فينبروكومون

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

فينبروكومون (يُسوّق تحت الأسماء التجارية ماركومار ، وماركومار، وفاليثروم ) هو مضاد تخثر طويل المفعول يُؤخذ عن طريق الفم، وهو مشتق من الكومارين . [ 2 ] يعمل كمضاد لفيتامين ك ، ويُثبّط تخثر الدم عن طريق منع تخليق عوامل التخثر II، وVII، وIX، وX. يُستخدم للوقاية من اضطرابات التخثر الدموي وعلاجها، مثل النوبات القلبية والانسداد الرئوي . يُعد النزيف أكثر الآثار الجانبية شيوعًا. يتفاعل الدواء مع عدد كبير من الأدوية الأخرى، بما في ذلك الأسبرين ونبتة سانت جون . وهو الكومارين القياسي المُستخدم في ألمانيا، [ 3 ] والنمسا، [ 4 ] ودول أوروبية أخرى. [ 5 ]

الاستخدامات الطبية

عبوة وزجاجة من ماركومار النمساوية
أقراص ماركومار 3  ملغ (المقياس بالسنتيمتر )

يُستخدم فينبروكومون للوقاية من اضطرابات التخثر الدموي وعلاجها بعد جراحة تحويل مسار الشريان التاجي واحتشاء عضلة القلب (النوبة القلبية)، والعلاج طويل الأمد لاحتشاء عضلة القلب المصحوب بزيادة خطر الإصابة بالتخثر الدموي، واضطرابات التخثر (تخثر الدم غير الطبيعي)، ونقص مضاد الثرومبين III ، والرجفان الأذيني (نوع من اضطراب نظم القلب) المصحوب بانصمام شرياني، وبعد تجلط الأوردة ، والانصمام الرئوي ، وجراحة صمامات القلب الاصطناعية ، بالإضافة إلى تمدد الأوعية الدموية البطينية المزمن (انتفاخ جدار القلب) واعتلال عضلة القلب الاحتقاني (تضخم القلب). [ 1 ]

الجرعات

عند بدء العلاج بالفينبروكومون، يُقاس ميل الدم للتخثر يوميًا عن طريق تحديد زمن البروثرومبين ، وتحديدًا النسبة المعيارية الدولية (INR). بعد الوصول إلى النسبة المعيارية الدولية المطلوبة، والتي تستغرق عادةً من خمسة إلى ستة أيام، تُزاد الفترات بين القياسات إلى مرتين أو ثلاث مرات أسبوعيًا لمدة أسبوع أو أسبوعين، ثم إلى أسبوعين إلى أربعة أسابيع إذا استقرت حالة المريض. يستمر رصد النسبة المعيارية الدولية طوال فترة العلاج، وغالبًا مدى الحياة. [ 1 ] [ 4 ] هذا ضروري لأن الأشخاص يحتاجون إلى جرعات مختلفة اعتمادًا على التركيب الجيني لإنزيماتهم ، ونشاط عوامل التخثر، وتركيزات فيتامين ك في الجسم، والأدوية الأخرى، والنظام الغذائي. [ 2 ] [ 6 ]

في حال الحاجة إلى سرعة بدء التأثير، كما هو الحال بعد الإصابة بالانسداد التجلطي الحاد، يجب أن يترافق العلاج بالفينبروكومون مع حقن الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي (LMWH) تحت الجلد أو في الوريد خلال أول 36 إلى 72 ساعة. وبالمثل، إذا لزم إيقاف تأثير تمييع الدم قبل الجراحة، يُوقف الفينبروكومون لمدة تصل إلى أسبوعين قبل الجراحة، ويُستكمل العلاج بالهيبارين منخفض الوزن الجزيئي حتى ما بعد الجراحة. كبديل، يمكن تثبيط الفينبروكومون بفيتامين ك، على سبيل المثال قبل جراحة غير مُخطط لها، أو عند حدوث نزيف حاد بعد تناول جرعة زائدة. [ 1 ] [ 4 ]

