CCL5

الكيموكين (CC motif) ligand 5 (المعروف أيضًا باسم CCL5 ) هو بروتين يُشفّر في البشر بواسطة جين CCL5 . ^{[ 5 ]} اكتُشف هذا الجين عام 1990 بتقنية التهجين الموضعي ، ويقع على الكروموسوم 17q11.2-q12 . ^{[ 6 ]}

يُعرف أيضًا باسم RANTES ( المنظم عند التنشيط ، والمعبر عنه والمفرز بواسطة الخلايا التائية الطبيعية ) . وصف الدكتور توم شال بروتين RANTES لأول مرة، وهو من أطلق عليه هذا الاسم. استُمد اسم Rantes من الفيلم الأرجنتيني " الرجل الذي يواجه الجنوب الشرقي" الذي يتناول قصة كائن فضائي يظهر في جناح للأمراض العقلية، وكان اسمه Rantés. أما الاختصار الطويل نوعًا ما، فقد صُمم ليناسب الاسم. ^{[ 7 ]}

ينتمي CCL5 إلى عائلة الكيموكينات الفرعية CC ، وذلك لوجود السيستين المجاور له بالقرب من الطرف الأميني . وهو بروتين بوزن 8 كيلو دالتون ، يعمل كسايتوكين جاذب كيميائي كلاسيكي . يتكون من 68 حمضًا أمينيًا . يُعد CCL5 كيموكينًا مُحفزًا للالتهاب، حيث يجذب الكريات البيضاء إلى موضع الالتهاب . وهو جاذب كيميائيًا للخلايا التائية ، والحمضات ، والقاعدات ، بالإضافة إلى الخلايا الوحيدة ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، والخلايا المتغصنة ، والخلايا البدينة . ^{[ 8 ]} وبمساعدة سايتوكينات معينة (مثل IL-2 و IFN-γ ) التي تفرزها الخلايا التائية، يحفز CCL5 أيضًا تكاثر وتنشيط بعض الخلايا القاتلة الطبيعية لتكوين خلايا CHAK (الخلايا القاتلة المنشطة بالكيموكينات CC). ^{[ 9 ]} وهو أيضًا عامل مثبط لفيروس نقص المناعة البشرية يتم إطلاقه من الخلايا التائية CD8+ ^{[ 10 ]}

يُعبَّر عن الكيموكين CCL5 بشكل رئيسي في الخلايا التائية والخلايا الوحيدة، ^{[ 11 ]} ولم يُثبت وجوده في الخلايا البائية . ^{[ 12 ]} علاوة على ذلك، يُعبَّر عنه بكثرة في الخلايا الظهارية والخلايا الليفية والصفائح الدموية . على الرغم من قدرته على الارتباط بالمستقبلات CCR1 و CCR3 و CCR4 و CCR5 ، التي تنتمي إلى عائلة مستقبلات البروتين G المقترنة بسبعة نطاقات غشائية ( GPCRs )، ^{[ 8 ]} إلا أن له أعلى ألفة للمستقبل CCR5. يتواجد CCR5 على سطح الخلايا التائية، والخلايا البطانية العضلية الملساء ، والخلايا الظهارية، والخلايا الحشوية ، وأنواع أخرى من الخلايا. بعد ارتباط CCL5 بمستقبل CCR5، يتم فسفرة فوسفاتيديل إينوزيتول 3-كيناز ( PI3K ) ، ثم يقوم PI3K المفسفر بفسفرة بروتين كيناز B (PKB؛ المعروف أيضًا باسم Akt ) على السيرين 473. بعد ذلك، يقوم معقد Akt/PKB بفسفرة وتثبيط بروتين كيناز GSK-3 من نوع سيرين/ثريونين . بعد ارتباط CCL5/CCR5، يتم تنظيم بعض البروتينات الأخرى أيضًا. يزداد التعبير عن Bcl2 ويحفز موت الخلايا المبرمج . يتم فسفرة بيتا-كاتينين وتحلله. يتم تثبيط بروتين مهم في دورة الخلية ، وهو سيكلين D ، بواسطة GSK-3 المعطل. ^{[ 11 ]}

