القرص 1

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

بروتين DISC1، الذي يُشفّر في البشر بواسطة جين DISC1 ، هو بروتين مُعطّل في الفصام 1. [ 5 ] وقد ثبت أن DISC1، بالتنسيق مع مجموعة واسعة من الشركاء المتفاعلين، يُشارك في تنظيم تكاثر الخلايا ، وتمايزها ، وهجرتها ، ونمو محاور الخلايا العصبية وتغصناتها، ونقل الميتوكوندريا، وانشطارها و/أو اندماجها ، والالتصاق بين الخلايا. وأظهرت العديد من الدراسات أن التعبير غير المنظم أو تغير بنية بروتين DISC1 قد يُهيئ الأفراد للإصابة بالفصام ، والاكتئاب السريري ، والاضطراب ثنائي القطب ، وغيرها من الاضطرابات النفسية. ولا تزال الوظائف الخلوية التي تتعطل بسبب طفرات في جين DISC1، والتي تؤدي إلى تطور هذه الاضطرابات، غير محددة بوضوح، وهي موضوع بحث جارٍ حاليًا. على الرغم من أن الدراسات الجينية الحديثة التي أجريت على مجموعات كبيرة من مرضى الفصام لم تثبت أن DISC1 هو جين خطر على مستوى الجين، [ 6 ] فقد ارتبطت مجموعة جينات تفاعل DISC1 بالفصام، مما يُظهر أدلة من دراسات الارتباط على مستوى الجينوم على دور DISC1 وشركائه المتفاعلين في قابلية الإصابة بالفصام. [ 7 ]

اكتشاف

في عام ١٩٧٠، اكتشف باحثون من جامعة إدنبرة، أثناء إجراء أبحاث في علم الوراثة الخلوية على مجموعة من الأحداث الجانحين في اسكتلندا، انتقالًا غير طبيعي في الكروموسوم ١ لدى أحد الصبية، والذي أظهر أيضًا سمات اضطراب نفسي وجداني. [ ٨ ] بعد هذه الملاحظة الأولية، دُرست عائلة الصبي، ووُجد أن ٣٤ فردًا من أصل ٧٧ فردًا في العائلة يحملون نفس الانتقال. ووفقًا لمعايير الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية (الطبعة الرابعة) (أو DSM-IV )، شُخصت ١٦ حالة من أصل ٣٤ حالة تم تحديدها على أنها تحمل الطفرة الجينية بمشاكل نفسية. في المقابل، شُخصت خمس حالات من أصل ٤٣ فردًا غير مصابين من أفراد العائلة باضطرابات نفسية. وتراوحت الأمراض النفسية التي لوحظت في العائلة بين الفصام والاكتئاب الشديد إلى اضطراب ثنائي القطب واضطراب السلوك لدى المراهقين (الذي كان يعاني منه الشخص موضوع البحث الأصلي). [ 9 ] بعد دراسة هذه العائلة الاسكتلندية الكبيرة لأربعة أجيال، في عام 2000، أُطلق على هذا الجين اسم "DISC1". وقد اشتق الاسم من الطبيعة الجزيئية للطفرة: حيث يؤدي الانتقال الكروموسومي إلى تعطيل الجين بشكل مباشر. [ 5 ]

أهمية الدراسات الجينية

لا يقتصر دور العوامل الوراثية في الأمراض النفسية على الفصام، على الرغم من أن نسبة وراثة الفصام قد حُسبت بنسبة تصل إلى 80%. [ 10 ] وقد أسفرت الأبحاث المستمرة التي أُجريت على العائلة بعد اكتشاف الانتقال الكروموسومي عن تحليل إحصائي لاحتمالية حدوث حالات نفسية متزامنة مع هذا الانتقال، أو ما يُعرف بالتوارث المشترك. وقد قُيس هذا المفهوم كميًا باستخدام معامل الارتباط (LOD) ، أو لوغاريتم نسبة الاحتمالات. [ 11 ] وكلما ارتفعت قيمة معامل الارتباط، زادت قوة الارتباط بين وجود الانتقال الكروموسومي والمرض (الأمراض) المُحددة. وقد وُجد أن معامل الارتباط لانتقال الكروموسوم 1 وتشخيص الفصام وحده في العائلة الاسكتلندية هو 3.6. [ 11 ] وُجد أن قيمة LOD للانتقال وعدد أكبر من التشخيصات (بما في ذلك الفصام، والاضطراب الفصامي العاطفي، والاضطراب العاطفي ثنائي القطب، والاكتئاب الشديد المتكرر) تبلغ 7.1. [ 11 ]

إلى جانب الدراسات العائلية واسعة النطاق التي تُفحص فيها أنساب أفراد العائلة، مثّلت دراسات التوائم مصدر دعم للباحثين في دراسة جين DISC1. [ 10 ] في تحليل تجميعي لدراسات التوائم، وُجد أن اثنتي عشرة دراسة من أصل أربع عشرة تدعم حقيقة أن الفصام، من منظور وراثي، سمة معقدة تعتمد على عوامل وراثية وبيئية. [ 10 ] وقد شجعت هذه النتائج الباحثين على مواصلة التحليل الكلي للاضطرابات التي تصيب الأفراد الذين يحملون الطفرة، بالإضافة إلى استكشاف المستوى الجزئي.