موانع الاستخدام

يُمنع استخدام فينبروكومون عندما تتجاوز مخاطر النزيف فوائده المحتملة، على سبيل المثال لدى الأشخاص الذين يعانون من نزيف حاد ، أو قرحة هضمية ، أو التهاب الشغاف ، أو تمدد الأوعية الدموية الأبهري ، أو تمدد الأوعية الدموية الدماغية ، أو الإصابات الخطيرة، أو بعد جراحة الدماغ . ويُمنع استخدامه أثناء الحمل إلا لمنع التخثر لدى النساء اللواتي يعانين من عدم تحمل الهيبارين الذي يُهدد حياتهن . [ 4 ]

الآثار الجانبية

يُعدّ النزيف أكثر الآثار الجانبية شيوعًا، إذ يُصيب ما بين 5% و25% من المرضى، ويتراوح بين نزيف أنفي بسيط وغير ضار، ونزيف مُهدد للحياة في الدماغ، أو جدار الأمعاء، أو الغدد الكظرية ، أو التجويف الجنبي، أو غشاء التامور ، أو الحيز تحت الجافية . وتشمل الآثار الجانبية الأخرى غير الشائعة الصداع، والغثيان ، وتساقط الشعر المؤقت، ومتلازمة إصبع القدم الأرجواني ، والطفح الجلدي التحسسي . [ 1 ] [ 4 ] ومن الآثار الجانبية النادرة، ولكنها شديدة، نخر الجلد والأنسجة تحت الجلد الناتج عن الوارفارين خلال الأيام الأولى من العلاج. [ 7 ] [ 8 ]

جرعة زائدة

تتميز حالات الجرعة الزائدة الخفيفة بنزيف طفيف و/أو كدمات؛ ويمكن عادةً السيطرة عليها بتقليل الجرعة. قد يؤدي تناول كمية كبيرة من الفينبروكومون دفعة واحدة إلى وذمة دماغية خلال الأربع والعشرين ساعة الأولى، يتبعها انخفاض في تخثر الدم ونزيف (قد يكون حادًا)، بما في ذلك وجود دم في البراز أو البول. قد يؤدي النزيف الدماغي إلى فقدان الوعي أو التوهان، مما يستدعي تدخلًا طبيًا فوريًا. [ 4 ] تُعد الجرعة الزائدة لفترة طويلة سامة لأنسجة الكبد، وكبيبات الكلى ، والأوعية الدموية. [ 1 ]

التفاعلات

نظراً لضيق نطاقه العلاجي ، وحقيقة أنه لا يُطرح من الجسم إلا بعد تعطيله بواسطة إنزيمات الكبد CYP2C9 و CYP3A4 ، وارتباطه العالي ببروتينات البلازما (انظر أدناه)، فإن الفينبروكومون يتفاعل بشكل ملحوظ مع عدد كبير من الأدوية الأخرى ومع بعض أنواع الطعام. ومن الأمثلة على ذلك: [ 4 ] [ 6 ]

علم الأدوية

آلية العمل

الفينبروكومون هو مثبط لإنزيم مختزلة إيبوكسيد فيتامين ك (VKOR). يُعد فيتامين ك ضروريًا لتنشيط عوامل التخثر II و VII و IX و X [ 9 ] وعوامل منع التخثر البروتين C والبروتين S [ 10 ] ، حيث يتحول خلال هذه العملية إلى فيتامين ك2،3- إيبوكسيد . ثم يُعاد تدوير هذا المركب إلى فيتامين ك في عملية تتضمن VKOR. يؤدي تثبيط هذا الإنزيم إلى نقص فيتامين ك، مما يعيق تنشيط عوامل التخثر. بعد 36 إلى 72 ساعة، ينفد مخزون العوامل المنشطة المتاحة (تُستهلك) بواسطة نظام التخثر، ويبدأ مفعول منع التخثر. [ 1 ]