تم التعرف على CCL5 لأول مرة خلال بحث عن جينات تُعبَّر عنها "متأخرًا" (3-5 أيام) بعد تنشيط الخلايا التائية. وقد تبين لاحقًا أنه كيموكين CC، ويُعبَّر عنه في أكثر من 100 مرض بشري. يتم تنظيم التعبير عن RANTES في الخلايا اللمفاوية التائية بواسطة عامل Kruppel الشبيه 13 ( KLF13 ). ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} يتم تنشيط جين CCL5 بعد 3-5 أيام من تنشيط الخلية التائية عبر مستقبلات الخلايا التائية (TCR) . يختلف هذا عن معظم الكيموكينات الأخرى التي تُفرَز فورًا تقريبًا بعد تحفيز الخلية. وبالتالي، يشارك CCL5 في استمرار الالتهاب. كما أنه يحفز التعبير عن الميتالوبروتيازات المصفوفية ، وهي مهمة لهجرة الخلايا إلى موقع الالتهاب. ^{[ 12 ]} قد تُعبَّر الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) أيضًا عن CCL5. يرتبط عامل النسخ SP1 بالقرب من جين CCL5 ويُحفِّز نسخ mRNA الخاص به بشكل دائم. يتم تنظيم عامل النسخ بواسطة مسار JNK/MAPK. ^{[ 17 ]} تستطيع خلايا الذاكرة التائية CD8+ إفراز CCL5 مباشرةً بعد تحفيز مستقبلات الخلايا التائية (TCR)، وذلك لوجود كمية كبيرة من mRNA الخاص بـ CCL5 مُسبق التكوين في السيتوبلازم ، ويعتمد إفرازه فقط على الترجمة . ^{[ 18 ]}

تم تحديد بروتين RANTES، إلى جانب الكيموكينات ذات الصلة MIP-1alpha وMIP-1beta، كعامل طبيعي مثبط لفيروس نقص المناعة البشرية، تفرزه الخلايا التائية CD8+ المنشطة وخلايا مناعية أخرى. ^{[ 10 ]} وقد تم هندسة بروتين RANTES لإنتاجه داخل الجسم الحي بواسطة بكتيريا Lactobacillus ، ويجري تطوير هذا المحلول ليصبح مبيدًا موضعيًا محتملاً للميكروبات، يعمل على تثبيط دخول فيروس نقص المناعة البشرية. ^{[ 19 ]}

لقد ثبت أن CCL5 يتفاعل مع CCR3 ، ^{[ 20 ] [ 21 ]} وCCR5 ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} و CCR1 . ^{[ 21 ] [ 23 ]}

كما يقوم CCL5 بتنشيط مستقبل GPR75 المقترن بالبروتين G. ^{[ 25 ]}

يمتلك CCL5 آليتين للعمل وفقًا لتركيزه.

• يحدث التفاعل الأول عند تركيز منخفض للكيموكين. قد يعمل CCL5 كجزيء أحادي أو ثنائي . لا يُعدّ التثني ضروريًا للارتباط بـ CCR5. لذا، يعمل CCL5 بتركيز نانومولي ككيموكين كلاسيكي ويرتبط بمستقبله. يُعدّ الطرف الأميني (N) للجزيء مهمًا لعمله ككيموكين كلاسيكي ولتثنيه.
• يحدث التفاعل الثاني عند تركيز عالٍ من الكيموكين. يُكوّن CCL5 تجمعات ذاتية ترتبط بالجليكوزامينوجليكان (GAGs) على سطح الخلية. ولذلك، يُعدّ كل من Glu66 وGlu26 مهمين. تتواجد هذه الأحماض الأمينية على سطح البروتين، مما يسمح بتفاعلات أيونية. في التجربة التي استُبدلت فيها هذه الجزيئات بالسيرين، لم يحدث التجمع الذاتي. ^{[ 26 ]} في المختبر ، تُعدّ التجمعات الذاتية مُنشّطات قوية لكريات الدم البيضاء. يمكنها أن تعمل كمحفزات للانقسام الخلوي ، وهي لا تعتمد على الارتباط بالمستقبل. تتكاثر الخلايا التائية المُنشّطة (أو خلايا أخرى، مثل الخلايا الوحيدة أو العدلات ) أو تخضع للاستماتة الخلوية، وتُطلق السيتوكينات المُحفّزة للالتهاب، مثل IL-2 و IL-5 و IFN-γ . ^{[ ٨ ]} تتضمن عملية موت الخلايا المبرمج في الخلايا التائية، بوساطة CCL5، إطلاق السيتوكروم ج في السيتوبلازم وتنشيط كاسبيز-٩ وكاسبيز -٣ . وتعتمد هذه العملية على ارتباط جزيئات الجليكوزامينوجليكان (GAGs) بسطح الخلية، ويتطلب الأمر وجود ٤ جزيئات CCL5 على الأقل لتحفيزها. ^{[ ٢٧ ]}

