ليفودوبا

ليفودوبا ، المعروف أيضًا باسم L -DOPA ، هو دواء دوباميني يُستخدم في علاج مرض باركنسون وبعض الحالات الأخرى مثل خلل التوتر العضلي المستجيب للدوبامين ومتلازمة تململ الساقين . ^{[ 3 ] [ 4 ]} يُستخدم هذا الدواء عادةً ويُصاغ مع مثبط انتقائي محيطي لإنزيم ديكاربوكسيلاز الأحماض الأمينية العطرية L (AAAD) مثل كاربيدوبا أو بنسيرازيد . ^{[ 3 ]} يُؤخذ ليفودوبا عن طريق الفم ، أو الاستنشاق ، أو عبر أنبوب معوي ، أو عن طريق الحقن في الدهون (على شكل فوسليفودوبا ). ^{[ 3 ]}

تشمل الآثار الجانبية لليفودوبا الغثيان ، وظاهرة تضاؤل ​​التأثير، ومتلازمة خلل تنظيم الدوبامين ، وخلل الحركة الناجم عن الليفودوبا ، وغيرها. ^{[ 3 ]} يُعدّ هذا الدواء طليعةً أحادية الأمين للدوبامين ، وينفذ عبر الجهاز العصبي المركزي ، وبالتالي يعمل كمحفز لمستقبلات الدوبامين . ^{[ 3 ]} كيميائيًا، الليفودوبا هو حمض أميني ، وفينيل إيثيل أمين ، وكاتيكولامين . [ ^{3 ] السبب} الرئيسي لزيادة مخاطر خلل الحركة الناجم عن الليفودوبا (LID) ومراحل "إيقاف" الدواء (OFF) خلال المراحل المتأخرة من مرض باركنسون هو الموت التدريجي للخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء. ينتج عن ذلك تحويل الليفودوبا إلى دوبامين في الخلايا العصبية السيروتونينية (التي لا تستطيع إعادة امتصاص الدوبامين ولا تملك القدرة التنظيمية اللازمة لتخليقه)، لتصبح المصدر الرئيسي للدوبامين في الجسم المخطط الظهري، مما يؤدي إلى تقلبات كبيرة في تركيز الدوبامين في الجسم المخطط بعد تناول الليفودوبا عن طريق الفم بجرعات متقطعة (انظر الشكل التوضيحي). ^{[ 4 ]} من ناحية أخرى، في حالة مرض مثل متلازمة سيغاوا ، حيث يكون تخليق الدوبامين منخفضًا ولكن دون تدهور تدريجي في الخلايا العصبية الدوبامينية، يُعتقد أن تناول جرعات منخفضة من الليفودوبا مدى الحياة لا يُسبب آثارًا جانبية خطيرة. ^{[ 4 ]}

تم تصنيع وعزل الليفودوبا لأول مرة في أوائل العقد الثاني من القرن العشرين. ^{[ 3 ]} واكتُشفت التأثيرات المضادة لمرض باركنسون لليفودوبا في الخمسينيات والستينيات من القرن العشرين. [ 3 ^{] وبعد ذلك} ، تم تقديمه لعلاج مرض باركنسون في عام 1970. ^{[ 3 ]}

يستطيع الليفودوبا عبور الحاجز الدموي الدماغي الواقي ، بينما لا يستطيع الدوبامين نفسه ذلك. ^{[ 3 ] [ 5 ]} لذا، يُستخدم الليفودوبا لزيادة تركيز الدوبامين في علاج مرض باركنسون ، وأعراض باركنسون ، وخلل التوتر العضلي المستجيب للدوبامين ، ومتلازمة باركنسون بلس . وتختلف الفعالية العلاجية باختلاف أنواع الأعراض. ​​يُعدّ بطء الحركة والتصلب من أكثر الأعراض استجابةً للعلاج بالليفودوبا، بينما يُعدّ الرعاش أقل استجابةً له. أما اضطرابات النطق والبلع ، وعدم استقرار الوضعية، وتجمد المشية، فهي أقل الأعراض استجابةً. ^{[ 6 ]}