الحركية الدوائية

استقلاب S (−)‑فينبروكومون: المواضع المعروفة للهيدروكسيل بواسطة إنزيمات الكبد [ 11 ]

يُؤخذ الدواء عن طريق الفم ويُمتص بسرعة وبشكل كامل من الأمعاء. وعند وصوله إلى مجرى الدم، يرتبط 99% منه ببروتينات البلازما (وخاصة الألبومين ). [ 1 ] [ 4 ] تُستقلب المادة بواسطة إنزيمات الكبد CYP2C9 وCYP3A4 إلى مشتقات هيدروكسيلية مختلفة، [ 12 ] ثم تُقترن بحمض الجلوكورونيك بنسبة ضئيلة. وتخضع نواتج استقلاب الجلوكورونيد جزئيًا للدوران المعوي الكبدي . تُطرح جميع نواتج الاستقلاب، بالإضافة إلى المادة الأصلية، بشكل رئيسي عن طريق الكلى والبول، حيث يبقى 15% فقط في صورته غير المُتغيرة. [ 1 ] [ 4 ] يبلغ متوسط ​​عمر النصف النهائي 150 ساعة (من 6 إلى 7 أيام)، مع وجود اختلافات كبيرة بين الأفراد. [ 9 ]

يعني عمر النصف الطويل أن تركيز الدواء يستغرق حوالي أربعة أسابيع للوصول إلى حالة مستقرة بعد بدء العلاج؛ ويستمر مفعول مضادات التخثر لمدة 7 إلى 10 أيام على الأقل بعد إيقاف العلاج؛ وتحتاج تغييرات الجرعة إلى عدة أيام حتى يبدأ مفعولها. [ 3 ] [ 4 ]

ينتقل الدواء عبر المشيمة وينتقل أيضاً إلى حليب الثدي. [ 8 ]

علم الصيدلة الجينية

يمكن أن تؤدي التغيرات الجينية في CYP2C9 إلى تغيير سرعة استقلاب الفينبروكومون. [ 4 ] كما يمكن أن تؤثر التغيرات الجينية في VKORC1 ، وهو الجين المسؤول عن ترميز الوحدة الفرعية 1 من إنزيم اختزال إيبوكسيد فيتامين K، على الجرعة اللازمة لتحقيق نسبة INR المطلوبة. [ 13 ]

كيمياء

( R )-(+)-فينبروكومون (أعلى) و( S )-(−)-فينبروكومون (أسفل). الدواء عبارة عن مزيج بنسبة 1:1 من كليهما. [ 1 ]

الفينبروكومون، وهو 4-هيدروكسي كومارين يشبه في تركيبه الوارفارين ، مسحوق بلوري أبيض إلى أبيض مصفر ذو رائحة مميزة. وهو عمليًا غير قابل للذوبان في الماء، ولكنه يذوب في الكلوروفورم والإيثانول والميثانول ومحاليل هيدروكسيد القلويات المائية . وهو حمض ( pKa = 4.2 ) وينصهر بين 177 و181 درجة مئوية (351 و358 درجة فهرنهايت) . [ 1 ] تُستخدم هذه المادة كمزيج راسيمي ؛ ويُعدّ الشكل S (-) أكثر فعالية بشكل ملحوظ كمضاد للتخثر. [ 9 ]  

مقارنة مع مضادات التخثر الأخرى

الوارفارين

يتشابه الوارفارين والفينبروكومون في آلية العمل والاستخدامات والآثار الجانبية والتفاعلات الدوائية، كما أنهما متشابهان كيميائيًا. يتطلب كلا الدواءين مراقبة دقيقة لنسبة INR. كلاهما راسيمي، وتُعدّ المتصاوغات S (−) أكثر فعالية بشكل ملحوظ من المتصاوغات R (+) المقابلة. مع ذلك، توجد اختلافات في الحركية الدوائية : يُستقلب الوارفارين بشكل أساسي عبر إنزيم CYP2C9، بينما يلعب إنزيم CYP3A4 دورًا أكثر أهمية في استقلاب الفينبروكومون. يبلغ متوسط ​​عمر النصف للوارفارين 40 ساعة، بينما يبلغ عمر النصف للفينبروكومون 150 ساعة، أي ما يقارب أربعة أضعاف عمر النصف للوارفارين. يُظهر كلا الدواءين اختلافات كبيرة في عمر النصف بين الأفراد. [ 4 ] [ 9 ] [ 14 ]

