عامل نخر الورم

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة

عامل نخر الورم ( TNF )، المعروف سابقًا باسم TNF-α ، هو ناقل كيميائي ينتجه الجهاز المناعي ويحفز الالتهاب. [ 5 ] يُنتَج TNF بشكل أساسي بواسطة البلاعم المُنشَّطة ، ويُحفِّز الالتهاب عن طريق الارتباط بمستقبلاته على الخلايا الأخرى. [ 6 ] وهو عضو في عائلة عوامل نخر الورم ، وهي عائلة من البروتينات الغشائية التي تُصنَّف ضمن السيتوكينات ، وهي نواقل كيميائية للجهاز المناعي. [ 7 ] يلعب الإنتاج المفرط لـ TNF دورًا حاسمًا في العديد من الأمراض الالتهابية، وغالبًا ما تُستخدم الأدوية المُثبِّطة لـ TNF لعلاج هذه الأمراض. [ 8 ]

يُنتَج عامل نخر الورم (TNF) بشكل أساسي بواسطة البلاعم، ولكنه يُنتَج أيضًا في أنواع أخرى من الخلايا، مثل الخلايا التائية ، والخلايا البائية ، والخلايا المتغصنة ، والخلايا البدينة . ويُنتَج بسرعة استجابةً لمسببات الأمراض، والسيتوكينات، والضغوط البيئية. [ 9 ] يُنتَج TNF في البداية كبروتين غشائي من النوع الثاني (tmTNF)، والذي يُشطر بعد ذلك بواسطة إنزيم تحويل TNF ألفا (TACE) إلى شكل قابل للذوبان (sTNF) ويُفرَز من الخلية. [ 10 ] تتجمع ثلاث جزيئات من TNF معًا لتشكيل متجانس ثلاثي نشط ، بينما تكون جزيئات TNF الفردية خاملة. [ 10 ]

عندما يرتبط عامل نخر الورم (TNF) بمستقبلاته، مستقبل عامل نخر الورم 1 (TNFR1) ومستقبل عامل نخر الورم 2 (TNFR2)، يتم تنشيط مسار إشارات داخل الخلية المستهدفة، مما يؤدي إلى استجابة التهابية. يستطيع عامل نخر الورم الذائب (sTNF) تنشيط TNFR1 فقط، بينما يستطيع عامل نخر الورم الغشائي (tmTNF) تنشيط كل من TNFR1 وTNFR2، [ 6 ] بالإضافة إلى تنشيط مسارات الإشارات الالتهابية داخل الخلية نفسها. [ 11 ] تشمل تأثيرات عامل نخر الورم على الجهاز المناعي تنشيط خلايا الدم البيضاء، وتخثر الدم ، وإفراز السيتوكينات، والحمى . [ 5 ] كما يساهم عامل نخر الورم في الحفاظ على التوازن في الجهاز العصبي المركزي . [ 12 ]

يمكن علاج الأمراض الالتهابية، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والصدفية ومرض التهاب الأمعاء ، بفعالية باستخدام أدوية تثبط ارتباط عامل نخر الورم (TNF) بمستقبلاته. [ 8 ] كما يُعتقد أن عامل نخر الورم (TNF) يلعب دورًا في أمراض أخرى، بما في ذلك السرطان وتليف الكبد ومرض الزهايمر ، على الرغم من أن تثبيط عامل نخر الورم (TNF) لم يُثبت بعد فوائده بشكل قاطع. [ 13 ]

تاريخ

في تسعينيات القرن التاسع عشر، لاحظ ويليام كولي أن العدوى الحادة قد تُسبب انحسار الأورام، مما دفعه إلى استخدام السموم البكتيرية كعلاج للسرطان. وفي عام ١٩٤٤، تم عزل الإندوتوكسين من سموم كولي البكتيرية باعتباره المادة المسؤولة عن التأثير المضاد للسرطان. وعلى وجه الخصوص، استطاع الإندوتوكسين أن يُسبب انحسار الأورام عند حقنه في فئران مصابة بسرطانات مُستحدثة تجريبياً. وفي عام ١٩٧٥، اكتشف كارزويل وزملاؤه أن الإندوتوكسين لا يُسبب انحسار الأورام بشكل مباشر، بل يُحفز البلاعم على إفراز مادة تُسبب نزيفاً ونخراً في الأورام، تُسمى "عامل نخر الورم". [ ٦ ]