بمجرد دخول الليفودوبا إلى الجهاز العصبي المركزي ، يتحول إلى دوبامين بواسطة إنزيم ديكاربوكسيلاز الأحماض الأمينية العطرية (AAAD)، المعروف أيضًا باسم ديكاربوكسيلاز الدوبا (DDC). يُعد فوسفات البيريدوكسال ( فيتامين ب ₆ ) عاملًا مساعدًا ضروريًا في هذا التفاعل ، وقد يُعطى أحيانًا مع الليفودوبا، عادةً على شكل بيريدوكسين . ولأن الليفودوبا يتجاوز إنزيم تيروسين هيدروكسيلاز ، وهو الخطوة المحددة لمعدل تخليق الدوبامين، فإنه يتحول إلى دوبامين بسهولة أكبر بكثير من التيروسين، الذي يُعد عادةً السلف الطبيعي لإنتاج الدوبامين.

في البشر، لا يقتصر تحويل الليفودوبا إلى دوبامين على الجهاز العصبي المركزي فحسب ، بل تقوم خلايا الجهاز العصبي المحيطي بالوظيفة نفسها. لذا، فإن تناول الليفودوبا وحده سيؤدي إلى زيادة إشارات الدوبامين في المحيط أيضًا. وتُعدّ زيادة إشارات الدوبامين في المحيط غير مرغوب فيها، لأنها تُسبب العديد من الآثار الجانبية الضارة التي تُلاحظ عند تناول الليفودوبا وحده. لتجاوز هذه التأثيرات، يُعدّ من الممارسات السريرية الشائعة إعطاء مثبط ديكاربوكسيلاز الدوبا المحيطي (DDCI) بالتزامن مع الليفودوبا، مثل كاربيدوبا (تُسوّق الأدوية التي تحتوي على كاربيدوبا، سواءً بمفردها أو مع الليفودوبا، تحت أسماء تجارية مثل لودوسين ^{[ 7 ]} ( أتون فارما ) ^{[ 8 ]،} وسينيميت ( ميرك شارب آند دوم المحدودة )، وفارماكوبا ( جاز فارماسوتيكالز )، وأتاميت ( يو سي بي )، وسيندوبا وستاليفو ( أوريون كوربوريشن )، أو مع بنسيرازيد (تُسوّق الأدوية المركبة تحت اسمي مادوبار أو برولوبا)، وذلك لمنع تصنيع الدوبامين المحيطي من الليفودوبا). مع ذلك، عند تناوله كمستخلص نباتي، على سبيل المثال من مكملات M. pruriens ، لا يوجد مثبط ديكاربوكسيلاز الدوبا المحيطي . ^{[ 9 ]}

إنبريجا (المعروف سابقًا باسم CVT-301) هو تركيبة مسحوقية للاستنشاق من ليفودوبا، يُستخدم لعلاج نوبات "التوقف" المتقطعة لدى مرضى باركنسون الذين يتناولون حاليًا كاربيدوبا/ليفودوبا . ^{[ 10 ]} وقد تمت الموافقة عليه من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في 21 ديسمبر 2018، ويتم تسويقه من قِبل شركة أكوردا ثيرابيوتكس . ^{[ 11 ]}

إن تناول البيريدوكسين بالتزامن مع مثبطات DDCI يسرع عملية إزالة الكربوكسيل الطرفية لليفودوبا إلى درجة أنه يلغي آثار تناول الليفودوبا، وهي ظاهرة تسببت تاريخياً في ارتباك كبير.

