التنبؤ بوظيفة البروتين

📅 آخر تحديث: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

تُعدّ أساليب التنبؤ بوظائف البروتينات تقنيات يستخدمها باحثو المعلوماتية الحيوية لتحديد الأدوار البيولوجية أو الكيميائية الحيوية للبروتينات . وعادةً ما تكون هذه البروتينات تلك التي لم تُدرس بشكل كافٍ أو التي تم التنبؤ بوظائفها بناءً على بيانات التسلسل الجينومي. وتعتمد هذه التنبؤات غالبًا على إجراءات حسابية مكثفة البيانات. وقد تأتي المعلومات من تشابه تسلسل الأحماض النووية ، وملامح التعبير الجيني ، وبنية نطاقات البروتين ، واستخراج النصوص من المنشورات، والملامح التطورية، والملامح الظاهرية، وتفاعلات البروتين-بروتين. ووظيفة البروتين مصطلح واسع النطاق، إذ تتراوح أدوار البروتينات من تحفيز التفاعلات الكيميائية الحيوية إلى النقل إلى نقل الإشارات ، وقد يؤدي بروتين واحد دورًا في عمليات أو مسارات خلوية متعددة. [ 1 ]

بشكل عام، يمكن تعريف الوظيفة بأنها "أي شيء يحدث للبروتين أو من خلاله". [ 1 ] يوفر اتحاد علم الجينات تصنيفًا مفيدًا للوظائف، استنادًا إلى قاموس مصطلحات محددة جيدًا مقسمة إلى ثلاث فئات رئيسية: الوظيفة الجزيئية، والعملية البيولوجية ، والمكون الخلوي . [ 2 ] يمكن للباحثين الاستعلام عن قاعدة البيانات هذه باستخدام اسم البروتين أو رقم الوصول لاسترجاع مصطلحات أو شروح علم الجينات (GO) المرتبطة به، بناءً على أدلة حسابية أو تجريبية.

على الرغم من إمكانية استخدام تقنيات مثل تحليل المصفوفات الدقيقة ، وتداخل الحمض النووي الريبوزي ، ونظام التفاعل الثنائي في الخميرة لإثبات وظيفة البروتين تجريبيًا، إلا أن التطورات في تقنيات التسلسل الجيني قد أبطأت وتيرة توصيف البروتينات تجريبيًا بشكل كبير مقارنةً بوتيرة توفر التسلسلات الجديدة. [ 3 ] ولذلك، يتم في الغالب تحديد وظائف التسلسلات الجديدة عن طريق التنبؤ باستخدام الأساليب الحسابية، حيث يمكن إنجاز هذا النوع من التحديد بسرعة ولعدد كبير من الجينات أو البروتينات في آن واحد. استنتجت الطرق الأولى من هذا النوع الوظيفة بناءً على البروتينات المتماثلة ذات الوظائف المعروفة ( التنبؤ بالوظيفة بناءً على التماثل ). وقد أدى تطوير الطرق القائمة على السياق والبنية إلى توسيع نطاق المعلومات التي يمكن التنبؤ بها، ويمكن الآن استخدام مزيج من الطرق للحصول على صورة كاملة للمسارات الخلوية استنادًا إلى بيانات التسلسل. [ 3 ] تتجلى أهمية وانتشار التنبؤ الحاسوبي بوظيفة الجينات من خلال تحليل "رموز الأدلة" المستخدمة في قاعدة بيانات GO: ففي عام 2010، تم إدراج 98% من الشروح تحت الرمز IEA (المستنتج من الشروح الإلكترونية)، بينما استند 0.6% فقط إلى أدلة تجريبية. [ 4 ]

الأساليب القائمة على التماثل

جزء من محاذاة تسلسل متعددة لأربعة تسلسلات بروتينية مختلفة للهيموجلوبين. تشير التسلسلات البروتينية المتشابهة عادةً إلى وظائف مشتركة.

عادةً ما تكون البروتينات ذات التسلسل المتشابه متماثلة [ 5 ] ، وبالتالي لها وظيفة مماثلة. لذا، تُصنّف البروتينات في الجينوم الذي تم تسلسله حديثًا بشكل روتيني باستخدام تسلسلات البروتينات المماثلة في الجينومات ذات الصلة.

مع ذلك، لا تشترك البروتينات المتقاربة دائمًا في الوظيفة نفسها. [ 6 ] على سبيل المثال، بروتينا Gal1 وGal3 في الخميرة هما بروتينان متماثلان (73% تطابق و92% تشابه) تطورا لوظائف مختلفة تمامًا، حيث يعمل Gal1 كإنزيم جالاكتوكيناز ، بينما يعمل Gal3 كمحفز نسخ. [ 7 ]

لا يوجد حدٌّ أدنى مُحدَّد لتشابه التسلسل لضمان التنبؤ "الآمن" بالوظيفة؛ فالعديد من البروتينات ذات التشابه التسلسلي الضئيل للغاية لها نفس الوظيفة، بينما بروتينات أخرى (مثل Gal1 وGal3) متشابهةٌ للغاية ولكنها طوّرت وظائف مختلفة. وكقاعدة عامة، تُعتبر التسلسلات التي تتطابق بنسبة تزيد عن 30-40% عادةً ذات وظيفة واحدة أو وظيفة مشابهة جدًا.

