16ac في خلايا الخميرة المسنة بانخفاض مستويات إنزيم HDAC Sir2، الذي قد يزيد من متوسط ​​العمر عند فرط التعبير عنه. [ 12 ]

ارتبطت مثيلة الهستونات بتنظيم العمر في العديد من الكائنات الحية، وتحديدًا H3K4me3، وهي علامة تنشيط، وH4K27me3، وهي علامة تثبيط. في دودة C. elegans ، يؤدي فقدان أي من بروتينات Trithorax الثلاثة التي تحفز مثيلة H3K4 الثلاثية، مثل WDR-5 وإنزيمات مثيل ترانسفيراز SET-2 وASH-2، إلى انخفاض مستويات H3K4me3 وزيادة العمر. في المقابل، يؤدي فقدان الإنزيم RB-2، المسؤول عن إزالة مثيلة H3K4me3، إلى زيادة مستويات H3K4me3 في دودة C. elegans وانخفاض أعمارها. [ 15 ] في قشرة الفص الجبهي لدماغ قرد المكاك الريسوسي ، يزداد H3K4me2 في المحفزات والمعززات خلال النمو بعد الولادة والشيخوخة. [ 16 ] تعكس هذه الزيادات بنى كروماتينية أكثر نشاطًا وقابليةً للنسخ (أو مفتوحة) ، والتي غالبًا ما ترتبط باستجابات الإجهاد ، مثل استجابة تلف الحمض النووي . قد تُشكّل هذه التغييرات ذاكرةً فوق جينية للإجهادات والأضرار التي يتعرض لها الكائن الحي أثناء نموه وشيخوخته. [ 16 ]

يلعب إنزيم UTX-1، وهو إنزيم مزيل لمجموعة الميثيل من الهيستون H3K27me3 ، دورًا حاسمًا في شيخوخة دودة C. elegans : إذ يرتبط ارتفاع مستوى التعبير عن UTX-1 بانخفاض مستوى H3K27me3 وانخفاض متوسط ​​العمر. وقد أظهرت الدراسات التي أجريت على تثبيط UTX-1 زيادة في متوسط ​​العمر [ 15 ] . كما تؤثر التغيرات في مستويات H3K27me3 على شيخوخة الخلايا في ذبابة الفاكهة والبشر.

مثيلة الحمض النووي

يُعدّ مثيلة الحمض النووي (DNA) تعديلًا شائعًا في خلايا الثدييات . حيث تُمَثْيَل قاعدة السيتوزين لتصبح 5-ميثيل سيتوزين ، وغالبًا ما يحدث ذلك في سياق CpG . يرتبط فرط مثيلة جزر CpG بكبت النسخ، بينما يرتبط نقص مثيلة هذه المواقع بتنشيط النسخ. وقد أظهرت العديد من الدراسات فقدان مثيلة الحمض النووي أثناء الشيخوخة في العديد من الأنواع، مثل الفئران والجرذان والأبقار والهامستر والبشر. كما تبين أن DNMT1 و DNMT3a ينخفضان مع التقدم في السن، بينما يزداد DNMT3b . [ 17 ]

يمكن أن يؤدي نقص مثيلة الحمض النووي إلى تقليل استقرار الجينوم، وتحفيز إعادة تنشيط العناصر القابلة للنقل ، والتسبب في فقدان البصمة الجينية ، وكل ذلك يمكن أن يساهم في تطور السرطان ونشوئه . [ 17 ]

المؤشرات الحيوية المناعية

تشير البيانات الحديثة إلى أن زيادة تواتر الخلايا التائية CD8+ الهرمة في الدم المحيطي ترتبط بتطور ارتفاع سكر الدم من حالة ما قبل السكري، مما يوحي بأن الشيخوخة تلعب دورًا في الشيخوخة الأيضية. ويمكن استخدام الخلايا التائية CD8+ الهرمة كمؤشر حيوي للإشارة إلى الانتقال من حالة ما قبل السكري إلى ارتفاع سكر الدم الصريح. [ 18 ]