تحديد موقع الجينات ونسخها

يقع جين DISC1 على الكروموسوم 1q 42.1 ويتداخل مع إطار القراءة المفتوح لجين DISC2 . تم تحديد العديد من نظائر DISC1 على مستوى الحمض النووي الريبوزي (RNA) ، بما في ذلك متغير التضفير لجين TSNAX -DISC1، وعلى مستوى البروتين. [ 12 ] من بين نظائر الحمض النووي الريبوزي المعزولة، تم تأكيد ترجمة 4 منها، وهي: الشكل الطويل (L)، والشكل الطويل المتغير (Lv)، والشكل الصغير (S)، والشكل الصغير جدًا (Es). يُنسخ جين DISC1 البشري على هيئة شكلين رئيسيين من متغيرات التضفير، الشكل L والشكل Lv. يستخدم كل من نسختي L وLv مواقع تضفير بعيدة وقريبة، على التوالي، ضمن الإكسون 11. يختلف الشكلان البروتينيان L وLv في 22 حمضًا أمينيًا فقط ضمن الطرف الكربوكسيلي. [ 13 ]

تم تحديد المتغيرات النسخية البديلة، التي تشفر أشكالًا مختلفة من البروتين. [ 14 ]

تم تحديد نظائر DISC1 في جميع عائلات الفقاريات الرئيسية بما في ذلك الشمبانزي الشائع ، وقرد الريسوس ، وفأر المنزل ، والجرذ البني ، وسمك الزيبرا ، وسمك البخاخ ، والماشية ، والكلاب ؛ بالإضافة إلى ذلك، تم وصف نظائر في شعب اللافقاريات والنباتات. [ 15 ] [ 16 ]

بنية البروتين وتوزيعه داخل الخلية

يُتوقع أن يحتوي البروتين المُشفَّر بواسطة هذا الجين على نطاق طرفي كربوكسيلي غني بنمط اللولب المزدوج ، ونطاق طرفي أميني كروي. [ 15 ] يحتوي الطرف الأميني على إشارتين محتملتين للتوطين النووي، ونمط غني بالسيرين والفينيل ألانين ذي دلالة غير معروفة. يحتوي الطرف الكربوكسيلي على مناطق متعددة ذات قدرة على تكوين اللولب المزدوج، ونمطين من سحّابات الليوسين قد يُساهمان في التفاعلات بين البروتينات .

يتمركز البروتين في النواة ، والجسيم المركزي ، والسيتوبلازم ، والميتوكوندريا ، والمحاور العصبية ، والتشابكات العصبية . تُعد الميتوكوندريا الموقع الرئيسي للتعبير الداخلي عن بروتين DISC1، حيث يوجد على الأقل شكلان متماثلان يشغلان مواقع داخلية في الميتوكوندريا. لا توجد نظائر وظيفية معروفة لهذا البروتين في البشر، على الرغم من وجود تشابه واسع مع بروتينات السقالة. يبدو أن وظيفة بروتين DISC1 شديدة التنوع، ويعتمد دوره الوظيفي في العمليات الخلوية على النطاق الخلوي الذي يتواجد فيه. قد يُضفي وجود أو غياب نطاقات تفاعل بروتينية معينة أو أنماط استهداف وظائف محددة ويؤثر على الاستهداف داخل الخلية، لذلك من المحتمل أن يُحدد التضفير البديل كلاً من وظيفة وموقع DISC1 داخل الخلية. [ 13 ]

وظيفة

قدمت العديد من الدراسات رؤىً ثاقبة حول الوظيفة الطبيعية لبروتين DISC1، مع أن الكثير لا يزال بحاجة إلى تحديد دقيق. يشارك DISC1 وظيفيًا في العديد من العمليات التي تنظم نمو الجهاز العصبي ونضج الدماغ، مثل تكاثر الخلايا العصبية، وتمايزها، وهجرتها، وإشارات cAMP ، وتعديل الهيكل الخلوي، وتنظيم الترجمة عبر مسارات إشارات متنوعة. [ 17 ] وقد تم الكشف عن الكثير مما هو مفهوم حول الوظيفة الطبيعية لـ DISC1 من خلال دراسات أجريت على أسماك الزيبرا والفئران ككائنات نموذجية . في أسماك الزيبرا، يُعد DISC1 ضروريًا لنمو الدماغ الأمامي وإشارات GSK3 / β-catenin ، بينما في الفئران، ينظم مسار DISC1-GSK3 تكاثر الخلايا السلفية العصبية في القشرة الدماغية والتلفيف المسنن لدى البالغين . تشير هذه البيانات إلى تفاعل مباشر بين DISC1 وGSK3/β-catenin. [ 18 ]

يعمل بروتين DISC1 من خلال شبكة تفاعلات بروتينية غنية، أطلق عليها الباحثون اسم "شبكة تفاعلات DISC1". [ 18 ] ومن بين شركائه المتفاعلين المعروفين: 14-3-3ε، و LIS1 ، وإنزيم PDE4B . [ 19 ] قد يلعب DISC1 دورًا هامًا في اللدونة العصبية عبر تفاعلاته مع جزيئات الهيكل الخلوي والجسيم المركزي، مثل NUDEL وLIS1. كما يُمكّن هذا البروتين نشاط الداينين ، وهو بروتين موجود في الأنابيب الدقيقة. ويُعدّ التحكم في نقل الأنابيب الدقيقة أمرًا أساسيًا في هجرة الخلايا العصبية، ونمو المحاور العصبية، وتكوينها. [ 20 ]

