جين الاندماج

في علم الوراثة ، يُعرف الجين المندمج بأنه جين هجين يتكون من جينين مستقلين سابقًا. وقد يحدث ذلك نتيجةً للانتقال الكروموسومي ، أو الحذف البيني ، أو الانقلاب الكروموسومي . وقد وُجد أن الجينات المندمجة شائعة في جميع الأنواع الرئيسية للأورام البشرية . ^{[ 1 ]} ويلعب تحديد هذه الجينات المندمجة دورًا بارزًا في كونها مؤشرًا تشخيصيًا وتنبؤيًا . ^{[ 2 ]}

وُصِفَ أول جين اندماجي ^{[ 1 ]} في الخلايا السرطانية في أوائل ثمانينيات القرن العشرين. استند هذا الاكتشاف إلى اكتشاف بيتر نويل وديفيد هانغرفورد في فيلادلفيا عام 1960 لكروموسوم صغير غير طبيعي لدى مرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن ، وهو أول شذوذ كروموسومي ثابت يُكتشف في ورم خبيث بشري، والذي سُمّي لاحقًا بكروموسوم فيلادلفيا . ^{[ 3 ]} في عام 1973، أظهرت جانيت راولي في شيكاغو أن كروموسوم فيلادلفيا نشأ من خلال انتقال بين الكروموسومين 9 و 22 ، وليس من خلال حذف بسيط للكروموسوم 22 كما كان يُعتقد سابقًا. أظهر العديد من الباحثين في أوائل الثمانينيات أن انتقال كروموسوم فيلادلفيا أدى إلى تكوين جين اندماجي جديد BCR::ABL1، يتكون من الجزء 3' من جين ABL1 في نقطة الانكسار على الكروموسوم 9 والجزء 5' من جين يسمى BCR في نقطة الانكسار على الكروموسوم 22. في عام 1985، تم إثبات بوضوح أن الجين الاندماجي على الكروموسوم 22 ينتج بروتين BCR::ABL1 هجين غير طبيعي لديه القدرة على تحفيز سرطان الدم النخاعي المزمن.

من المعروف منذ 30 عامًا أن اندماج الجينات يلعب دورًا هامًا في تكوين الأورام. ^{[ 4 ]} يمكن أن تُساهم الجينات المندمجة في تكوين الأورام لأنها تُنتج بروتينات غير طبيعية أكثر نشاطًا من الجينات غير المندمجة. غالبًا ما تكون الجينات المندمجة جينات ورمية تُسبب السرطان ؛ ومنها BCR-ABL ، ^{[ 5 ]} وTEL-AML1 ( الورم الليمفاوي الحاد مع الانتقال الصبغي t(12  ;21))، وAML1-ETO ( الورم النخاعي الحاد من النوع M2 مع الانتقال الصبغي t(8  ;21))، و TMPRSS2 - ERG مع حذف بيني على الكروموسوم  21 ، والذي يحدث غالبًا في سرطان البروستاتا. ^{[ 6 ]} في حالة TMPRSS2-ERG، يُنظم ناتج الاندماج سرطان البروستاتا عن طريق تعطيل إشارات مستقبلات الأندروجين (AR) وتثبيط التعبير عنها بواسطة عامل النسخ الورمي ETS. ^{[ 7 ]} توجد معظم الجينات المندمجة في سرطانات الدم ، والأورام اللحمية ، وسرطان البروستاتا . ^{[ 1 ] [ 8 ]} يُعدّ جين BCAM-AKT2 جينًا مندمجًا خاصًا وفريدًا بسرطان المبيض المصلي عالي الدرجة . ^{[ 9 ]}

قد تؤدي الجينات الاندماجية المسرطنة إلى منتج جيني ذي وظيفة جديدة أو مختلفة عن وظيفة الجينين المندمجين. أو قد يندمج جين أولي مسرطن مع محفز قوي ، وبالتالي تُفعَّل الوظيفة المسرطنة من خلال زيادة التعبير الجيني بفعل المحفز القوي للجين المندمج السابق. وهذا الأخير شائع في الأورام اللمفاوية ، حيث تتجاور الجينات المسرطنة مع محفزات جينات الغلوبولين المناعي . ^{[ 10 ]} كما قد تنتج نسخ الجينات الاندماجية المسرطنة عن عمليات الربط العابر أو قراءة النسخ بشكل متواصل . ^{[ 11 ]}

نظراً للدور الهام الذي تلعبه عمليات الانتقال الكروموسومي في الأورام، فقد تم إنشاء قاعدة بيانات متخصصة للانحرافات الكروموسومية والاندماجات الجينية في السرطان. تُسمى هذه القاعدة قاعدة بيانات ميتمان للانحرافات الكروموسومية والاندماجات الجينية في السرطان. ^{[ 12 ]}

يُستخدم وجود بعض التشوهات الكروموسومية وجيناتها المندمجة بشكل شائع في تشخيص السرطان للوصول إلى تشخيص دقيق. ^{[ 13 ] [ 14 ]} يُعد تحليل نطاقات الكروموسومات ، والتهجين الموضعي الفلوري (FISH)، وتفاعل البوليميراز المتسلسل للنسخ العكسي (RT-PCR) من الطرق الشائعة المستخدمة في مختبرات التشخيص. وتعاني جميع هذه الطرق من أوجه قصورها الخاصة نظرًا لطبيعة جينومات السرطان شديدة التعقيد . وتُبشر التطورات الحديثة، مثل التسلسل عالي الإنتاجية ^{[ 15 ]} ومصفوفات الحمض النووي الدقيقة المُخصصة، بإمكانية استحداث طرق أكثر كفاءة. ^{[ 16 ]}