في الآونة الأخيرة، قام هاشيموتو وزملاؤه بتحليل آلاف الخلايا المناعية المنتشرة في دم المعمرين بدقة على مستوى الخلية الواحدة. وقد لاحظوا زيادةً ملحوظةً في خلايا CD4 التائية السامة للخلايا لدى هؤلاء المعمرين. في الظروف الطبيعية، تؤدي خلايا CD4 التائية وظائف مساعدة، وليست سامة للخلايا، إلا أن هؤلاء المعمرين، الذين خضعوا لتحليل دقيق لمستقبلات خلاياهم التائية على مستوى الخلية الواحدة، كشفوا عن تراكم خلايا CD4 التائية السامة للخلايا نتيجةً للتكاثر النسيلي. قد يكون تحول خلايا CD4 التائية المساعدة إلى نوع سام للخلايا تكيفًا مع المراحل المتأخرة من الشيخوخة، مما يساعد في مكافحة العدوى وربما يعزز مراقبة الأورام. [ 19 ]

تطبيقات المؤشرات الحيوية للشيخوخة

تُعدّ مثيلة الحمض النووي، وفقدان الهستونات، وتعديل الهستونات، من أهم الآليات التي تم تحديدها كمؤشرات حيوية محتملة للشيخوخة. وتتعدد استخدامات المؤشرات الحيوية للشيخوخة، إذ يُتيح تحديد معيار فيزيائي للشيخوخة البيولوجية للبشر تحديد أعمارهم الحقيقية، ومعدلات الوفيات، ومعدلات الإصابة بالأمراض. [ 12 ] وينبغي أن يتناسب التغير في المؤشر الحيوي الفيزيائي مع التغير في عمر النوع. وبالتالي، بعد تحديد مؤشر حيوي للشيخوخة، سيتمكن البشر من الخوض في أبحاث تهدف إلى إطالة العمر وتحديد الجداول الزمنية لظهور الأمراض الوراثية المحتملة.

من تطبيقات هذه النتائج إمكانية تحديد العمر البيولوجي للفرد. تعتمد عملية مثيلة الحمض النووي (DNA) على بنية الحمض النووي في مراحل الحياة المختلفة لتحديد العمر. مثيلة الحمض النووي هي مثيلة السيستين في منطقة CG أو Cpg. يرتبط فرط مثيلة هذه المنطقة بانخفاض النشاط النسخي، بينما يرتبط نقص المثيلة بانخفاضه. بعبارة أخرى، كلما كانت منطقة الحمض النووي أكثر ارتباطًا، كان الكائن الحي أكثر استقرارًا وأصغر سنًا. عند دراسة خصائص مثيلة الحمض النووي في الأنسجة، وُجد أنها تكاد تكون معدومة في الأنسجة الجنينية، ويمكن استخدامها لتحديد تسارع الشيخوخة، ويمكن إعادة إنتاج هذه النتائج في أنسجة الشمبانزي. [ 8 ]