يُعبر عن بروتين DISC1 بكثافة عالية خلال المراحل الحرجة من نمو الدماغ، لا سيما في منطقتي البطين وتحت البطين في القشرة الدماغية الجنينية، حيث تتواجد الخلايا السلفية العصبية. يشير هذا التموضع إلى أن DISC1 منظم مهم لتكوين الخلايا العصبية في مرحلتي الجنين والبالغ، وقد ينظم تكاثرها و/أو تمايزها. تؤثر مستويات هذا البروتين في الخلايا السلفية العصبية المتكاثرة على ما إذا كانت ستتمايز إلى خلايا عصبية أم ستبقى خلايا سلفية. [ 18 ] يكون التعبير عن هذا البروتين في أعلى مستوياته في الحصين أثناء النمو، ويظل مرتفعًا في التلفيف المسنن والبصلة الشمية لدى البالغين ، وهما منطقتان تحدث فيهما عملية تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين. [ 20 ] كما ثبت أن DISC1 ينظم وتيرة اندماج الخلايا العصبية في الدماغ وتوجيه تموضع الخلايا العصبية الجديدة. [ 20 ]

نظراً لتمركز البروتين في المشبك العصبي، فمن المرجح أن يلعب DISC1 دوراً رئيسياً في كثافة ما بعد المشبك ، إلا أن هذا الدور الجديد لم يُفهم بالكامل بعد. [ 18 ]

تفاعلات البروتين

لا يمتلك بروتين DISC1 أي نشاط إنزيمي معروف؛ بل يُؤثر على العديد من البروتينات من خلال التفاعلات لتنظيم حالاتها الوظيفية وأنشطتها البيولوجية زمانيًا ومكانيًا. [ 21 ] وتشمل هذه:

القرص 1

ثبت أن بروتين DISC1 قادر على التجمع الذاتي، وتكوين ثنائيات ، ومتعددات ، وقليلات الوحدات . وقد تكون قدرة DISC1 على تكوين معقدات مع نفسه مهمة في تنظيم انجذابه للشركاء المتفاعلين معه، مثل NDEL1 . في عينات دماغية بعد الوفاة لمرضى الفصام، لوحظ ازدياد في تجمعات قليلات الوحدات غير القابلة للذوبان من DISC1، مما يشير إلى وجود صلة مشتركة مع اضطرابات عصبية أخرى تتميز بتجمع البروتينات، وتحديدًا مرض الزهايمر ، ومرض باركنسون ، ومرض هنتنغتون . [ 22 ] [ 23 ]

ATF4/ATF5

يُعدّ كلٌّ من ATF4 و ATF5 من عائلة عوامل النسخ المنشطة ذات نطاق اللوسين / CREB . ومن المعروف أنهما يرتبطان بمستقبلات GABA B في المشابك العصبية وينظمان وظيفتها، كما يشاركان في نقل الإشارات من غشاء الخلية إلى النواة. يتفاعل كلا البروتينين مع DISC1 ومستقبلات GABA B عبر نطاق اللوسين الثاني الموجود في الطرف الكربوكسيلي، ولذلك يستطيع DISC1 تنظيم وظيفة مستقبلات GABA B من خلال تفاعله مع ATF4/ATF5. [ 21 ] [ 24 ]

FEZ1

يشارك بروتين DISC1 في نمو المحاور العصبية من خلال تفاعله مع بروتين التجميع والاستطالة ζ-1 ( FEZ1 ). يُعد FEZ1 نظيرًا ثدييًا لبروتين UNC-76 في الدودة الأسطوانية C. elegans، والذي يشارك في نمو المحاور العصبية وتجميعها. المنطقة الطرفية C من FEZ1 (الأحماض الأمينية 247-392) ضرورية للتفاعل مع DISC1. كما أن منطقة في DISC1 (الأحماض الأمينية 446-633)، تحتوي على امتدادين ذوي قدرة على تكوين بنية حلزونية مزدوجة، تُعد حاسمة لتفاعله مع FEZ1. [ 25 ] يتعزز تفاعل DISC1-FEZ1 أثناء التمايز العصبي، ويُظهر التعبير عن نطاق ارتباط FEZ1 في DISC1 تأثيرًا سلبيًا مهيمنًا على نمو المحاور العصبية، مما يشير إلى تعاون DISC1 وFEZ1 في هذه العملية. [ 21 ]

كاليرين-7

يلعب بروتين DISC1 دورًا في تنظيم شكل ووظيفة التغصنات الشوكية من خلال تفاعلاته مع الكاليرين-7 (kal-7). يُعدّ Kal-7 منظمًا لشكل التغصنات الشوكية واللدونة المشبكية المرتبطة بالنشاط العصبي. ويحدث تنظيم تكوين التغصنات الشوكية المعتمد على Kal-7 من خلال عمله كعامل تبادل GDP/GTP لـ Rac1 . يؤدي تنشيط Rac1 بواسطة kal-7 إلى زيادة حجم التغصنات الشوكية وقوة المشابك العصبية من خلال تنظيم الهيكل الخلوي للأكتين بواسطة Rac1. يستطيع DISC1 الارتباط بـ kal-7، مما يحدّ من وصوله إلى Rac1، وبالتالي ينظم تكوين التغصنات الشوكية. يؤدي تنشيط مستقبلات NMDA إلى انفصال DISC1 عن kal-7، مما يجعل kal-7 متاحًا لتنشيط Rac1. [ 18 ] [ 21 ]