يلعب اندماج الجينات دورًا محوريًا في تطور بنية الجينات. ويمكننا ملاحظة تأثيره عند حدوثه في التسلسلات المشفرة. ^{[ 17 ]} يُعدّ التضاعف، وتباعد التسلسلات، وإعادة التركيب من العوامل الرئيسية المساهمة في تطور الجينات. ^{[ 18 ]} ومن المحتمل أن تُنتج هذه العمليات جينات جديدة من أجزاء موجودة مسبقًا. عندما يحدث اندماج الجينات في منطقة تسلسل غير مشفرة، فقد يؤدي ذلك إلى خلل في تنظيم التعبير الجيني لجين يخضع الآن لسيطرة التسلسل التنظيمي لجين آخر. أما إذا حدث في التسلسلات المشفرة، فإن اندماج الجينات يُؤدي إلى تجميع جين جديد، مما يسمح بظهور وظائف جديدة عن طريق إضافة وحدات ببتيدية إلى بروتين متعدد المجالات. ^{[ 17 ]} يمكن لأساليب الكشف عن أحداث اندماج الجينات على نطاق بيولوجي واسع أن تُقدّم رؤى ثاقبة حول البنية متعددة الوحدات للبروتينات. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

في السنوات الأخيرة، أصبحت تقنية التسلسل الجيني من الجيل التالي متاحةً لفحص أحداث اندماج الجينات المعروفة والجديدة على نطاق الجينوم بأكمله. ومع ذلك، فإن الشرط الأساسي للكشف واسع النطاق هو تسلسل النسخ الجيني للخلية بتقنية التسلسل المزدوج الأطراف . ويتجه الكشف عن جينات الاندماج بشكل رئيسي نحو تحليل البيانات وعرضها. وقد طوّر بعض الباحثين أداةً جديدةً تُسمى "عارض النسخ الجيني" (TViewer) لعرض اندماجات الجينات المكتشفة مباشرةً على مستوى النسخ الجيني. ^{[ 23 ]}

قد يقوم علماء الأحياء أيضًا بإنشاء جينات اندماجية عمدًا لأغراض البحث. يسمح دمج جينات مُبلِّغة مع العناصر التنظيمية للجينات محل الاهتمام للباحثين بدراسة التعبير الجيني. يمكن استخدام اندماجات الجينات المُبلِّغة لقياس مستويات نشاط منظمات الجينات، وتحديد المواقع التنظيمية للجينات (بما في ذلك الإشارات المطلوبة)، وتحديد الجينات المختلفة التي يتم تنظيمها استجابةً لنفس المحفز، والتحكم اصطناعيًا في التعبير عن الجينات المرغوبة في خلايا معينة. ^{[ 24 ]} على سبيل المثال، من خلال إنشاء جين اندماجي لبروتين محل الاهتمام وبروتين الفلورسنت الأخضر ، يمكن ملاحظة البروتين محل الاهتمام في الخلايا أو الأنسجة باستخدام المجهر الفلوري . ^{[ 25 ]} يُطلق على البروتين المُصنَّع عند التعبير عن الجين الاندماجي اسم البروتين الاندماجي .

تُعتبر عمليات اندماج الجينات أهدافًا علاجية واعدة ، لا سيما في الأورام الخبيثة النادرة، والتي غالبًا ما تكون بياناتها الجينومية محدودة. ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 13 ] [ 28 ]} على سبيل المثال، في الساركوما ، وهي أورام لحمية نادرة ، تُعد عمليات اندماج الجينات المحرك الرئيسي للسرطان في ما يصل إلى 50% من الحالات. ^{[ 13 ]} يُستخدم تسلسل الجيل التالي (NGS) بشكل شائع في المستشفيات البحثية لاكتشاف عمليات اندماج جينية جديدة، إذ يُمكن من خلاله اكتشاف تغيرات جديدة مقارنةً بطرق أخرى مثل FlSH ، لعدم وجود أهداف محددة مسبقًا. ^{[ 13 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

• جين هجين
• ولادة جين جديد
• اندماج جين ETV6-NTRK3
• إعادة ترتيب الإكسونات
• تضاعف الجينات
• نقل الجينات الأفقي
• قائمة أدوات المعلوماتية الحيوية لتسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA-Seq).
• العناصر الجينية المتنقلة

• ChiTaRS 5.0 : قاعدة البيانات المحسنة للنسخ الجينية الهجينة وبيانات تسلسل الحمض النووي الريبوزي.
• ChiPPI مؤرشف بتاريخ 2021-11-10 في Wayback Machine : تفاعل البروتين-البروتين للخادم للبروتينات الكيميرية.
• ChimerDB 2.0 : قاعدة معرفية محدثة لجينات الاندماج.
• dbCRID : قاعدة بيانات جديدة وشاملة لأحداث CR البشرية والأمراض المرتبطة بها (الأورام وغير الأورام) مع توثيق مفصل لأحداث CR.
• قاعدة بيانات ميتمان  : قاعدة بيانات تربط الانحرافات الكروموسومية بخصائص الورم، بناءً على الحالات الفردية أو الارتباطات.