بالإضافة إلى ذلك، فإن الليفودوبا، الذي يتم تناوله بالتزامن مع مثبط ديوكسي ريبونوكلياز المحيطي، فعال في العلاج قصير المدى لمتلازمة تململ الساقين . ^{[ 12 ]}

النوعان من الاستجابة اللذان لوحظا مع إعطاء الليفودوبا هما:

• ترتبط الاستجابة قصيرة المدة بنصف عمر الدواء.
• تعتمد الاستجابة طويلة الأمد على تراكم التأثيرات على مدى أسبوعين على الأقل، يتراكم خلالها بروتين ΔFosB في الخلايا العصبية النيجروسترياتية . وفي علاج مرض باركنسون، تبقى هذه الاستجابة مستقرة لمدة تصل إلى 10 سنوات. ^{[ 13 ]}

قد تشمل الآثار الجانبية لليفودوبا ما يلي:

• ارتفاع ضغط الدم ، خاصة إذا كانت الجرعة عالية جدًا
• اضطرابات النظم القلبي ، على الرغم من أنها غير شائعة
• الغثيان ، الذي غالباً ما يقلّ بتناول الدواء مع الطعام، مع العلم أن البروتين يقلل من امتصاص الدواء. الليفودوبا حمض أميني، لذا فإن البروتين يثبط امتصاصه تنافسياً.
• نزيف الجهاز الهضمي
• اضطراب التنفس ، الذي لا يكون ضارًا دائمًا، بل قد يفيد المرضى الذين يعانون من انسداد مجرى الهواء العلوي.
• تساقط الشعر
• الارتباك والتشوش​
• الحالات العاطفية الشديدة ، وخاصة القلق ، ولكن أيضاً الرغبة الجنسية المفرطة
• الأحلام الواضحة أو الأرق
• الهلوسة السمعية أو البصرية
• التأثيرات على التعلم؛ تشير بعض الأدلة إلى أنه يحسن الذاكرة العاملة ، بينما يضعف الوظائف المعقدة الأخرى.
• النعاس والنوم القهري
• حالة مشابهة للذهان الناتج عن المنشطات

على الرغم من أن العديد من الآثار الضارة مرتبطة بالليفودوبا، وخاصة الآثار النفسية، إلا أن آثاره الضارة أقل من عوامل أخرى مضادة لمرض باركنسون ، مثل مضادات الكولين ومحفزات مستقبلات الدوبامين .

أما الآثار الأكثر خطورة فهي آثار تناول الليفودوبا المزمن في علاج مرض باركنسون، والتي تشمل ما يلي:

• تدهور الوظيفة في نهاية الجرعة
• تذبذبات "تشغيل/إيقاف"
• التجمّد أثناء الحركة
• فشل الجرعة ( مقاومة الدواء )
• خلل الحركة عند ذروة الجرعة ( خلل الحركة الناجم عن ليفودوبا )
• احتمال حدوث خلل في تنظيم الدوبامين: تم ربط الاستخدام طويل الأمد لليفودوبا في مرض باركنسون بما يسمى متلازمة خلل تنظيم الدوبامين . ^{[ 21 ]}

إن التخفيض السريع لجرعة ليفودوبا يمكن أن يؤدي إلى متلازمة الخباثة العصبية .

يحاول الأطباء تجنب هذه الآثار الجانبية وردود الفعل السلبية عن طريق الحد من جرعات ليفودوبا قدر الإمكان حتى الضرورة القصوى.

من المعروف أن نواتج أيض الدوبامين، مثل دوبال ، تُعد سمومًا عصبية دوبامينية . يزيد الاستخدام طويل الأمد لليفودوبا من الإجهاد التأكسدي عبر التحلل الأنزيمي للدوبامين المُصنّع بواسطة إنزيم أوكسيداز أحادي الأمين، مما يُسبب تلفًا عصبيًا وسمية خلوية. ينجم الإجهاد التأكسدي عن تكوّن أنواع الأكسجين التفاعلية ( _H₂O₂ ) أثناء استقلاب الدوبامين بواسطة إنزيم أوكسيداز أحادي الأمين. ويتفاقم هذا الإجهاد بسبب وفرة أيونات الحديد الثنائي (Fe²⁺) _في ^الجسم المخطط عبر تفاعل فنتون والأكسدة الذاتية داخل الخلايا . قد تُسبب هذه الأكسدة المتزايدة طفرات في الحمض النووي نتيجة لتكوّن 8-أوكسوجوانين ، القادر على الارتباط بالأدينوزين أثناء الانقسام الخلوي . ^{[ 22 ]} انظر أيضًا فرضية الكاتيكول ألدهيد .