مثبطات العامل Xa المباشرة

مثبطات العامل العاشر المباشرة (الزابانات)، مثل ريفاروكسابان وأبيكسابان ، هي فئة حديثة من مميعات الدم. وقد بدأت استخدامها العلاجي منذ حوالي عام 2010، بينما طُوّر فينبروكومون في خمسينيات القرن الماضي. [ 4 ] تتميز الزابانات بسرعة بدء مفعولها وتوقفه، ونطاقها العلاجي الواسع، وانخفاض احتمالية تفاعلها مع الأدوية الأخرى والأطعمة. توجد أنظمة جرعات قياسية، ولا يُعدّ رصد نسبة INR ضروريًا أو ذا جدوى. [ 15 ] [ 16 ]

من جهة أخرى، لا يؤثر نسيان جرعة واحدة من الفينبروكومون بشكل كبير على نسبة INR نظرًا لطول عمر النصف له، بينما يعني نسيان جرعة من الزابانا أن المريض لا يحصل على مضادات التخثر بشكل موثوق لمدة يوم تقريبًا. يُسهّل رصد نسبة INR أثناء تناول الفينبروكومون اكتشاف المشاكل مثل أخطاء تناول الدواء أو التفاعلات مع الأدوية أو الطعام. كما توجد مخاوف من أن التزام المرضى بالعلاج قد لا يكون موثوقًا به إذا لم يخضعوا للمتابعة الدورية من قبل أطبائهم. وأخيرًا، تُعد الزابانا أغلى بكثير من الفينبروكومون والوارفارين. [ 3 ] [ 15 ] [ 16 ]

الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي

تتميز الهيبارينات منخفضة الوزن الجزيئي بسرعة بدء مفعولها، ونطاقها العلاجي الواسع، وجرعاتها القياسية، وانخفاض احتمالية تفاعلاتها الدوائية. إلا أنها لا تُعطى إلا عن طريق الحقن أو التسريب، مما يجعلها غير عملية للاستخدام المنزلي طويل الأمد. [ 17 ]

تاريخ

تم تطوير هذه المادة في عام 1953 بواسطة ألفريد وينترشتاين وفريقه، وحصلت شركة هوفمان-لا روش على براءة اختراعها في عام 1955. [ 18 ]