في ثمانينيات القرن العشرين، تم تنقية عامل نخر الورم (TNF) وتحديد تسلسله واستنساخه في البكتيريا. أكدت الدراسات التي أُجريت على عامل نخر الورم المُعاد تركيبه فعاليته كمضاد للسرطان، إلا أن هذا التفاؤل تلاشى عندما تبين أن حقن عامل نخر الورم تُسبب صدمة الذيفان الداخلي. كما اكتُشف أن عامل نخر الورم هو نفسه بروتين الكاشكتين، المعروف بتسببه في ضمور العضلات لدى الفئران. أظهرت هذه النتائج أن عامل نخر الورم قد يكون ضارًا بكميات زائدة. في عام ١٩٩٢، وُجد أن الأجسام المضادة لعامل نخر الورم تُقلل من التهاب المفاصل لدى الفئران، مما كشف عن دور عامل نخر الورم في الأمراض الالتهابية. أدى ذلك إلى الموافقة على أول علاج مضاد لعامل نخر الورم لالتهاب المفاصل الروماتويدي في عام ١٩٩٨. [ ٦ ]

التسمية

في عام ١٩٨٥، وُجد أن عامل نخر الورم (TNF) يُظهر تشابهًا تسلسليًا ووظيفيًا كبيرًا مع الليمفوتوكسين ، وهو سيتوكين تم اكتشافه سابقًا . أدى ذلك إلى إعادة تسمية TNF إلى TNF-α والليمفوتوكسين إلى TNF-β. مع ذلك، في عام ١٩٩٣، تم اكتشاف بروتين ذي تشابه كبير مع الليمفوتوكسين، أُطلق عليه اسم الليمفوتوكسين-β . في عام ١٩٩٨، خلال المؤتمر الدولي السابع لعامل نخر الورم، أُعيد تسمية TNF-β رسميًا إلى الليمفوتوكسين-α، بينما أُعيد تسمية TNF-α إلى TNF. ومع ذلك، لا تزال بعض الأبحاث تستخدم مصطلح TNF-α. [ ١٤ ]

تطور

يُعتقد أن جيني TNF والليمفوتوكسين-α ينحدران من جين سلف مشترك ظهر في مراحل مبكرة من تطور الفقاريات، قبل انقسام اللافكيات والفكيات . وقد اختفى هذا الجين السلف من سلف اللافكيات ، ولكنه بقي في سلف الفكيات. وخلال تطور الفكيات، تضاعف هذا الجين السلف ليصبح جيني TNF والليمفوتوكسين-α. [ 15 ] وبالتالي، فبينما يوجد الجين السلف في أنواع مختلفة من الفكيات، فإن مجموعة فرعية فقط من هذه الأنواع تحتوي على جين TNF. وقد وُجد أن بعض أنواع الأسماك، مثل الدانيو ، تحتوي على نسخ مكررة من جين TNF. [ 15 ]

يتشابه جين TNF بشكل كبير بين الثدييات، ويتراوح طوله بين 233 و235 حمضًا أمينيًا. [ 16 ] كما أن منطقة المحفز القريبة لجين TNF محفوظة بدرجة عالية بين الثدييات، وتكاد تكون متطابقة بين الرئيسيات العليا . [ 9 ] أما تشابه جين TNF بين الأسماك فهو أقل، ويتراوح طوله بين 226 و256 حمضًا أمينيًا. ومثل جين TNF لدى الثدييات، فقد ثبت أن جين TNF لدى الأسماك يُحفز في البلاعم بواسطة المستضدات . [ 16 ] تحتوي جميع جينات TNF على وحدة طرفية كربونية محفوظة بدرجة عالية تُعرف باسم نطاق التماثل TNF، نظرًا لدورها المهم في ربط TNF بمستقبلاته. [ 15 ]

جين

موقع

يقع جين عامل نخر الورم البشري (TNF) على الكروموسوم 6p 21.3، ضمن المنطقة الثالثة من معقد التوافق النسيجي الرئيسي ، حيث توجد العديد من جينات الجهاز المناعي. تقع هذه المنطقة بين موقع HLA-DR من جهة السنترومير وموقع HLA-B من جهة التيلومير. يبعد جين TNF مسافة 250 كيلوبايت عن موقع HLA-B، و850 كيلوبايت عن موقع HLA-DR. كما يقع جين TNF على بعد 1100 كيلوبايت من جين الليمفوتوكسين ألفا . [ 17 ]

تعبير

رسم تخطيطي لتكوين المُعززات، على سبيل المثال أنواع الخلايا والمحفزات
تكوين المعززات لعامل نخر الورم البشري على سبيل المثال أنواع الخلايا والمحفزات. [ 9 ]