الخريطة 1أ

يُظهر بروتين DISC1 تفاعلاً قوياً مع بروتين MAP1A المرتبط بالأنيبيبات الدقيقة ، والذي يتحكم في بلمرة واستقرار شبكات الأنيبيبات الدقيقة في الخلايا العصبية، وبالتالي يؤثر على شكل الخلية والنقل داخل الخلوي للحويصلات والعضيات . يرتبط MAP1A بالنهاية الأمينية البعيدة (الأحماض الأمينية 293-696) لبروتين DISC1، بينما ترتبط النهاية الأمينية لبروتين DISC1 بالوحدة الفرعية LC2 من بروتين MAP1A. تحتوي الوحدة الفرعية LC2 من بروتين MAP1A على نطاق ارتباط بالأكتين، وهي ضرورية وكافية لارتباط الأنيبيبات الدقيقة وبلمرتها ، ولذلك يستطيع بروتين DISC1 تنظيم قدرة MAP1A على بلمرة الأنيبيبات الدقيقة وتثبيتها، ونقل البروتينات إلى مواقعها الصحيحة في البنية المشبكية. [ 24 ]

NDEL1/NUDEL

يتمركز بروتين DISC1 في الجسيم المركزي، وهو المركز الرئيسي لتنظيم الأنيبيبات الدقيقة في الخلية، وذلك من خلال تفاعله مع جين التوزيع النووي المتماثل 1 ( NDEL1 ، المعروف أيضًا باسم NUDEL)، حيث يُعد جزءًا من مُركب بروتيني يُشارك في عمليات الهيكل الخلوي لهجرة الخلايا العصبية، بما في ذلك حركة النواة ونمو المحاور العصبية. ومن المعروف أيضًا أن NUDEL يلعب دورًا في تجديد المحاور العصبية، وله وظيفة إضافية مُنظمة بواسطة DISC1 كإنزيم ببتيداز داخلي سيستيني . ويعتمد تمركز NUDEL في المحاور العصبية على التعبير عن DISC1. [ 21 ] يرتبط NUDEL بنطاق مكون من 100 حمض أميني من DISC1 (الأحماض الأمينية 598-697) يحتوي على نطاق حلزوني ملتف ونطاق سحاب لوسين. إن نطاق الأحماض الأمينية في NUDEL الذي يرتبط بـ DISC1 هو الأحماض الأمينية المئة الطرفية الكربوكسيلية للبروتين (الأحماض الأمينية 241-345)، والتي تحتوي على موقع ارتباط الداينين ​​السيتوبلازمي . [ 24 ]

PCM1/المادة المحيطة بالمركز

يتفاعل بروتين المادة المحيطة بالمركز 1 (PCM1)، المرتبط بتطور الأهداب في الجهاز العصبي المركزي، بشكل مباشر مع بروتيني DISC1 وCALM1. وقد أظهرت دراسة كاميا وآخرون أن PCM1 وDISC1 وBBS4 جميعها قادرة على تعطيل التنظيم العصبي في الفئران عند انخفاض مستوى تعبيرها. [ 26 ] كما أظهرت مؤشرات جين المادة المحيطة بالمركز 1 (PCM1) ارتباطًا جينيًا بالفصام في العديد من دراسات الحالات والشواهد. [ 27 ] [ 28 ] وأظهرت إعادة تسلسل الحمض النووي الجينومي من متطوعين باحثين ورثوا أنماطًا فردانية مرتبطة بالفصام وجود طفرة خاطئة في الثريونين والإيزولوسين في الإكسون 24، والتي قد تُغير بنية ووظيفة PCM1 (rs370429). [ 29 ] وُجدت هذه الطفرة فقط كحالة غير متجانسة في 98 مشاركًا من أصل 2246 مشاركًا في البحث، من بينهم مرضى مصابون بالفصام وأفراد أصحاء. من بين حاملي الطفرة rs370429، كان 67 مصابين بالفصام. ارتبطت نفس الأليلات والأنماط الفردية بالفصام في كلتا عينتي لندن وأبردين. تغير آخر محتمل في أزواج القواعد في جين PCM1 هو rs445422، والذي غيّر إشارة موقع الربط. أظهرت فحوصات إزاحة الهجرة الكهربية أن طفرة أخرى، rs208747، تُنشئ أو تُدمر موقع عامل نسخ المحفز. كما وُجدت خمسة تغيرات أخرى غير مترادفة في الإكسونات. بالنظر إلى عدد الأنماط الفردية المرتبطة بالفصام وهويتها، لا بد من وجود تغيرات أخرى في أزواج القواعد داخل جين PCM1 وحوله. [ 29 ] تدعم النتائج المتعلقة بـ PCM1 دور DISC1 أيضًا كموقع قابلية للإصابة بالفصام.