الليفودوبا هو حمض أميني ومشتق من الفينيثيلامين والكاتيكولامين . ^{[ 3 ]}

تشمل نظائر وأدوية ليفودوبا الأولية ميليفودوبا ، وإيتيليفودوبا ، وفوسليفودوبا ، و XP-21279 . بعض هذه الأدوية، مثل ميليفودوبا وفوسليفودوبا، معتمدة لعلاج مرض باركنسون على غرار ليفودوبا.

وتشمل النظائر الأخرى ميثيل دوبا ، وهو عامل خافض لضغط الدم ، ودروكسيدوبا ( L - DOPS)، وهو طليعة النورإبينفرين ودواء أولي.

6-هيدروكسيدوبا ، وهو دواء أولي لـ 6-هيدروكسيدوبامين (6-OHDA)، هو سم عصبي دوباميني قوي يستخدم في البحث العلمي .

تمّ تصنيع ليفودوبا لأول مرة عام 1911 على يد توركواتو توركواتي من نبات الفول (Vicia faba) . ^{[ 3 ]} وتمّ عزله لأول مرة عام 1913 على يد ماركوس غوغنهايم من نبات الفول نفسه  . ^{[ 3 ]} جرّب غوغنهايم ليفودوبا بجرعة 2.5 غرام ،  ورأى أنه غير فعّال باستثناء الغثيان والقيء . ^{[ 3 ]}

في عملٍ نال عنه جائزة نوبل عام 2000، أثبت العالم السويدي أرفيد كارلسون لأول مرة في خمسينيات القرن الماضي أن إعطاء ليفودوبا للحيوانات التي تعاني من أعراض باركنسونية ناتجة عن تناول دواء ( ريزيربين ) أدى إلى انخفاض حدة هذه الأعراض. ​​وفي عام 1960 أو 1961 ^، وبعد اكتشافه انخفاضًا كبيرًا في مستويات الدوبامين في أدمغة مرضى باركنسون بعد تشريحها، ^{نشر أوليغ هورنيكويتش} ، بالاشتراك مع طبيب الأعصاب والتر بيركماير، نتائجَ علاجيةً مذهلةً لمرض باركنسون عند إعطاء ليفودوبا عن طريق الوريد. ^{[ 24] وقد وُسِّع نطاق} هذا العلاج لاحقًا ليشمل التسمم بالمنغنيز، ثم مرض باركنسون، على يد جورج كوتزياس وزملاؤه، ^{[ 25 ]} الذين استخدموا جرعات فموية أعلى بكثير، وهو ما أهّلهم للفوز بجائزة لاسكر عام 1969 . ^{[ 26 ] [ 27 ]} نُشرت أول دراسة تُشير إلى تحسنات في المرضى المصابين بمرض باركنسون نتيجة العلاج بالليفودوبا في عام 1968. ^{[ 28 ]}

تم تسويق دواء ليفودوبا لأول مرة في عام 1970 من قبل شركة روش تحت الاسم التجاري لارودوبا. ^{[ 3 ]}

يصف طبيب الأعصاب أوليفر ساكس هذا العلاج في المرضى البشريين المصابين بالتهاب الدماغ النوامي في كتابه " الصحوات " الصادر عام 1973 ، والذي استند إليه الفيلم الذي يحمل نفس الاسم والذي صدر عام 1990.

تمت إضافة كاربيدوبا إلى ليفودوبا في عام 1974، وقد أدى ذلك إلى تحسين تحمله . ^{[ 3 ]}

• "ليفودوبا" . بوابة معلومات الأدوية . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب. مؤرشف من الأصل في 23 يناير 2017.