يُنتَج عامل نخر الورم (TNF) بسرعة استجابةً للعديد من المحفزات بواسطة أنواع متعددة من الخلايا. تشمل أنواع الخلايا التي تُعبِّر عن TNF الخلايا التائية ، والخلايا البائية ، والبلعميات ، والخلايا البدينة ، والخلايا المتغصنة ، والخلايا الليفية. أما المحفزات التي تُنشِّط جين TNF فتشمل المواد الممرضة، والسيتوكينات من خلايا مناعية أخرى، والضغوط البيئية. ومن هذه السيتوكينات: إنترلوكين-1 ، وإنترلوكين-2 ، وإنترفيرون-γ ، وTNF نفسه. يُنشَّط نسخ جين TNF بواسطة مجموعة متنوعة من مسارات الإشارات وعوامل النسخ، وذلك تبعًا لنوع الخلية والمحفز. لا يعتمد نسخ جين TNF على تخليق بروتينات جديدة، مما يُتيح تنشيط الجين بسرعة. [ 9 ]

يُنظَّم التعبير الجيني لعامل نخر الورم (TNF) بواسطة منطقة محفزة قريبة تتكون من حوالي 200 زوج قاعدي. تستطيع معظم مواقع الارتباط داخل هذه المنطقة التعرف على عوامل نسخ متعددة، مما يُتيح تنشيط TNF عبر مسارات إشارات متنوعة. عند ارتباط عوامل النسخ بمنطقة المحفز، فإنها ترتبط أيضًا بالمنشطات المساعدة، مُشكِّلةً بنيةً كبيرة تُعرف باسم المُعزِّز . يعتمد تركيب المُعزِّز على العوامل المحيطة داخل الخلية، ولا سيما العامل النووي للخلايا التائية المُنشَّطة (NFAT). [ 9 ]

يخضع التعبير عن عامل نخر الورم (TNF) أيضًا لتنظيم بنية الحمض النووي. يلتف الحمض النووي حول الهستونات ، التي تتفكك بفعل الأسيتلة وتتكثف بفعل المثيلة . غالبًا ما تكون البروتينات التي تُأسيتل الهستونات في مُحفِّز TNF، وخاصةً بروتين ربط CREB في الخلايا التائية، ضرورية للتعبير عن TNF. في المقابل، تتميز أنواع عديدة من الخلايا التي لا تُعبِّر عن TNF بمثيلة عالية في الهستونات الموجودة في مُحفِّز TNF. كما يمكن للتفاعلات داخل الكروموسومات بعيدة المدى أن تُنظِّم التعبير عن TNF. في الخلايا التائية المُنشَّطة، يتخذ الحمض النووي المُحيط بمُحفِّز TNF شكلًا دائريًا، مما يُقرِّب مُركَّبات المُحفِّز من بعضها البعض ويُحسِّن كفاءة النسخ. [ 9 ]

النسخ

رسم تخطيطي للإكسونات والإنترونات الخاصة بجين TNF البشري
خريطة الإكسونات والإنترونات الخاصة بجين TNF البشري. [ 18 ]

تحتوي المنطقة المنسوخة على 4 إكسونات تفصل بينها 3 إنترونات ، بإجمالي 2762 زوجًا قاعديًا في النسخة الأولية و1669 زوجًا قاعديًا في الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA). [ 19 ] يتكون الحمض النووي الريبوزي الرسول من أربع مناطق: المنطقة غير المترجمة 5′ ، وهي غير موجودة في بروتين TNF؛ والجزء العابر للغشاء، الموجود في TNF الغشائي ولكنه غير موجود في TNF الذائب؛ والجزء الذائب؛ والمنطقة غير المترجمة 3′ . أكثر من 80% من الجزء الذائب موجود في الإكسون الأخير، بينما الجزء العابر للغشاء موجود في الإكسونين الأولين. تحتوي المنطقة غير المترجمة 3′ على عنصر غني بالأدينين واليوراسيل (ARE) ينظم ترجمة TNF. [ 20 ] في البلاعم غير المحفزة، ترتبط بروتينات مختلفة بعنصر ARE لزعزعة استقرار الحمض النووي الريبوزي الرسول TNF، مما يثبط ترجمة TNF. عند التنشيط، لا يتم تثبيط ترجمة TNF. [ 21 ]

بروتين

رسم توضيحي لبنية مونومر واحد من عامل نخر الورم (TNF).
بنية مونومر واحد من عامل نخر الورم (TNF). الحلزون ألفا باللون الأحمر، والخيوط بيتا باللون الأزرق، وجسر ثنائي الكبريت باللون الأصفر (PDB: 1TNF). [ 22 ]