وتشمل التفاعلات الأخرى: ACTN2 ، [ 24 ] وCEP63 ، [ 24 ] وEIF3A ، [ 24 ] و RANBP9 ، ​​[ 24 ] و SPTBN4 . [ 24 ]

الآثار السريرية

تُعتبر طفرات جين DISC1 عامل خطر عام في الأمراض النفسية الرئيسية، كما أنها مرتبطة بضعف الذاكرة وأنماط النشاط الدماغي غير الطبيعية. [ 17 ] [ 30 ] يزيد انتقال جين DISC1 من خطر الإصابة بالفصام، أو الاضطراب ثنائي القطب، أو الاكتئاب الشديد بنحو 50 ضعفًا مقارنةً بعامة السكان. [ 18 ] وقد أسفرت الجهود المبذولة لنمذجة بيولوجيا مرض DISC1 في الفئران المعدلة وراثيًا، وذبابة الفاكهة، وسمك الزيبرا عن دلالات متعلقة بالأمراض النفسية المرتبطة بطفرات DISC1. [ 18 ] ومع ذلك، لا يوجد متغير محدد يرتبط بشكل ثابت بتطور الاضطرابات العقلية، مما يشير إلى عدم تجانس الأليلات في الأمراض النفسية. لم يتم تحديد تأثير المتغيرات في جين DISC1 على التعبير ووظيفة البروتين بشكل واضح بعد، والمتغيرات المرتبطة ليست بالضرورة مسببة للمرض. [ 31 ]

فُصام

يُصيب الفصام 1% من عامة السكان، وهو مرض وراثي بنسبة عالية، مما يُشير إلى وجود أساس جيني له. [ 20 ] وقد رُبط جين DISC1 باضطرابات عصبية مثل الأوهام، وضعف الذاكرة طويلة المدى والذاكرة العاملة ، وانخفاض حجم المادة الرمادية في منطقتي الحصين والفص الجبهي. [ 20 ] وتُعتبر هذه الاضطرابات أيضًا من أعراض الفصام. ولأن وظيفة DISC1 تُشارك في تكوين الخلايا العصبية ومرونتها، فإن قابلية الإصابة بالفصام قد تنطوي على خلل في الحصين، وهي منطقة دماغية يحدث فيها تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين. [ 20 ] وقد تبين أن الفئران التي تُعبر عن الشكل السائد السلبي من DISC1 أكثر عرضة لضعف اختبار الواقع، وهي سمة مميزة للذهان. [ 32 ]

التوحد ومتلازمة أسبرجر

في عام ٢٠٠٨، كشف فحص جيني أُجري على ٩٧ عائلة فنلندية مصابة بالتوحد ومتلازمة أسبرجر عن تكرار تسلسل الحمض النووي في جين DISC1 لدى الأفراد الذين تم تشخيصهم بالتوحد. [ ٣٠ ] علاوة على ذلك، وُجد أن تغييراً في نيوكليوتيد واحد في الجين موجود لدى ٨٣٪ من أفراد العائلات المصابين بمتلازمة أسبرجر. وقد أفادت دراسة عائلية حديثة بوجود حذف كبير في الكروموسوم ١ يشمل فقدان جين DISC1 لدى صبي صغير تم تشخيصه بالتوحد. كما أشارت دراسة أخرى إلى وجود صلة بين تضاعف جين DISC1 والتوحد، وذلك من خلال اكتشاف تضاعف سبعة جينات، من بينها جين DISC1، لدى شقيقين مصابين بالتوحد وتخلف عقلي بسيط. مع ذلك، تُعد هذه التغيرات نادرة لدى المصابين بهذا الاضطراب، إذ لم يتم العثور على أي منها في فحص أُجري على ٢٦٠ بلجيكياً مصاباً بالتوحد. [ ٣٠ ]

تشير سلالات الكائنات الحية المعدلة وراثيًا، التي تم إنتاجها باستخدام جين DISC1 متحور أو غائب، إلى أن هذا الجين قد يساهم في بعض اضطرابات التوحد على الأقل. [ 30 ] تُظهر الفئران التي لديها مستويات منخفضة من التعبير عن جين DISC1 استجابة غير طبيعية للتحفيز الكهربائي، وانخفاضًا في تخليق الدوبامين، وعدم القدرة على تصفية المعلومات الحسية غير الضرورية. وقد أظهرت دراسات التعبير عن جين DISC1 المتحور قبل الولادة وبعدها تأثيرات متفاوتة، مما يشير إلى احتمال أن التعبير المبكر عن جين DISC1 المتحور بعد الولادة يُسبب سمات التوحد. ولا تزال هناك حاجة إلى المزيد من الدراسات لتأكيد هذه النتائج. [ 30 ]

اضطراب ذو اتجاهين

تُقدّم دراسات الارتباط في العائلات الممتدة التي يعاني أفرادها من اضطراب ثنائي القطب أدلةً على أن جين DISC1 عامل وراثي في ​​مسببات هذا الاضطراب. [ 33 ] في عام 1998، أُجريت دراسة متابعة للعائلة الاسكتلندية الكبيرة التي اكتُشف فيها جين DISC1 لأول مرة. وتم تحديد أفراد إضافيين من العائلة ممن يحملون الطفرة الأصلية، والذين أصيبوا بأمراض ذهانية خطيرة، بما في ذلك اضطراب ثنائي القطب. [ 33 ]