بالنسبة للإنزيمات ، يُعدّ التنبؤ بوظائفها المحددة أمرًا بالغ الصعوبة، إذ لا تحتاج إلا إلى عدد قليل من الأحماض الأمينية الأساسية في موقعها النشط ، وبالتالي قد تمتلك تسلسلات مختلفة تمامًا أنشطة متشابهة جدًا. في المقابل، حتى مع تطابق التسلسل بنسبة 70% أو أكثر، فإن 10% من أي زوج من الإنزيمات له ركائز مختلفة؛ كما أن الاختلافات في التفاعلات الإنزيمية الفعلية ليست نادرة عند تطابق التسلسل بنسبة 50% تقريبًا. [ 8 ] [ 9 ]

الأساليب القائمة على تسلسل الزخارف

يُتيح تطوير قواعد بيانات نطاقات البروتين، مثل Pfam (قاعدة بيانات عائلات البروتين) [ 10 ] ، إمكانية العثور على النطاقات المعروفة ضمن تسلسل الاستعلام، مما يُقدم أدلة على الوظائف المُحتملة. يحتوي موقع dcGO الإلكتروني [ 11 ] على شروحات لكلٍ من النطاقات الفردية والنطاقات الفائقة (أي تركيبات نطاقين أو أكثر متتاليين)، وبالتالي، عبر مُتنبئ dcGO، يُمكن التنبؤ بالوظائف بطريقة أكثر واقعية. ضمن نطاقات البروتين ، ترتبط بصمات أقصر تُعرف باسم " الزخارف " بوظائف مُحددة، [ 12 ] ويُمكن البحث في قواعد بيانات الزخارف، مثل PROSITE (قاعدة بيانات نطاقات البروتين وعائلاتها ومواقعها الوظيفية)، باستخدام تسلسل الاستعلام. [ 13 ] يُمكن استخدام الزخارف، على سبيل المثال، للتنبؤ بموقع البروتين داخل الخلية (أي المكان الذي يُرسل إليه البروتين بعد تصنيعه). تُوجه ببتيدات الإشارة القصيرة بروتينات مُعينة إلى موقع مُحدد، مثل الميتوكوندريا، وتتوفر أدوات مُتنوعة للتنبؤ بهذه الإشارات في تسلسل البروتين. [ 14 ] على سبيل المثال، برنامج SignalP ، الذي تم تحديثه عدة مرات مع تحسين الأساليب. [ 15 ] وبالتالي، يمكن التنبؤ بجوانب وظيفة البروتين دون مقارنته بتسلسلات بروتينية متماثلة كاملة الطول.

الأساليب القائمة على البنية

محاذاة البروتينات السامة ريسين وأبرين . يمكن استخدام المحاذاة الهيكلية لتحديد ما إذا كان لبروتينين وظائف متشابهة حتى عندما تختلف تسلسلاتهما.

نظرًا لأن بنية البروتين ثلاثية الأبعاد تُحفظ بشكل عام أكثر من تسلسل البروتين، فإن التشابه البنيوي يُعد مؤشرًا جيدًا على تشابه الوظيفة في بروتينين أو أكثر. [ 6 ] [ 12 ] وقد طُوّرت العديد من البرامج لفحص بنية بروتين معروفة مقابل بنك بيانات البروتين [ 16 ] والإبلاغ عن البنى المتشابهة (على سبيل المثال، FATCAT (محاذاة البنية المرنة عن طريق ربط أزواج القطع المتراصة بالالتواءات)، [ 17 ] و CE (الامتداد التوافقي)، [ 18 ] وDeepAlign (محاذاة بنية البروتين بما يتجاوز التقارب المكاني). [ 19 ] وبالمثل، تحتوي قواعد بيانات البروتين الرئيسية، مثل UniProt ، على أدوات مدمجة للبحث عن أي تسلسل بروتيني مُعطى مقابل قواعد بيانات البنية، وربطه ببروتينات ذات صلة ذات بنية معروفة.

التنبؤ ببنية البروتين

لمعالجة مشكلة عدم وجود بنى محلولة للعديد من تسلسلات البروتينات، طُوّرت بعض خوادم التنبؤ بالوظائف، مثل RaptorX، التي تتنبأ أولًا بالنموذج ثلاثي الأبعاد للتسلسل، ثم تستخدم طريقة تعتمد على البنية للتنبؤ بالوظائف بناءً على هذا النموذج. في كثير من الحالات ، يُمكن استهداف البنية ثلاثية الأبعاد لنمط معين يُمثل موقعًا نشطًا أو موقع ارتباط، بدلًا من بنية البروتين الكاملة. [ 12 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] تستخدم طريقة SALSA (مواقع النشاط المحلية المحاذية بنيويًا) [ 21 ] ، التي طورتها ماري جو أوندريشن وطلابها، الخصائص الكيميائية المحسوبة للأحماض الأمينية الفردية لتحديد المواقع النشطة بيوكيميائيًا. كما طُوّرت قواعد بيانات، مثل Catalytic Site Atlas [ 24 ] ، يُمكن البحث فيها باستخدام تسلسلات بروتينية جديدة للتنبؤ بمواقع وظيفية محددة.

رسم خرائط المذيبات الحاسوبية

رسم الخرائط الحاسوبية للمذيبات لبروتين AMA1 باستخدام رسم الخرائط الحاسوبية للمذيبات القائمة على الأجزاء (FTMAP) عن طريق المسح الحاسوبي لسطح AMA1 باستخدام 16 مسبارًا (جزيئات عضوية صغيرة) وتحديد المواقع التي تتجمع فيها المسابير (المميزة كمناطق ملونة على سطح البروتين) [ 25 ].