في الآونة الأخيرة، استُخدمت المؤشرات الحيوية للشيخوخة في العديد من التجارب السريرية لقياس إبطاء أو عكس التدهور المرتبط بالعمر أو الشيخوخة البيولوجية. [ 20 ] ويقوم اتحاد المؤشرات الحيوية للشيخوخة حاليًا بدراسة تطبيق هذه المؤشرات الحيوية لتحديد التدخلات المُطيلة للعمر وسبل التحقق من صحتها. [ 21 ] علاوة على ذلك، تتوفر موارد مفتوحة المصدر، مثل حزمة R المسماة methylCIPHER [ 22 ] وحزمة Python المسماة pyaging [ 23 ] ، للجمهور كمنصات للعديد من المؤشرات الحيوية للشيخوخة.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 بيكر جي تي، سبورت آر إل (يناير 1988). " المؤشرات الحيوية للشيخوخة" . علم الشيخوخة التجريبي . 23 ( 4-5 ): 223-239 . doi : 10.1016/0531-5565(88)90025-3 . PMID 3058488. S2CID 31039588 .  
  2. ↑ هاريسون، د. إي. (11 نوفمبر 2011). "خامساً: العمر كمؤشر حيوي" . مختبر جاكسون . مؤرشف من الأصل في 26 أبريل 2012. تم الاطلاع عليه في 3 ديسمبر 2011 .
  3. ↑ أحادي س، تشو و، شوسلر-فيورينزا روز إس إم، سيلاني إم آر، كونتربوا ك، أفينا إم، وآخرون . (يناير 2020). "مؤشرات الشيخوخة الشخصية والأنماط العمرية التي كشف عنها التحليل الطولي العميق" . مجلة نيتشر ميديسن . 26 (1): 83-90 . doi : 10.1038 / s41591-019-0719-5 . PMC 7301912. PMID 31932806 .   
  4. ↑ فان نيست د، توبين دي جيه (أبريل 2004). "دورة نمو الشعر وتصبغه: التفاعلات الديناميكية والتغيرات المرتبطة بالشيخوخة". ميكرون . 35 (3): 193-200 . doi : 10.1016/j.micron.2003.11.006 . PMID 15036274 . 
  5. ↑ تشين وآخرون (مايو 2015). "الخصائص المورفولوجية ثلاثية الأبعاد للوجه البشري كمؤشرات قوية للشيخوخة" . أبحاث الخلية . 25 (5): 574-587 . doi : 10.1038/cr.2015.36 . ISSN 1748-7838 . PMC 4423077. PMID 25828530 .    
  6. ↑ نيشيمورا إي كيه، غرانتر إس آر، فيشر دي إي (4 فبراير 2005). "آليات شيب الشعر: عدم اكتمال صيانة الخلايا الجذعية الميلانينية في بيئتها" . مجلة ساينس . 307 (5710): 720-724 . رمز Bibcode : 2005Sci...307..720N . doi : 10.1126/science.1099593 . ISSN 0036-8075 . PMID 15618488 .  
  7. ↑ ميلر، ر. أ. (1 أبريل 2001). "المؤشرات الحيوية للشيخوخة: التنبؤ بطول العمر باستخدام تحديدات مجموعات فرعية من الخلايا التائية الحساسة للعمر في مجموعة فئران متوسطة العمر ذات تركيب جيني غير متجانس" . مجلة علم الشيخوخة. السلسلة أ، العلوم البيولوجية والعلوم الطبية . 56 (4): B180– B186 . doi : 10.1093/gerona/56.4.b180 . PMC 7537444. PMID 11283189 .  
  8. 1 2 هورفاث س (2013). " عمر مثيلة الحمض النووي في الأنسجة البشرية وأنواع الخلايا" . علم الأحياء الجينومي . 14 (10) 3156: R115. doi : 10.1186/gb-2013-14-10-r115 . ISSN 1465-6906 . PMC 4015143. PMID 24138928 .   (تصحيح: doi : 10.1186/s13059-015-0649-6 ، PMID 25968125 ، Retraction Watch )   
  9. ↑ ماير دي إتش، ميخيا جي، موليير إيه، وانغبرابا بي، خونليرتكيت تي، تيكاكيريكول بي، وآخرون (2025). "ساعة شيخوخة سريرية معدلة حسب الجنس مكونة من 7 مؤشرات حيوية للطب الوقائي الانتقالي" . التقارير العلمية . 15 (1) 43538. Bibcode : 2025NatSR..1543538M . doi : 10.1038/s41598-025-27478-9 . PMC 12695998. PMID 41372266 .   
  10. ↑ ماموشينا ب، كوتشيتوف ك، بوتين إ، كورتيز ف، أليبر أ، لي و س، وآخرون . (8 أكتوبر 2018). "المؤشرات الحيوية الخاصة بالسكان للشيخوخة البشرية: دراسة بيانات ضخمة باستخدام مجموعات مرضى من كوريا الجنوبية وكندا وشرق أوروبا" . مجلات علم الشيخوخة. السلسلة أ، العلوم البيولوجية والعلوم الطبية . 73 (11): 1482-1490 . doi : 10.1093/gerona/gly005 . PMC 6175034. PMID 29340580 .   