يُنتَج عامل نخر الورم (TNF) مبدئيًا كبروتين غشائي (tmTNF) يتكون من 233 حمضًا أمينيًا. يرتبط tmTNF بكل من مستقبلات TNF1 وTNFR2، ولكن نشاطه يتوسطه بشكل أساسي TNFR2. عند ارتباطه بالمستقبل، يُفعِّل tmTNF أيضًا مسارات الإشارات داخل الخلية نفسها. يُشطر tmTNF بواسطة إنزيم تحويل TNF ألفا (TACE)، مما يؤدي إلى إفراز الجزء خارج الخلوي منه. بعد الشطر، يُشطر tmTNF المتبقي مرة أخرى بواسطة SPPL2B ، مما يؤدي إلى انتقال الجزء داخل الخلوي إلى النواة. يُعتقد أنه هناك يُنظِّم إنتاج السيتوكينات، مثل تحفيز التعبير عن إنترلوكين-12 . [ 10 ]

يتكون الجزء الخارجي المُفرز، والمُشار إليه بـ sTNF، من 157 حمضًا أمينيًا. [ 22 ] على عكس tmTNF، لا يرتبط sTNF إلا بمستقبل TNFR1. [ 10 ] يتكون التركيب الثانوي لـ sTNF بشكل أساسي من خيوط متبادلة تتحد لتشكل طبقتين، تُعرفان باسم الصفائح بيتا المتوازية المضادة . تتراص الطبقتان فوق بعضهما البعض، مُشكلتين شكلًا إسفينيًا يُعرف باسم شطيرة بيتا المتوازية المضادة . ومن اللافت للنظر أن هذا التركيب يُشبه التراكيب الموجودة على أغلفة الفيروسات. ترتبط الأحماض الأمينية التسعة الأخيرة من الطرف الكربوكسيلي بالخيط الأوسط للصفيحة السفلية، وهي ضرورية للنشاط الحيوي. [ 22 ]

يُعد كل من tmTNF وsTNF نشطين بيولوجيًا فقط في صورة ثلاثيات متجانسة ، بينما تكون المونومرات الفردية غير نشطة. [ 10 ] معدل تفكك ثلاثيات TNF ثابت، بينما يزداد معدل تجمعها مع زيادة تركيز TNF. هذا يجعل TNF في الغالب ثلاثيات عند التركيزات العالية، بينما يكون في الغالب مونومرات وثنائيات عند التركيزات المنخفضة. [ 23 ] يشير تعايش ثنائيات وثلاثيات TNF في حالة توازن ديناميكي إلى أن TNF قد يكون مورفينًا . [ 24 ] تمثل الجزيئات الصغيرة التي تُثبّت ثنائيات TNF وتمنع تجمع ثلاثيات TNF آلية محتملة لتثبيط TNF. [ 25 ]

وظيفة

يُعد عامل نخر الورم (TNF) وسيطًا رئيسيًا في الاستجابة المناعية الفطرية للجسم . [ 5 ] من خلال الارتباط بالمستقبلات TNFR1 و TNFR2 ، يُمكن لـ TNF أن يُحفز إما بقاء الخلية أو موتها في الخلية المستهدفة. تشمل استجابة بقاء الخلية تكاثرها وتفعيل الإشارات الالتهابية، بينما قد تكون استجابة موت الخلية إما استماتة (موت مُتحكم به للخلية) أو نخرًا (موت أقل تحكمًا يُسبب التهابًا وتداخلًا في الأنسجة المحيطة). يُحفز TNF بقاء الخلية بشكل افتراضي، ولكن يُمكن تحفيز موت الخلية بواسطة عوامل مثل تعطيل المسارات الالتهابية بواسطة مسببات الأمراض، والتحفيز المشترك مع السيتوكينات الأخرى، والتفاعل بين TNFR1 وTNFR2. [ 6 ] بالإضافة إلى ذلك، يعمل TNF عبر الغشاء (tmTNF) كإشارة عكسية، مُحفزًا مجموعة متنوعة من الاستجابات في الخلية نفسها اعتمادًا على نوع الخلية والمُحفز. [ 26 ]

إشارات TNFR1

مخطط مسارات إشارات TNFR1
إشارات الخلية TNFR1. تشير الأسهم الحمراء إلى نقاط تفتيش موت الخلية. [ 6 ]