يُعدّ اكتشاف الموقع النشط أحد التحديات التي تواجه التنبؤ بوظيفة البروتين. ويزداد الأمر تعقيدًا نظرًا لأن بعض المواقع النشطة لا تتشكل - أو بالأحرى لا توجد - إلا بعد أن يخضع البروتين لتغيرات بنيوية ناتجة عن ارتباط جزيئات صغيرة. وقد حُدِّدت معظم بنى البروتينات باستخدام تقنية علم البلورات بالأشعة السينية ، والتي تتطلب بلورة بروتين مُنقَّاة . ونتيجةً لذلك، فإن النماذج البنيوية الحالية هي عمومًا لبروتين مُنقَّى، وبالتالي تفتقر إلى التغيرات البنيوية التي تحدث عند تفاعل البروتين مع الجزيئات الصغيرة. [ 26 ]

تعتمد تقنية رسم خرائط المذيبات الحاسوبية على استخدام مجسات (جزيئات عضوية صغيرة) تُنقل حاسوبيًا على سطح البروتين بحثًا عن مواقع تجمعها. وعادةً ما تُستخدم مجسات متعددة مختلفة بهدف الحصول على عدد كبير من التكوينات المختلفة للبروتين والمجس. ثم تُصنف التجمعات الناتجة بناءً على متوسط ​​الطاقة الحرة لكل تجمع. بعد رسم خرائط المجسات المتعددة حاسوبيًا، يتوافق موقع البروتين الذي تتشكل فيه أعداد كبيرة نسبيًا من التجمعات عادةً مع موقع نشط على البروتين. [ 26 ]

هذه التقنية هي تطوير حاسوبي لأبحاث المختبرات الرطبة التي أُجريت عام ١٩٩٦. وقد اكتُشف أن تحديد بنية البروتين أثناء تعليقه في مذيبات مختلفة، ثم دمج هذه البنى معًا، يُنتج بيانات تُظهر تجمع جزيئات المذيب العضوي (الذي عُلّق فيه البروتين) عادةً في الموقع النشط للبروتين. أُجري هذا العمل استجابةً لاكتشاف أن جزيئات الماء مرئية في خرائط كثافة الإلكترون الناتجة عن علم البلورات بالأشعة السينية . تتفاعل جزيئات الماء مع البروتين وتميل إلى التجمع في المناطق القطبية للبروتين. وقد أدى ذلك إلى فكرة غمر بلورة البروتين المنقى في مذيبات أخرى (مثل الإيثانول ، والإيزوبروبانول ، وما إلى ذلك) لتحديد أماكن تجمع هذه الجزيئات على البروتين. يمكن اختيار المذيبات بناءً على خصائصها التقريبية، أي الجزيئات التي قد يتفاعل معها هذا البروتين (على سبيل المثال، يمكن استخدام الإيثانول للكشف عن التفاعلات مع الحمض الأميني سيرين ، والإيزوبروبانول للكشف عن تفاعلات مع ثريونين ، وهكذا). من الضروري أن تحافظ بلورة البروتين على بنيتها الثلاثية في كل مذيب. تُكرر هذه العملية باستخدام مذيبات متعددة، ثم تُستخدم هذه البيانات لمحاولة تحديد المواقع النشطة المحتملة على البروتين. [ 27 ] بعد عشر سنوات، طُوّرت هذه التقنية إلى خوارزمية بواسطة كلودفيلتر وآخرون.

الأساليب القائمة على سياق الجينوم

لا تعتمد العديد من الطرق الحديثة للتنبؤ بوظائف البروتينات على مقارنة التسلسل أو البنية كما ذُكر سابقًا، بل على نوع من الارتباط بين الجينات/البروتينات الجديدة وتلك التي لها بالفعل بيانات تعريفية. وقد طُوّرت عدة طرق للتنبؤ بوظائف الجينات بناءً على السياق الجينومي أو التطوري المحلي وبنية الجينات.

يعتمد التحليل التطوري على ملاحظة أن بروتينين أو أكثر يتشاركان نفس نمط التواجد أو الغياب في العديد من الجينومات المختلفة، يُرجح أن يكون بينهما رابط وظيفي. [ 12 ] [ 28 ] في حين أن الطرق القائمة على التشابه تُستخدم غالبًا لتحديد الوظائف الجزيئية للبروتين، فإن المناهج القائمة على السياق تُستخدم للتنبؤ بالوظيفة الخلوية، أو العملية البيولوجية التي يعمل فيها البروتين. [ 3 ] [ 28 ] على سبيل المثال، من المرجح أن تتواجد البروتينات المشاركة في نفس المسار الأيضي معًا في الجينوم، أو أن تغيب تمامًا، مما يشير إلى أن هذه الجينات تعمل معًا في سياق وظيفي.

يوجد جينوم محفوظ في ثلاثة جينومات بكتيرية (هنا: الجينات المشاركة في التخليق الحيوي للتريبتوفان ). يشير الترتيب المحفوظ إلى أن هذه الجينات تعمل معًا.