يشارك CCL5 في عمليات الزرع ، ^{[ 12 ]} والمناعة المضادة للفيروسات، ^{[ 8 ]} وتطور الأورام ^{، [ 28 ]} والعديد من الأمراض والاضطرابات البشرية، على سبيل المثال التهاب الكبد الفيروسي أو كوفيد-19. ^{[ 6 ] [ 11 ]}

على سبيل المثال، يكون مستوى CCL5 أعلى أثناء رفض عملية زرع الكلى . ^{[ 12 ]}

تتجلى أهمية CCL5 في استراتيجيات ميكروبية متنوعة لتجنب نشاط الكيموكين. فعلى سبيل المثال، يُنتج الفيروس المضخم للخلايا البشري (HCMV) نظيرًا لمستقبل الكيموكين الفيروسي يُسمى US28 ، والذي يعمل على عزل CCL5. يُفرز هذا الكيموكين من قِبَل الخلايا التائية CD8+ المُنشطة والمُخصصة للفيروس، جنبًا إلى جنب مع البيرفورين والجرانزيم A. وفي الخلايا التائية السامة (CTL) التي تقتل الخلايا الأخرى عبر تفاعل Fas/ FasL ، يزيد CCL5 من سمية الخلايا التائية المُخصصة لفيروس نقص المناعة البشرية . علاوة على ذلك، يُعتقد أن CCL5 بتركيز منخفض قد يُثبط تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية. يرتبط CCL5 بمستقبل CCR5 (وكذلك اثنين من الكيموكينات الأخرى) على سطح الخلايا التائية CD4+ . يستخدم فيروس نقص المناعة البشرية مستقبل CCR5 كجزيء دخول إلى الخلية. في المقابل، قد يزيد CCL5 بتركيز عالٍ من تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية. ^{[ 8 ]} كما يُشارك هذا الكيموكين في الاستجابة المضادة للفيروسات الأخرى. على سبيل المثال، ثبت أن CCL5 يُعبَّر عنه بكثرة في الفئران المصابة بفيروس التهاب السحايا اللمفاوي . وفي الفئران المُعدَّلة وراثيًا لحذف جين CCL5 ، انخفضت قدرة الخلايا التائية CD8+ النوعية للفيروس على قتل الخلايا، وانخفض إنتاج السيتوكينات، بينما ازداد إنتاج الجزيئات المثبطة. وهذا يُؤكد أهمية CCL5 خلال العدوى الفيروسية المزمنة. ^{[ 29 ]}

تم اكتشاف ارتفاع مستويات CCL5 في العديد من أنواع السرطان، على سبيل المثال في سرطان الثدي ^{[ 28 ]} ، وسرطان الخلايا الكبدية ^{[ 6 ]} ، وسرطان المعدة ، وسرطان البروستاتا ، وسرطان البنكرياس ^{[ 11 ]} .

يلعب CCL5 دورًا مهمًا في العديد من الاضطرابات البشرية، مثل تصلب الشرايين ، وكوفيد-19 ، ومتلازمة الالتهاب الرئوي الحاد الوخيم (سارس ) ، ^{[ 11 ]} والتهاب الجلد التأتبي ، والربو ، والتهاب كبيبات الكلى ، ^{[ 8 ]} ومرض الكبد الكحولي ، والفشل الكبدي الحاد ، والتهاب الكبد الفيروسي . ^{[ 6 ]}

• الانجذاب الكيميائي
• الكيموكين

• موقع جينوم CCL5 البشري وصفحة تفاصيل جين CCL5 في متصفح جينوم UCSC .
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P13501 (CC motif chemokine 5) في PDBe-KB .