اتجاهات البحث

مع استمرار حداثة مجال دراسة بروتين DISC1، لا تزال هناك العديد من التساؤلات التي لم تُجب بعد حول وظيفته البيولوجية وتأثيره في الاضطرابات النفسية. ويُتيح الفهم العميق لبروتين DISC1 كعامل خطر وراثي للاضطرابات النفسية هدفًا محتملاً لتطوير علاجات دوائية جديدة وتدابير وقائية. [ 33 ] وقد تُوفر المسارات التي ينظمها تفاعل DISC1 سُبلاً علاجية محتملة لعكس أوجه القصور ذات الصلة. [ 18 ] ويُعدّ تحديد البنية الجينية النهائية، وتوزيع المخاطر، وارتباطها بالتنبؤات، أمرًا بالغ الأهمية لتحديد الاستجابة للعلاجات الدوائية الجديدة. [ 31 ]

بالإضافة إلى DISC1، تم تحديد الشريك المضاد على أنه DISC2، وهو جين RNA غير مشفر قد يشارك في تنظيم موقع الجين. ومع ذلك، لا يزال تركيب ووظيفة DISC2 غير معروفين، وقد يقدمان نظرة ثاقبة حول كيفية تنظيم DISC1. [ 31 ]

تم اكتشاف طفرات نادرة في جين DISC1 بخلاف الطفرة الأصلية، وهي تتطلب مزيدًا من البحث. [ 18 ] علاوة على ذلك، لا تزال المعالجة ما بعد الترجمة وتأثيرها على التعبير عن الأشكال المتغايرة، والتي تُسهم أيضًا في وظيفة البروتين وقد تكون متورطة في بعض أشكال الأمراض، بحاجة إلى دراسة. [ 18 ] [ 31 ] تُعدّ القدرة على التنبؤ بتأثير أنواع الطفرات المختلفة على وظيفة البروتين والنمط الظاهري النفسي الناتج أمرًا بالغ الأهمية لتطوير علاجات مُوجّهة. [ 31 ]