الأوبيرونات هي مجموعات من الجينات التي تُنسخ معًا. واستنادًا إلى بيانات النسخ المشترك، وكذلك إلى حقيقة أن ترتيب الجينات في الأوبيرونات غالبًا ما يكون محفوظًا عبر العديد من البكتيريا، يشير ذلك إلى أنها تعمل معًا. [ 29 ]

يحدث اندماج الجينات عندما يُشفّر جينان أو أكثر بروتينين أو أكثر في كائن حي واحد، ثم يندمجان عبر التطور ليشكلا جينًا واحدًا في كائن حي آخر (أو العكس في حالة انشطار الجينات ). [ 3 ] [ 30 ] وقد استُخدم هذا المفهوم، على سبيل المثال، للبحث عن التشابه في جميع تسلسلات بروتينات الإشريكية القولونية مع جينومات أخرى، حيث وُجد أكثر من 6000 زوج من التسلسلات ذات التشابه مع بروتينات مفردة في جينوم آخر، مما يشير إلى تفاعل محتمل بين كل زوج. [ 30 ] ولأن التسلسلين في كل زوج بروتيني غير متماثلين، لم يكن من الممكن التنبؤ بهذه التفاعلات باستخدام الطرق القائمة على التشابه.

أساليب التعبير الجيني والموقع الجغرافي

في بدائيات النوى ، غالبًا ما تحافظ مجموعات الجينات المتقاربة فيزيائيًا في الجينوم على بنيتها عبر التطور، وتميل إلى ترميز بروتينات تتفاعل مع بعضها أو تشكل جزءًا من نفس الأوبيرون . [ 3 ] لذا، يمكن استخدام التقارب الكروموسومي، المعروف أيضًا بطريقة تجاور الجينات [ 31 ] ، للتنبؤ بالتشابه الوظيفي بين البروتينات، على الأقل في بدائيات النوى. وقد لوحظ أيضًا تطبيق التقارب الكروموسومي على بعض المسارات في جينومات حقيقية النوى المختارة ، بما في ذلك الإنسان العاقل ، [ 32 ] ومع مزيد من التطوير، قد تصبح طرق تجاور الجينات ذات قيمة لدراسة تفاعلات البروتينات في حقيقيات النوى. [ 28 ]

غالبًا ما تُنسخ الجينات التي تؤدي وظائف متشابهة معًا، مما يسمح بالتنبؤ بأن البروتين غير المُعَلَّم غالبًا ما يكون له وظيفة مشابهة للبروتينات التي يُعبَّر عنها معه. [ 12 ] يمكن استخدام خوارزميات "الاستدلال بالارتباط" المُطوَّرة بناءً على هذا النهج لتحليل كميات كبيرة من بيانات التسلسل وتحديد الجينات ذات أنماط التعبير المشابهة لتلك الخاصة بالجينات المعروفة. [ 33 ] [ 34 ] في كثير من الأحيان، تُقارن دراسة "الاستدلال بالارتباط" مجموعة من الجينات المرشحة (ذات الوظيفة غير المعروفة) بمجموعة مستهدفة (على سبيل المثال، مجموعة من الجينات المعروفة بارتباطها بمرض معين)، وتُرتب الجينات المرشحة حسب احتمالية انتمائها إلى المجموعة المستهدفة بناءً على البيانات. [ 35 ] ومع ذلك، تشير الدراسات الحديثة إلى وجود بعض المشكلات في هذا النوع من التحليل. على سبيل المثال، نظرًا لأن العديد من البروتينات متعددة الوظائف، فقد تنتمي الجينات التي تُشفِّرها إلى عدة مجموعات مستهدفة. ويُقال إن هذه الجينات أكثر عرضة للتحديد في دراسات "الاستدلال بالارتباط"، وبالتالي فإن التنبؤات ليست دقيقة. [ 35 ]

مع تراكم بيانات تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA-seq) القادرة على تقدير أنماط التعبير الجيني للأشكال المتغايرة الناتجة عن التضفير البديل، تم تطوير خوارزميات التعلم الآلي للتنبؤ بالوظائف وتمييزها على مستوى الشكل المتغاير. [ 36 ] يُمثل هذا مجالًا بحثيًا ناشئًا في التنبؤ بالوظائف، حيث يدمج بيانات جينومية واسعة النطاق ومتنوعة لاستنتاج الوظائف على مستوى الشكل المتغاير. [ 37 ]

الأساليب القائمة على الشبكات

مثال على شبكة تفاعل بروتيني، تم إنشاؤها باستخدام مورد STRING الإلكتروني. تُستخدم أنماط التفاعلات البروتينية داخل الشبكات لاستنتاج الوظيفة. هنا، تظهر نواتج جينات trp البكتيرية التي تشفر إنزيم سينثاز التربتوفان وهي تتفاعل مع نفسها ومع بروتينات أخرى ذات صلة.

