SMAD7

إن بروتين SMAD7، وهو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين SMAD7 ، هو بروتين متماثل لبروتين decapentaplegic 7. ^{[ 5 ]}

SMAD7 هو بروتين، كما يوحي اسمه، نظير لجين ذبابة الفاكهة " Mothers against decapentaplegic ". ينتمي إلى عائلة بروتينات SMAD ، التي تنتمي بدورها إلى عائلة TGFβ الفائقة من الروابط. ومثل العديد من أفراد عائلة TGFβ، يشارك SMAD7 في إشارات الخلية . وهو مضاد لمستقبل TGFβ من النوع الأول ، حيث يمنع ارتباط TGFβ1 والأكتيفين بالمستقبل، وبالتالي يمنع وصول SMAD2 إليه . وهو SMAD مثبط ( I-SMAD ) ويتعزز نشاطه بواسطة SMURF2 .

يعزز بروتين Smad7 تمايز العضلات.

تحتوي بروتينات Smad على نطاقين محفوظين. يقع نطاق التماثل Mad 1 (نطاق MH1) في الطرف الأميني ، بينما يقع نطاق التماثل Mad 2 (نطاق MH2) في الطرف الكربوكسيلي . بينهما منطقة رابطة غنية بالمواقع التنظيمية. يتميز نطاق MH1 بقدرته على الارتباط بالحمض النووي، بينما يتميز نطاق MH2 بقدرته على تنظيم النسخ. ^{[ 6 ]} تحتوي المنطقة الرابطة على أنماط ببتيدية تنظيمية مهمة، بما في ذلك مواقع فسفرة محتملة لكينازات البروتين المنشطة بالميتوجين ( MAPKs )، وكينازات MAP من عائلة Erk، ^{[ 7 ]} وكيناز البروتين المعتمد على الكالسيوم/الكالمودولين II (CamKII)، ^{[ 8 ]} وكيناز البروتين C (PKC). ^{[ 9 ]} لا يحتوي Smad7 على نطاق MH1. يُمكّن وجود وحدة برولين-تيروسين (PY) في منطقة الربط الخاصة به من تفاعله مع نطاقات WW لإنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز ، وعوامل Smad المرتبطة باليوبيكويتين (Smurf2). يتواجد هذا البروتين بشكل أساسي في النواة في الحالة الطبيعية، وينتقل إلى السيتوبلازم عند تحفيزه بواسطة TGF-β. ^{[ 10 ]}

يثبط SMAD7 إشارات TGF-β عن طريق منع تكوين معقدات Smad2/ Smad4 التي تبدأ إشارات TGF-β. ويتفاعل مع مستقبل TGF-β من النوع الأول المُنشط، وبالتالي يمنع ارتباط Smad2 وفسفرته وتنشيطه. ^{[ 11 ]} كما يلعب دورًا في التغذية الراجعة السلبية لهذه المسارات من خلال شغله لمستقبلات النوع الأول لبروتين أكتيفين وبروتين تكوين العظام (BMP). ^{[ 12 ] [ 13 ]}

عند المعالجة بعامل النمو المحول بيتا (TGF-β)، يرتبط بروتين Smad7 بمناطق محددة من بروتين Pellino-1 عبر مناطق متميزة من نطاقات MH2 الخاصة بـ Smad. يمنع هذا التفاعل تكوين مركب إشارات IL-1R / TLR بوساطة IRAK1 ، وبالتالي يُلغي نشاط NF-κB، مما يؤدي لاحقًا إلى انخفاض التعبير عن الجينات المؤيدة للالتهاب . ^{[ 14 ]}

على الرغم من أن عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) يحفز إنتاج بروتين Smad7، إلا أنه يحفز أيضاً بواسطة محفزات أخرى، مثل عامل نمو البشرة (EGF) والإنترفيرون غاما (IFN-γ) وعامل نخر الورم ألفا ( TNF -α). ولذلك، فهو يوفر حلقة وصل بين إشارات TGF-β ومسارات الإشارات الخلوية الأخرى. ^{[ 15 ]}

تُعدّ طفرةٌ في جين SMAD7 سببًا للاستعداد للإصابة بسرطان القولون والمستقيم من النوع الثالث. ^{[ 5 ]} وقد وُجد أن اضطراب Smad7 وكبح إشارات TGF-β من السمات المتطورة في سرطان القولون والمستقيم. ^{[ 16 ]} كما قدمت دراسات الحالات والشواهد والتحليلات التلوية في السكان الآسيويين والأوروبيين أدلةً على أن هذه الطفرة مرتبطة بخطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم. ^{[ 17 ]}

يُعدّ TGF-β أحد عوامل النمو المهمة في سرطان البنكرياس . ويُعتقد أن Smad7، من خلال تنظيمه لمسار TGF-β، يرتبط بهذا المرض. وقد أظهرت بعض الدراسات السابقة فرط التعبير عن Smad7 في خلايا البنكرياس ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]} ، بينما أظهرت دراسة حديثة انخفاضًا في تعبيره. ولا يزال دور Smad7 في سرطان البنكرياس محل جدل ^{[ 21 ] .}

قد يُعزز فرط التعبير عن مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) أو تنشيطه المستمر نمو الأورام. ^{[ 22 ] [ 23 ]} كما يُعزز التعبير عن MMP-9 المُحفز بواسطة EGF غزو الورم وانتشاره في بعض أنواع الخلايا السرطانية، مثل سرطان الثدي وسرطان المبيض . ^{[ 24 ] [ 25 ]} ويُمارس Smad7 تأثيرًا مثبطًا على مسار إشارات EGF، لذا قد يلعب دورًا في منع انتشار السرطان. ^{[ 26 ]}

تمت دراسة إشارات SMAD7 في تجربة سريرية حديثة من المرحلة الثالثة لشركة Celgene، برقم تعريف NCT 94، والتي تتفاعل مع مسار SMAD7. وقد دُرِس هذا الدواء (Mongersen) على مرضى داء كرون. ^{[ 27 ]}

وقد ثبت أن نظير البروتين 7 من بروتين "الأمهات ضد الشلل النصفي" يتفاعل مع:

• CTNNB1 ، ^{[ 28 ]}
• EP300 ، ^{[ 29 ]}
• TAB1 ، ^{[ 30 ] [ 31 ]}
• PIAS4 ، ^{[ 32 ]}
• RNF111 ، ^{[ 33 ]}
• SMAD3 . ^{[ 34 ] [ 35 ]}
• SMAD6 ، ^{[ 36 ]}
• SMURF2 ، ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}
• حزام ، ^{[ 34 ]}
• TGFBR1 ، ^{[ 11 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 40 ]} و
• YAP1 . ^{[ 41 ]}