لا تزال الدراسات العائلية تُشكّل منهجًا هامًا لتعميق فهم الطبيعة البيولوجية للجين وآثاره السريرية. وبينما لا تزال العائلة الاسكتلندية الأصلية التي اكتُشف فيها جين DISC1 قيد الدراسة، فقد أصبحت مجموعات عائلية أخرى في بلدان مختلفة محورًا للبحث خلال العقد الماضي. في عام 2005، وُجد أن عائلة أمريكية تحمل أيضًا طفرة إزاحة إطار القراءة في جين DISC1، والتي ارتبطت بدورها بالفصام والاضطراب الفصامي العاطفي. [ 34 ] تتميز هذه الطفرة بحذف أربعة أزواج من القواعد، وقد وُجدت لدى شقيقين، أحدهما مصاب بالفصام والآخر بالاضطراب الفصامي العاطفي. كما أُجريت دراسات مماثلة على عائلات تايوانية وفنلندية. [ 34 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000162946 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000043051 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 ميلار جيه كيه، ويلسون-أنان جيه سي، أندرسون إس، كريستي إس، تايلور إم إس، سيمبل سي إيه، وآخرون . (مايو 2000). "تعطيل جينين جديدين عن طريق انتقال كروموسومي مرتبط بالفصام" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 9 (9): 1415-1423 . doi : 10.1093/hmg/9.9.1415 . hdl : 20.500.11820/debc2b54-6e20-425f-9eab-dcd0c136cc98 . PMID 10814723 .  
  6. ↑ سينغ تي، كوركي إم آي، كورتيس دي، بورسيل إس إم، كروكس إل، مكراي جيه، وآخرون . (أبريل 2016). " ترتبط المتغيرات النادرة التي تُفقد وظيفة جين SETD1A بالفصام واضطرابات النمو" . مجلة نيتشر لعلم الأعصاب . 19 (4): 571-577 . doi : 10.1038/nn.4267 . PMC 6689268. PMID 26974950 .   
  7. ↑ فاكال ف، كوستاس ج (ديسمبر 2019). "دليل على ارتباط مجموعة جينات تفاعل DISC1 بالفصام من خلال دراسات الارتباط على مستوى الجينوم" . التقدم في علم الأدوية النفسية العصبية والطب النفسي البيولوجي . 95 109729. doi : 10.1016/j.pnpbp.2019.109729 . PMID 31398428. S2CID 199518630 .  
  8. ↑ بلاكوود، د. هـ.، فوردس، أ.، ووكر، م. ت.، سانت كلير، د. م.، بورتيوس، د. ج.، موير، و. ج. (أغسطس 2001). "الفصام والاضطرابات الوجدانية - التوارث المشترك مع انتقال في الكروموسوم 1q42 الذي يعطل مباشرة الجينات المعبر عنها في الدماغ: النتائج السريرية ونتائج P300 في عائلة" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 69 (2): 428-33 . doi : 10.1086/321969 . PMC 1235314. PMID 11443544 .  
  9. ↑ سانت كلير د، بلاكوود د، موير و، كاروثرز أ، ووكر م، سبوارت ج، وآخرون (يوليو 1990) . "ارتباط انتقال صبغي متوازن في عائلة واحدة بمرض عقلي خطير". لانسيت . 336 (8706): 13-16 . doi : 10.1016/0140-6736(90)91520-K . PMID 1973210. S2CID 30908484 .   
  10. 1 2 3 سوليفان، بي. إف.، وكيندلر، ك. إس.، ونيل، إم. سي. (ديسمبر 2003). "الفصام كسمة معقدة: أدلة من تحليل تلوي لدراسات التوائم" . أرشيف الطب النفسي العام . 60 (12): 1187-1192 . doi : 10.1001/archpsyc.60.12.1187 . PMID 14662550 . 
  11. 1 2 3 ميلار جيه كيه، جيمس آر، براندون إن جيه، طومسون بي إيه (2005). "DISC1 وDISC2: اكتشاف وتحليل الآليات الجزيئية الكامنة وراء الأمراض النفسية". حوليات الطب . 36 (5): 367-78 . doi : 10.1080/07853890410033603 . PMID 15478311. S2CID 36081296 .  
  12. ↑ ناكاتا ك، ليبسكا ب ك، هايد ت م، يي ت، نيوبورن إي إن، موريتا ي، وآخرون . (سبتمبر 2009). "تزداد مستويات متغيرات التضفير لجين DISC1 في الفصام وترتبط بتعدد الأشكال الجينية الخطرة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (37): 15873-15878 . Bibcode : 2009PNAS..10615873N . doi : 10.1073 / pnas.0903413106 . PMC 2736903. PMID 19805229 .   
  13. 1 2 جيمس ر، آدامز ر ر، كريستي س، بوكانان س ر، بورتيوس د ج، ميلار ج ك (مايو 2004). "بروتين DISC1 (المعطل في الفصام 1) هو بروتين متعدد الحجيرات يتمركز بشكل أساسي في الميتوكوندريا". علم الأعصاب الجزيئي والخلوي . 26 (1): 112-122 . doi : 10.1016/j.mcn.2004.01.013 . PMID 15121183. S2CID 24153531 .  
  14. ↑ "Entrez Gene: DISC1 معطل في الفصام 1" .
  15. 1 2 تايلور إم إس، ديفون آر إس، ميلار جيه كيه، بورتيوس دي جيه (يناير 2003). "القيود التطورية على موضع Disrupted in Schizophrenia". علم الجينوم . 81 (1): 67-77 . doi : 10.1016/S0888-7543(02)00026-5 . PMID 12573262 . 
  16. ↑ سانشيز-بوليدو إل، بونتينغ سي بي (أكتوبر 2011). "بنية وتاريخ تطور DISC1" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 20 (R2): R175–81. doi : 10.1093/hmg/ddr374 . PMID 21852244 . 
  17. 1 2 إينا واينر، لوبو، روبرت إي. (2010). الكبح الكامن: علم الأعصاب، والتطبيقات، والفصام . كامبريدج، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة كامبريدج. ISBN 978-0-521-51733-1.
  18. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 براندون، ن. ج.، ميلار، ج. ك.، كورث، س.، سيف، هـ.، سينغ، ك. ك.، ساوا، أ. (أكتوبر 2009). " فهم دور DISC1 في الأمراض النفسية وأثناء النمو الطبيعي" . مجلة علم الأعصاب . 29 (41): 12768-75 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3355-09.2009 . PMC 6665304. PMID 19828788 .  
  19. ↑ هينّا و، بورتيوس د (2009). "مسار DISC1 يُعدِّل التعبير عن جينات النمو العصبي، وتكوين المشابك العصبية، والإدراك الحسي" . PLOS ONE . 4 (3) e4906. Bibcode : 2009PLoSO...4.4906H . doi : 10.1371/journal.pone.0004906 . PMC 2654149. PMID 19300510 .  