يمكن استخدام خوارزميات الارتباط الوظيفي لإنشاء شبكة ارتباط وظيفي لمجموعة مستهدفة من الجينات أو البروتينات. [ 38 ] تمثل هذه الشبكات دليلاً على وجود وظائف مشتركة أو متشابهة ضمن مجموعة من الجينات، حيث تمثل العقد الجينات/البروتينات وترتبط ببعضها البعض بواسطة حواف تمثل دليلاً على وجود وظائف مشتركة. [ 39 ]

الشبكات المتكاملة

يمكن دمج عدة شبكات مبنية على مصادر بيانات مختلفة في شبكة مركبة، والتي يمكن استخدامها لاحقًا بواسطة خوارزمية تنبؤ لتحديد وظائف الجينات أو البروتينات المرشحة. [ 40 ] على سبيل المثال، استخدم مطورو نظام bioPIXIE مجموعة واسعة من البيانات الجينومية لخميرة Saccharomyces cerevisiae لإنتاج شبكة وظيفية مركبة لهذا النوع. [ 41 ] يتيح هذا المورد تصور الشبكات المعروفة التي تمثل العمليات البيولوجية، بالإضافة إلى التنبؤ بالمكونات الجديدة لتلك الشبكات. وقد طُوّرت العديد من الخوارزميات للتنبؤ بالوظائف بناءً على دمج مصادر بيانات متعددة (مثل الجينوم، والبروتيوم، وتفاعلات البروتينات، وما إلى ذلك)، ويشير الاختبار على الجينات التي سبق تحديد وظائفها إلى مستوى عالٍ من الدقة. [ 39 ] [ 42 ] ومن عيوب بعض خوارزميات التنبؤ بالوظائف صعوبة الوصول إليها، والوقت اللازم للتحليل. ومع ذلك، فقد تم تطوير خوارزميات أسرع وأكثر دقة مثل GeneMANIA (خوارزمية تكامل شبكة الارتباط المتعددة) في السنوات الأخيرة [ 40 ] وهي متاحة للجمهور على الويب، مما يشير إلى الاتجاه المستقبلي للتنبؤ بالوظائف.

أدوات وقواعد بيانات للتنبؤ بوظائف البروتينات

STRING : أداة ويب تدمج مصادر بيانات متنوعة للتنبؤ بالوظائف. [ 43 ]

VisANT : التحليل المرئي للشبكات واستخراج البيانات المرئية التكاملية. [ 44 ]