  11. ↑ بيترز إم جيه، جوهانز آر، بيلينغ إل سي، شورمان سي، كونلي كيه إن، باول جيه، وآخرون . (22 أكتوبر 2015). " الخريطة الجينية للعمر في الدم المحيطي البشري" . نيتشر كوميونيكيشنز . 6 (1) 8570. Bibcode : 2015NatCo...6.8570. doi : 10.1038 /ncomms9570 . PMC 4639797. PMID 26490707 .   
  12. سين ب ، شاه ب ب، ناتيفيو ر ، بيرغر س ل (أغسطس 2016). "الآليات اللاجينية لطول العمر والشيخوخة" . الخلية . 166 ( 4 ): 822-839 . doi : 10.1016/j.cell.2016.07.050 . PMC 5821249. PMID 27518561 .  
  13. 1 2 3 بال إس، تايلر جيه كيه (يوليو 2016). "علم التخلق والشيخوخة" . مجلة ساينس أدفانسز . 2 (7) e1600584. رمز Bibcode : 2016SciA....2E0584P . doi : 10.1126/sciadv.1600584 . PMC 4966880. PMID 27482540 .  
  14. ↑ تشانغ آر، بوستوفويتوف إم في، يي إكس، سانتوس ها، تشن دبليو، داغانزو إس إم، وآخرون . (يناير 2005). "تكوين بؤر الهيتروكروماتين المرتبطة بالشيخوخة والتي تحتوي على MacroH2A والشيخوخة المدفوعة بواسطة ASF1a و HIRA" . الخلية التنموية . 8 (1): 19-30 . دوى : 10.1016/j.devcel.2004.10.019 . بميد 15621527 .  
  15. 1 2 3 ماكولي، بي إس، ودانغ، دبليو (ديسمبر 2014). "مثيلة الهيستون والشيخوخة: دروس مستفادة من الأنظمة النموذجية" . بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - آليات تنظيم الجينات . 1839 (12): 1454-1462 . doi : 10.1016/j.bbagrm.2014.05.008 . PMC 4240748. PMID 24859460 .  
  16. هان واي، هان دي، يان زد، بويد-كيركوب جيه دي، غرين سي دي، خايتوفيتش بي، وآخرون . (ديسمبر 2012). "يتراكم مثيلة H3K4 المرتبط بالإجهاد خلال النمو بعد الولادة وشيخوخة دماغ قرد المكاك الريسوسي" . خلية الشيخوخة . 11 (6): 1055-1064 . doi : 10.1111 / acel.12007 . PMID 22978322. S2CID 17523080 .   
  17. 1 2 ليليكروب كيه إيه، هويل إس بي، غرينفيل إل، بيردج جي سي (أغسطس 2014). "مثيلة الحمض النووي، والشيخوخة، وتأثير التغذية في المراحل المبكرة من الحياة" . وقائع جمعية التغذية . 73 (3): 413-421 . doi : 10.1017/S0029665114000081 . PMID 25027290 . 
  18. ↑ لي واي إتش، كيم إس آر، هان دي إتش، يو إتش تي، هان واي دي، كيم جيه إتش، وآخرون . (2018-11-02). "الخلايا التائية الهرمة تتنبأ بتطور ارتفاع سكر الدم لدى البشر" . داء السكري . 68 (1): 156-162 . doi : 10.2337/db17-1218 . ISSN 0012-1797 . PMID 30389747 .   
  19. ↑ هاشيموتو ك، كونو ت، إيكاوا ت، هاياتسو ن، مياجيما ي، يابوكامي هـ، وآخرون . (2019-05-20). "يكشف تحليل النسخ أحادي الخلية عن تضخم الخلايا التائية السامة CD4 لدى المعمرين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 116 (48): 24242-24251 . Bibcode : 2019PNAS..11624242H . doi : 10.1073 / pnas.1907883116 . PMC 6883788. PMID 31719197 .   
  20. ↑ موقري م، هيرتسوغ س، بوغانيك جيه آر، جاستس جيه، بيلسكي دي دبليو، هيغينز-تشين أ، وآخرون (2023). " المؤشرات الحيوية للشيخوخة لتحديد وتقييم التدخلات المتعلقة بطول العمر" . مجلة Cell . 186 (18): 3758-3775 . doi : 10.1016/j.cell.2023.08.003 . PMC 11088934. PMID 37657418 .   
  21. ↑ موقري م، هيرتسوغ س، بوغانيك جيه آر، يينغ ك، جاستس جيه إن، بيلسكي دي دبليو، وآخرون . (فبراير 2024). "التحقق من صحة المؤشرات الحيوية للشيخوخة" . مجلة نيتشر ميديسين . 30 (2): 360-372 . doi : 10.1038/s41591-023-02784-9 . ISSN 1546-170X . PMC 11090477. PMID 38355974 .    
  22. ↑ ثراش كيه إل، هيغينز-تشين إيه تي، ليو زد، ليفين إم إي (2022). "R methylCIPHER: حزمة بحثية لساعة الميثيلية للتقييم والبحث القائم على الفرضيات". bioRxiv 10.1101/2022.07.13.499978 . 
  23. ↑ كاميلو إل بي (2024). "pyaging: مجموعة بيانات قائمة على لغة بايثون لساعات التقادم المُحسَّنة لوحدات معالجة الرسومات" . المعلوماتية الحيوية . 40 (4) btae200. أكسفورد، إنجلترا. doi : 10.1093/bioinformatics/btae200 . PMC 11058068. PMID 38603598 .