  20. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ لو سترات واي، راموز إن، غورود بي (مايو ٢٠٠٩). "دور الجينات المشاركة في اللدونة العصبية وتكوين الخلايا العصبية في ملاحظة التفاعل بين الجينات والبيئة في الفصام". الطب الجزيئي الحالي . ٩ (٤): ٥٠٦-٥١٨ . doi : 10.2174/156652409788167104 . PMID 19519407 . 
  21. 1 2 3 4 5 برادشو ، ن. ج.، وبورتيوس، د. ج. (مارس 2012). "بروتينات ربط DISC1 في التطور العصبي، والإشارات، والفصام" . علم الأدوية العصبية . 62 (3): 1230-1241 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2010.12.027 . PMC 3275753. PMID 21195721 .  
  22. ↑ ليليفيلد إس آر، وبادر في، وهندريكس بي، وبريكوليس آي، وساجناني جي، وريكوينا جي آر، وآخرون . (أبريل 2008). "عدم ذوبان البروتين المعطل في الفصام 1 يعطل التفاعلات المعتمدة على القليل مع عنصر التوزيع النووي 1 ويرتبط بالأمراض العقلية المتفرقة" . مجلة علم الأعصاب . 28 (15): 3839-45 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.5389-07.2008 . PMC 6670477. PMID 18400883 .   
  23. ↑ ليليفيلد إس آر، هندريكس بي، ميشيل إم، ساجناني جي، بادر في، تروسباخ إس، وآخرون (أغسطس 2009). "يتم التحكم في تجميع الأوليغومرات لنطاق DISC1 الطرفي الكربوكسيلي (640-854) بواسطة أنماط التجمع الذاتي وتعدد الأشكال المرتبط بالمرض S704C". الكيمياء الحيوية . 48 (32): 7746-55 . doi : 10.1021/bi900901e . PMID 19583211 .  
  24. 1 2 3 4 5 6 7 8 موريس جيه إيه، كاندبال جي، ما إل، أوستن سي بي (يوليو 2003). "بروتين DISC1 (المعطل في الفصام 1) هو بروتين مرتبط بالجسيم المركزي يتفاعل مع MAP1A وMIPT3 وATF4/5 وNUDEL: تنظيم وفقدان التفاعل مع الطفرة" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 12 (13): 1591-1608 . doi : 10.1093/hmg/ddg162 . PMID 12812986 . 
  25. ^ ميوشي ك، هوندا أ، بابا ك، تانيجوتشي إم، أونو ك، فوجيتا تي، وآخرون . (يوليو 2003). "اضطراب الفصام 1، الجين المرشح لمرض انفصام الشخصية، يشارك في نمو الخلايا العصبية" . الطب النفسي الجزيئي . 8 (7): 685-94 . دوى : 10.1038/sj.mp.4001352 . بميد 12874605 .  
  26. ↑ كاميا أ، تان ب ل، كوبو ك، إنجلهارد س، إيشيزوكا ك، كوبو أ، وآخرون . (سبتمبر 2008). " استقطاب بروتين PCM1 إلى الجسيم المركزي بفعل التعاون بين DISC1 وBBS4: مرشح للأمراض النفسية" . مجلة أرشيف الطب النفسي العام . 65 (9): 996-1006 . doi : 10.1001/archpsyc.65.9.996 . PMC 2727928. PMID 18762586 .   
  27. ↑ موينز إل إن، سيوليمان إس، أليرتس إم، فان دن بوش إم جي، لينارتس إيه إس، دي زوتر إس، وآخرون . (سبتمبر 2010). “PCM1 والفصام: دراسة تكرارية في سكان شمال السويد”. المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية الجزء ب . 153ب (6): 1240–3 . دوى : 10.1002/ajmg.b.31088 . بميد 20468070 . S2CID 25843064 .   
  28. ↑ غورلينغ إتش إم، كريتشلي إتش، داتا إس آر، ماكويلين إيه، بلافيري إي، ثيرومالاي إس، وآخرون . (أغسطس 2006). "دراسات الارتباط الجيني ومورفولوجيا الدماغ وجين المادة المحيطة بالمركز 1 (PCM1) على الكروموسوم 8p22 في قابلية الإصابة بالفصام" . أرشيف الطب النفسي العام . 63 (8): 844-854 . doi : 10.1001/archpsyc.63.8.844 . PMC 2634866. PMID 16894060 .   
  29. 1 2 داتا إس آر، ماكويلين إيه، ريزيغ إم، بلافيري إي، ثيرومالاي إس، كالسي جي، وآخرون . (يونيو 2010). "طفرة استبدال الثريونين بالأيزولوسين في جين المادة المحيطة بالمركزية 1 مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بالفصام" . الطب النفسي الجزيئي . 15 (6): 615-28 . doi : 10.1038/mp.2008.128 . PMID 19048012 .  
  30. 1 2 3 4 5 تشي كيه آر (1 مارس 2010). "دراسات سريرية وحيوانية تبحث دور DISC1 في التوحد" . سبكتروم .
  31. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ تشاب جيه إي، برادشو إن جيه، سواريس دي سي، بورتيوس دي جيه، ميلار جيه كيه (يناير ٢٠٠٨). "موقع DISC في الأمراض النفسية" . الطب النفسي الجزيئي . ١٣ (١): ٣٦-٦٤ . doi : 10.1038/sj.mp.4002106 . PMID 17912248 . 
  32. ↑ فراي بي آر، راسل إن، جيفورد آر، روبلز سي إف، مانينغ سي إي، ساوا إيه، وآخرون . (يناير 2020). " تقييم اختبار الواقع لدى الفئران من خلال معالجة المحفزات الذوقية الغائبة المُستحثة ترابطيًا والمعتمدة على الدوبامين" . نشرة الفصام . 46 (1): 54-67 . doi : 10.1093/schbul/sbz043 . PMC 6942166. PMID 31150554 .   
  33. 1 2 3 بلاكوود، د. هـ.، فيشر، ب. م.، موير، و. ج. (يونيو 2001). "دراسات جينية للاضطراب ثنائي القطب في العائلات الكبيرة" . المجلة البريطانية للطب النفسي. ملحق . 41 : ص134-136. doi : 10.1192/bjp.178.41.s134 . PMID 11450173 . 
  34. 1 2 ساكس، ن. أ.، ساوا، أ.، هولمز، س. إ.، روس، س. أ.، ديليسي، ل. إ.، مارغوليس، ر. ل. (أغسطس 2005). "طفرة إزاحة إطار القراءة في جين Disrupted in Schizophrenia 1 لدى عائلة أمريكية مصابة بالفصام والاضطراب الفصامي العاطفي" . الطب النفسي الجزيئي . 10 (8): 758-764 . doi : 10.1038/sj.mp.4001667 . PMID 15940305 . 

للمزيد من القراءة

  • نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : Q9NRI5 (بروتين الإنسان المعطل في الفصام 1) في PDBe-KB .
  • نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : Q811T9 (المتماثل الفأري Disrupted in schizophrenia 1) في PDBe-KB .