مانتيس : أداة للتنبؤ بالوظائف تعتمد على التوافق وتدمج ديناميكيًا قواعد بيانات مرجعية متعددة. [ 45 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 روست ب، ليو ج، ناير ر، فرزيسزكزينسكي ك.أو، أوفران ي (ديسمبر 2003). "التنبؤ التلقائي بوظيفة البروتين" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 60 (12): 2637-50 . doi : 10.1007/ s00018-003-3114-8 . PMC 11138487. PMID 14685688. S2CID 8800506 .   
  2. ↑ آشبرنر م، بول سي أ، بليك جيه أ، بوتستين د، بتلر هـ، تشيري جيه إم، ديفيس إيه بي، دولينسكي ك، دوايت إس إس، إيبيج جيه ​​تي، هاريس إم أ، هيل دي بي، إيسل-تارفير إل، كاسارسكيس أ، لويس إس، ماتيس جيه سي، ريتشاردسون جيه إي، رينجوالد إم، روبين جي إم، شيرلوك جي (مايو 2000). " علم الجينات: أداة لتوحيد علم الأحياء. اتحاد علم الجينات" . علم الوراثة الطبيعية . 25 (1): 25-29 . doi : 10.1038/75556 . PMC 3037419. PMID 10802651 .  
  3. 1 2 3 4 5 غابالدون تي، هوينين إم إيه (أبريل 2004). "التنبؤ بوظائف البروتينات ومساراتها في عصر الجينوم" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 61 ( 7-8 ): 930-944 . doi : 10.1007 / s00018-003-3387-y . PMC 11138568. PMID 15095013. S2CID 18032660 .   
  4. ↑ دو بليسيس إل، سكونكا إن، ديسيموز سي (نوفمبر 2011). "ماذا، وأين، وكيف، ولماذا علم الجينات - دليل تمهيدي لعلماء المعلوماتية الحيوية" . موجزات في المعلوماتية الحيوية . 12 (6): 723-735 . doi : 10.1093/bib/bbr002 . PMC 3220872. PMID 21330331 .  
  5. ↑ ريك جي آر، دي هاين سي، تيلر دي سي، دوليتل آر إف، فيتش دبليو إم، ديكرسون آر إي، وآخرون . (أغسطس 1987). " "التشابه" في البروتينات والأحماض النووية: غموض المصطلحات وسبيلٌ للخروج منه. مجلة Cell ، 50 (5): 667. Bibcode : 1987Cell...50..667R . doi : 10.1016/0092-8674(87)90322-9 . PMID: 3621342. S2CID : 42949514 .  
  6. 1 2 ويستوك، جيه سي، وليسك ، إيه إم (أغسطس 2003). "التنبؤ بوظيفة البروتين من تسلسل البروتين وبنيته". المراجعات الفصلية للفيزياء الحيوية . 36 (3): 307-40 . doi : 10.1017/S0033583503003901 . PMID 15029827. S2CID 27123114 .  
  7. ↑ بلات أ، روس هـ.س، هانكين س، ريس ر.ج (مارس 2000). "إدخال حمضين أمينيين في مُحفِّز النسخ يُحوِّله إلى جالاكتوكيناز" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (7): 3154-3159 . Bibcode : 2000PNAS...97.3154P . doi : 10.1073/pnas.97.7.3154 . PMC 16208. PMID 10737789 .  
  8. ↑ روست ب (أبريل 2002). "وظيفة الإنزيم أقل حفظًا مما كان متوقعًا". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 318 (2): 595-608 . Bibcode : 2002JMBio.318..595R . doi : 10.1016/S0022-2836(02)00016-5 . PMID 12051862 . 
  9. ↑ تيان و، سكولنيك ج (أكتوبر 2003). "ما مدى حفظ وظيفة الإنزيم كدالة لتطابق تسلسل الأزواج؟". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 333 (4): 863-882 . Bibcode : 2003JMBio.333..863T . CiteSeerX 10.1.1.332.4052 . doi : 10.1016/j.jmb.2003.08.057 . PMID 14568541 .  
  10. ↑ فين آر دي، ميستري جي، تيت جي، كوجيل بي، هيجر أ، بولينجتون جي إي، جافين OL، جوناسيكاران بي، سيريك جي، فورسلوند ك، هولم إل، سونهامر إل، إيدي إس آر، بيتمان أ (يناير 2010). "قاعدة بيانات عائلات البروتين Pfam" . أبحاث الأحماض النووية . 38 (إصدار قاعدة البيانات): D211–22. دوى : 10.1093/نار/gkp985 . بمك 2808889 . بميد 19920124 .  
  11. ↑ فانغ هـ، غوف ج (يناير 2013). "DcGO: قاعدة بيانات للأنطولوجيات المرتكزة على المجال حول الوظائف، والأنماط الظاهرية، والأمراض، والمزيد" . أبحاث الأحماض النووية . 41 (عدد قواعد البيانات): D536–44. doi : 10.1093/nar/gks1080 . PMC 3531119. PMID 23161684 .  
  12. 1 2 3 4 5 سليتور آر دي، والش بي (مارس 2010). "نظرة عامة على التنبؤ بوظائف البروتين باستخدام المحاكاة الحاسوبية". أرشيف علم الأحياء الدقيقة . 192 (3): 151-155 . Bibcode : 2010ArMic.192..151S . doi : 10.1007/s00203-010-0549-9 . PMID 20127480. S2CID 8932206 .  
  13. ^ سيجريست سي جيه، سيروتي إل، دي كاسترو إي، لانجينديك-جنيفوكس بي إس، بوليارد في، بيروش أ، هولو إن (يناير 2010). "PROSITE، قاعدة بيانات مجال البروتين للتوصيف الوظيفي والتعليقات التوضيحية" . أبحاث الأحماض النووية . 38 (إصدار قاعدة البيانات): D161–6. دوى : 10.1093/نار/gkp885 . بمك 2808866 . بميد 19858104 .  
  14. ↑ مين كيه إم، هيرمياكوب إتش، أبوايلر آر (أغسطس 2000). "مقارنة بين طرق التنبؤ بتسلسل الإشارة باستخدام مجموعة اختبار من ببتيدات الإشارة" . المعلوماتية الحيوية . 16 (8): 741-742 . doi : 10.1093/bioinformatics/16.8.741 . PMID 11099261 . 
  15. ↑ بيترسن تي إن، بروناك إس، فون هاين جي، نيلسن إتش (سبتمبر 2011). "SignalP 4.0: التمييز بين ببتيدات الإشارة والمناطق عبر الغشائية" . Nature Methods . 8 (10): 785–6 . doi : 10.1038/nmeth.1701 . PMID 21959131. S2CID 16509924 .  