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 دينيندال ف، فريك يو، محرران. (2000). ملف Arzneistoff (باللغة الألمانية). المجلد.  8 (16  طبعة). إشبورن، ألمانيا: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. الدوكسيسيكلين. رقم ISBN 978-3-7741-9846-3.
  2. 1 2 هاوستين، ك. أو. (1999). "الخصائص الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية لمضادات التخثر الفموية، وخاصة فينبروكومون". ندوات في التخثر والإرقاء . 25 (1): 5-11 . doi : 10.1055/s-2007-996417 . PMID 10327214 . 
  3. 1 2 3 4 5 جيسلينغر جي، مينزل إس (15 سبتمبر 2017). وين أرزنيميتيل ويشسلويركن (باللغة الألمانية). شتوتغارت: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. ص 15 – 18. ISBN  978-3-8047-3747-1.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 هابرفيلد هـ، أد. (2021). النمسا-الدستور الغذائي (في المانيا). فيينا: Österreichischer Apothekerverlag. ماركومار-تابليتن.النص متاح هنا. تمت أرشفته في 1 أغسطس 2022 على موقع Wayback Machine .
  5. ↑ أسماء الأدوية الدولية للفينبروكومون. تم الاطلاع عليه بتاريخ 25-08-2021.
  6. 1 2 3 "mediQ (محمي بنظام حظر الاشتراك غير المدفوع)" (باللغة الألمانية). الطب النفسي دينستي أرجاو AG . تم الاسترجاع بتاريخ 2021-08-24 .
  7. ↑ نولديكي إس، جينال جي، هوب تي (2001). "النخر الناجم عن الكومارين: الفيزيولوجيا المرضية، الصورة السريرية، والعلاج". جراحة الأوعية الدموية . 6 (3): 129-135 . doi : 10.1007/s007720100143 . S2CID 44842896 . 
  8. 1 2 كارو تي، لانج روث آر (2021). علم الأدوية والسموم (باللغة الألمانية) (29 ed.). ص 161 – 163. ISBN   9783982122311.
  9. 1 2 3 4 موتشلر إي، شيفر-كورتينج إم (2013). Arzneimittelwirkungen (في المانيا) (10 ed.). شتوتغارت: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. ص 481 – 2. ISBN   978-3-8047-1763-3.
  10. ↑ كاستولدي إي، هاكينج تي إم (سبتمبر 2008). " تنظيم التخثر بواسطة البروتين إس". الرأي الحالي في أمراض الدم . 15 (5): 529-36 . doi : 10.1097/MOH.0b013e328309ec97 . PMID 18695379. S2CID 11522770 .  
  11. ↑ كاميرر ب، كاهليش ر، أوفر م، شنكل أ، لاوفر س، غليتر سي إتش (نوفمبر 2005). "التوصيف الحركي الدوائي المجسم لمستقلبات الفينبروكومون، والتعرف على اثنين من المستقلبات الجديدة في بلازما الدم البشري وميكروسومات الكبد باستخدام مطياف الكتلة". الكيمياء التحليلية والكيمياء الحيوية التحليلية . 383 (6): 909-17 . doi : 10.1007/s00216-005-0113-7 . PMID 16237546. S2CID 13730692 .  
  12. ↑ كاميرر ب، كاهليش ر، أوفر م، شنكل أ، لاوفر س، غليتر سي إتش (نوفمبر 2005). "التوصيف الحركي الدوائي المجسم لمستقلبات الفينبروكومون، والتعرف على اثنين من المستقلبات الجديدة في بلازما الدم البشري وميكروسومات الكبد باستخدام مطياف الكتلة". الكيمياء التحليلية والكيمياء الحيوية التحليلية . 383 (6): 909-17 . doi : 10.1007/s00216-005-0113-7 . PMID 16237546. S2CID 13730692 .  
  13. ↑ "التعليق السريري لـ rs9923231 (VKORC1)؛ فينبروكومون (الجرعة من المستوى 1A)" . PharmGKB . تم الاسترجاع في 25 أغسطس 2021 .
  14. ↑ دراسة حول الوارفارين. تم الاطلاع عليها بتاريخ 24-08-2021.
  15. 1 2 سكاليوني ف (فبراير 2013). "مضادات التخثر الفموية الجديدة: علم الأدوية المقارن مع مضادات فيتامين ك". علم حركية الدواء السريري . 52 (2): 69-82 . doi : 10.1007/s40262-012-0030-9 . PMID 23292752. S2CID 27830280 .  
  16. 1 2 باور، ك. أ. (2013). "مزايا وعيوب مضادات التخثر الفموية الجديدة" . علم الدم. الجمعية الأمريكية لأمراض الدم. البرنامج التعليمي . 2013 : 464-470 . doi : 10.1182/asheducation-2013.1.464 . PMID 24319220 . 
  17. ^ هابرفيلد ح، أد. (2021). النمسا-الدستور الغذائي (في المانيا). فيينا: Österreichischer Apothekerverlag. Lovenox 4.000 IE (40 مجم) / 0.4 مل Injektionslösung في einer Fertigspritze.
  18. ↑ مدخل عن فينبروكومون . على: Römpp Online . دار نشر جورج ثيمي، تم الاطلاع عليه بتاريخ 23-07-2019.