  16. ↑ بيرمان إتش إم، ويستبروك جيه، فينغ زد، جيلاند جي، بهات تي إن، فايسيج إتش، شينديالوف آي إن، بورن بي إي (يناير 2000). " بنك بيانات البروتين" . أبحاث الأحماض النووية . 28 (1): 235-242 . doi : 10.1093/nar/28.1.235 . PMC 102472. PMID 10592235 .  
  17. ↑ يي، غودزيك أ (يوليو 2004). "FATCAT: خادم ويب لمقارنة الهياكل المرنة والبحث عن التشابه الهيكلي" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 32 (عدد خوادم الويب): W582–5. doi : 10.1093/nar/gkh430 . PMC 441568. PMID 15215455 .  
  18. ↑ شينديالوف، آي. إن.، وبورن، بي. إي. (سبتمبر 1998). "محاذاة بنية البروتين عن طريق التمديد التوافقي التدريجي للمسار الأمثل" . هندسة البروتين . 11 (9): 739-47 . doi : 10.1093/protein/11.9.739 . PMID 9796821 . 
  19. ↑ وانغ إس، ما جيه، بينغ جيه، شو جيه (مارس 2013). "محاذاة بنية البروتين بما يتجاوز التقارب المكاني" . التقارير العلمية . 3 1448. Bibcode : 2013NatSR...3.1448W . doi : 10.1038/srep01448 . PMC 3596798. PMID 23486213 .  
  20. ↑ باراسورام ر، لي جيه إس، ين ب، سوماروثو إس، أوندريشن إم جيه (ديسمبر 2010). "التصنيف الوظيفي للبنى ثلاثية الأبعاد للبروتينات من مواقع التفاعل المحلية المتوقعة". مجلة المعلوماتية الحيوية وعلم الأحياء الحاسوبي . 8 (ملحق 1): 1-15 . doi : 10.1142/s0219720010005166 . PMID 21155016 . 
  21. وانغ ز ، ين ب، لي جيه إس، باراسورام ر، سوماروثو إس، أوندريشن إم جيه (2013). "شرح وظائف البروتينات باستخدام مواقع النشاط المحلية المتوافقة بنيويًا (SALSAs)" . بي إم سي بيوانفورماتيكس . 14 (ملحق 3) S13. doi : 10.1186/1471-2105-14-S3-S13 . PMC 3584854. PMID 23514271 .  
  22. ↑ غارما إل دي، جوفر إيه إتش (أبريل 2016). "مقارنة مجموعات غير متسلسلة من بقايا البروتين". علم الأحياء الحاسوبي والكيمياء . 61 : 23-38 . doi : 10.1016/j.compbiolchem.2015.12.004 . PMID 26773655 . 
  23. ↑ غارما إل دي، ميدينا إم، جوفر إيه إتش (نوفمبر 2016). "التصنيف القائم على البنية لمواقع ارتباط FAD: دراسة مقارنة لأدوات المحاذاة الهيكلية". البروتينات . 84 ( 11): 1728-1747 . doi : 10.1002/prot.25158 . PMID 27580869. S2CID 26066208 .  
  24. ↑ بورتر سي تي، بارتليت جي جي، ثورنتون جي إم (يناير 2004). "أطلس المواقع التحفيزية: مصدر للمواقع التحفيزية والمخلفات المحددة في الإنزيمات باستخدام البيانات الهيكلية" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 32 (عدد قواعد البيانات): D129–33. doi : 10.1093/nar/gkh028 . PMC 308762. PMID 14681376 .  
  25. ↑ وانغ جي، ماكرايلد سي إيه، موهانتي بي، موبلي إم، كاويسون إن بي، أندرس آر إف، سيمبسون جيه إس، ماكجوان إس، نورتون آر إس، سكانلون إم جيه (2014). "رؤى جزيئية حول التفاعل بين مستضد الغشاء القمي 1 لمتصورة المنجلية وببتيد مثبط للغزو" . PLOS ONE . 9 (10) e109674. Bibcode : 2014PLoSO...9j9674W . doi : 10.1371/journal.pone.0109674 . PMC 4208761. PMID 25343578 .  
  26. 1 2 كلودفيلتر كيه إتش، واكسمان دي جيه، فاجدا إس (أغسطس 2006). "يكشف رسم خرائط المذيبات الحاسوبي عن أهمية التغيرات التركيبية الموضعية لتخصص الركيزة الواسع في السيتوكرومات P450 لدى الثدييات". الكيمياء الحيوية . 45 (31): 9393-407 . doi : 10.1021/bi060343v . PMID 16878974 . 
  27. ↑ ماتوس سي، رينج دي (مايو 1996). "تحديد مواقع الارتباط على البروتينات وتوصيفها". مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 14 (5): 595-599 . doi : 10.1038/nbt0596-595 . PMID 9630949. S2CID 20273975 .  
  28. 1 2 3 إيزنبرغ د، ماركوت إي إم، زيناريوس آي، ييتس تي أو (يونيو 2000). "وظيفة البروتين في عصر ما بعد الجينوم". نيتشر . 405 ( 6788): 823-826 . Bibcode : 2000Natur.405..823E . doi : 10.1038/35015694 . PMID 10866208. S2CID 4398864 .  
  29. ↑ أوكودا إس، يوشيزاوا إيه سي (يناير 2011). "ODB: قاعدة بيانات لمنظمات الأوبيرون، تحديث 2011" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 39 (عدد قواعد البيانات): D552– D555 . doi : 10.1093/nar/gkq1090 . PMC 3013687. PMID 21051344 .  
  30. 1 2 ماركوت إي إم، بيليغريني إم، نغ إتش إل، رايس دي دبليو، ييتس تي أو، أيزنبرغ دي (يوليو 1999). "الكشف عن وظيفة البروتين وتفاعلات البروتين-بروتين من تسلسلات الجينوم". ساينس . 285 (5428): 751-753 . Bibcode : 1999Sci...285..751M . CiteSeerX 10.1.1.535.9650 . doi : 10.1126/science.285.5428.751 . PMID 10427000 .  
  31. ↑ أوفربيك ر، فونشتاين م، ديسوزا م، بوش ج د، مالتسيف ن (مارس 1999). " استخدام تجمعات الجينات لاستنتاج الاقتران الوظيفي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 96 (6): 2896-2901 . Bibcode : 1999PNAS...96.2896O . doi : 10.1073/pnas.96.6.2896 . PMC 15866. PMID 10077608 .  
  32. ↑ لي جيه إم، سونهمر إي إل (مايو 2003). " تحليل تجميع الجينات الجينومية للمسارات في حقيقيات النوى" . أبحاث الجينوم . 13 (5): 875-882 . doi : 10.1101/gr.737703 . PMC 430880. PMID 12695325 .  
  33. ↑ ووكر إم جي، فولكموث دبليو، سبرينزاك إي، هودجسون دي، كلينجلر تي (ديسمبر 1999). "التنبؤ بوظيفة الجينات من خلال تحليل التعبير الجيني على نطاق الجينوم: الجينات المرتبطة بسرطان البروستاتا" . أبحاث الجينوم . 9 (12): 1198-203 . doi : 10.1101/gr.9.12.1198 . PMC 310991. PMID 10613842 .  
  34. ↑ كلومب، جيه إيه، وفيرج، كيه إيه (يوليو 2012). "مطابقة الجينات على مستوى الجينوم مع الأدوار الخلوية باستخدام نماذج الارتباط المشتقة من تحليل عينة واحدة" . مجلة بي إم سي للبحوث . 5 (1) 370. doi : 10.1186/1756-0500-5-370 . PMC 3599284. PMID 22824328 .  
  35. 1 2 بافليديس ، ب.، وجيليس، ج. (2012). "التقدم والتحديات في التنبؤ الحاسوبي بوظيفة الجينات باستخدام الشبكات" . F1000Research . 1 (14): 14. doi : 10.3410/f1000research.1-14.v1 . PMC 3782350. PMID 23936626 .  
  36. ↑ إكسي ر، لي هـ د، مينون ر، وين ي، أومين ج س، كريتزلر م، غوان ي (نوفمبر 2013). "التمييز المنهجي لوظائف الأشكال المتغايرة الناتجة عن التضفير البديل من خلال دمج بيانات تسلسل الحمض النووي الريبوزي" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 9 (11) e1003314. رمز Bibcode : 2013PLSCB...9E3314E . doi : 10.1371/journal.pcbi.1003314 . PMC 3820534. PMID 24244129 .  
  37. ↑ لي إتش دي، مينون آر، أومين جي إس، غوان واي (أغسطس 2014). "العصر الناشئ لتكامل البيانات الجينومية لتحليل وظيفة نظائر التضفير" . اتجاهات في علم الوراثة . 30 (8): 340-347 . doi : 10.1016/j.tig.2014.05.005 . PMC 4112133. PMID 24951248 .  
  38. ↑ شفيكوفسكي، بينو؛ أويتز، بيتر؛ فيلدز، ستانلي (ديسمبر 2000). "شبكة من تفاعلات البروتين-بروتين في الخميرة" . مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 18 (12): 1257-1261 . Bibcode : 2000NatBi..18.1257S . doi : 10.1038/82360 . ISSN 1087-0156 . PMID 11101803. S2CID 3009359 .   
  39. 1 2 شاران ر، أوليتسكي إ، شامير ر (2007). " التنبؤ بوظيفة البروتين باستخدام الشبكات" . بيولوجيا الأنظمة الجزيئية . 3 (88) 88. doi : 10.1038/msb4100129 . PMC 1847944. PMID 17353930 .  
  40. 1 2 مصطفوي س، راي د، وارد-فارلي د، غرويوس س، موريس كيو (2008). "جينمانيا: خوارزمية تكامل شبكة الارتباط المتعددة في الوقت الحقيقي للتنبؤ بوظيفة الجينات" . علم الأحياء الجينومي . 9 (ملحق 1) S4. Bibcode : 2008GenBi ...9S...4M . doi : 10.1186/gb-2008-9-s1-s4 . PMC 2447538. PMID 18613948 .  
  41. ↑ مايرز سي إل، روبسون دي، ويبل إيه، هيبس إم إيه، شيرياك سي، ثيسفيلد سي إل، دولينسكي كيه، ترويانسكايا أو جي (2005). "اكتشاف الشبكات البيولوجية من بيانات جينومية وظيفية متنوعة" . علم الأحياء الجينومي . 6 (13) R114. doi : 10.1186 / gb-2005-6-13-r114 . PMC 1414113. PMID 16420673 .  
  42. ↑ بينا-كاستيلو إل، تاسان إم، مايرز سي إل، لي إتش، جوشي تي، تشانغ سي، غوان واي، ليون إم، باغناني إيه، كيم دبليو كيه، كرومبلمان سي، تيان دبليو، أوبوزينسكي جي، تشي واي، مصطفوي إس، لين جي إن، بيريز جي إف، غيبونز إف دي، لانكريت جي، تشيو جيه، غرانت سي، باروتشوغلو زد، هيل دي بي، وارد-فارلي دي، غرويوس سي، راي دي، بليك جيه إيه، دينغ إم، جوردان إم آي، نوبل دبليو إس، موريس كيو، كلاين-سيثارامان جيه، بار-جوزيف زد، تشين تي، صن إف، ترويانسكايا أو جي، ماركوت إي إم، شو دي، هيوز تي آر، روث إف بي (2008). "تقييم نقدي لتوقع وظيفة جين Mus musculus باستخدام أدلة جينومية متكاملة" . علم الأحياء الجينومي . 9 (ملحق 1) S2. doi : 10.1186 / gb-2008-9-s1-s2 . PMC 2447536. PMID 18613946 .  
  43. ↑ Szklarczyk D, Morris JH, Cook H, Kuhn M, Wyder S, Simonovic M, Santos A, Doncheva NT, Roth A, Bork P, Jensen LJ, von Mering C (يناير 2017). "قاعدة بيانات STRING في عام 2017: شبكات ارتباط البروتين-البروتين ذات الجودة العالية، متاحة على نطاق واسع" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 45 (D1): D362– D368 . doi : 10.1093/nar/gkw937 . PMC 5210637. PMID 27924014 .  
  44. ↑ غرانجر، بي آر، تشانغ، واي سي، وانغ، واي، ديليسي، سي، سيغري، دي، هو، زد (أبريل 2016). "تصوير شبكات التفاعل الأيضي في المجتمعات الميكروبية باستخدام VisANT 5.0" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 12 (4) e1004875. Bibcode : 2016PLSCB..12E4875G . doi : 10.1371/journal.pcbi.1004875 . PMC 4833320. PMID 27081850 .  
  45. ↑ كويروس، ب.، ديلوغو، ف.، هيكل، أ.، ماي، ب.، ويلمز، ب. (يونيو 2021). " مانتيس: شرح جينومي مرن وقائم على التوافق" . جيجا ساينس . 10 (6) giab042. doi : 10.1093/gigascience/giab042 . PMC 8170692. PMID 34076241 .