يوجد مستقبل عامل نخر الورم 1 (TNFR1) في معظم أنواع الخلايا ويرتبط بكل من عامل نخر الورم الغشائي (tmTNF) وعامل نخر الورم الذائب (sTNF). يحتوي TNFR1 على نطاق موت في ذيله السيتوبلازمي، مما يُمكّنه من تحفيز موت الخلية. [ 26 ] يتحدد ما إذا كان تنشيط TNFR1 يُحفز بقاء الخلية أو موتها من خلال تكوين مُركبات بروتينية: المُركب الأول، الذي يؤدي إلى بقاء الخلية، والمُركب الثاني، الذي يؤدي إلى موتها. في الوضع الافتراضي، يُحفز تنشيط TNFR1 تكاثر الخلايا والالتهاب بدلاً من موتها. تحتوي هذه المسارات الالتهابية على ثلاث نقاط تفتيش لموت الخلية، كل منها حاسمة في منع موت الخلية. [ 6 ]

عند تنشيط مستقبل عامل نخر الورم 1 (TNFR1) بواسطة عامل نخر الورم (TNF)، يتحد هذا المستقبل مكونًا المركب الأول (المعقد I) عن طريق استقطاب RIPK1 و TRADD ، اللذين بدورهما يستقطبان TRAF2 و cIAP1 و cIAP2 و LUBAC . يُعد كل من cIAP1 وcIAP2 من إنزيمات ربط اليوبيكويتين التي تُشكل سلاسل يوبيكويتين مرتبطة بـ K63، والتي بدورها تستقطب TAK1 عبر TAB2 و TAB3 . أما LUBAC فهو أيضًا إنزيم ربط اليوبيكويتين الذي يُشكل سلاسل يوبيكويتين مرتبطة بـ M1، والتي تجذب IKK عبر NEMO . يُنشط TAK1 مسارات MAPK ، بالإضافة إلى IKK، الذي بدوره يُنشط مسار NF-κB الكلاسيكي . تُنشط مسارات MAPK ومسار NF-κB عوامل نسخ متعددة في النواة، مما يؤدي إلى بقاء الخلية وتكاثرها والاستجابة الالتهابية. يتم تنظيم المركب الأول بشكل سلبي بواسطة إنزيمات إزالة اليوبيكويتين مثل A20 و CYLD و OTULIN ، والتي تعمل على زعزعة استقرار المركب الأول. [ 6 ]

يتشكل المركب الثاني عندما ينفصل RIPK1 و/أو TRADD عن المركب الأول ويرتبطان بـ FADD لتنشيط كاسبيز 8 ، مما يؤدي إلى موت الخلية. يحتوي المركب الثاني أ على TRADD ويمكنه تنشيط كاسبيز 8 دون الحاجة إلى RIPK1، بينما لا يحتوي المركب الثاني ب على TRADD، لذا فهو يعتمد على RIPK1 لتنشيط كاسبيز 8. تحفز مسارات المركب الأول ثلاث نقاط تفتيش تمنع المركب الثاني من إحداث موت الخلية. [ 6 ]

في نقطة التفتيش الأولى، يُعطّل إنزيم IKK بروتين RIPK1 عبر الفسفرة أثناء ارتباطه بالمركب الأول. يؤدي هذا إلى تعطيل المركب الثاني ب، الذي يعتمد على RIPK1. ولأن إنزيم IKK يعتمد على إضافة اليوبيكويتين إلى المركب الأول، فإن الظروف التي تؤثر على إضافة اليوبيكويتين، مثل تثبيط cIAP1/2 وLUBAC، أو طفرة في موقع مستقبل اليوبيكويتين في RIPK1، أو نقص A20 وOUTLIN، قد تُعطّل نقطة التفتيش هذه. يؤدي تعطيل نقطة تفتيش IKK إلى تنشيط المركب الثاني ب، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) أو موت الخلايا الالتهابي (البيروبتوز) عن طريق شطر GSDMD . كما يمكن أن يؤدي تعطيل نقطة تفتيش IKK إلى تنشيط المركب الثاني أ بشكل غير مباشر عن طريق تعطيل مسار NF-κB، الذي يتحكم في نقطة التفتيش الثانية. [ 6 ]

في نقطة التفتيش الثانية، يُحفز مسار NF-κB التعبير عن جينات مُعززة للبقاء، مثل FLIP ، الذي يُعاكس تنشيط كاسبيز 8 في المركب IIa. يُمكن تعطيل نقطة التفتيش هذه بواسطة مُثبطات الترجمة، مثل سيكلوهيكسيميد ، وكذلك عن طريق تعطيل مُركب IKK، الذي يُنظم مسار NF-κB. يُؤدي تعطيل نقطة التفتيش هذه إلى تنشيط المركب IIa، مما يُؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. [ 6 ]

في نقطة التفتيش الثالثة، يتم تنشيط الكاسبيز 8 غير المميت بواسطة إشارات TNFR1، والذي يرتبط بالمركب IIb ويقطع RIPK1، مما يعطله. ولا يزال سبب عدم تسبب هذا الشكل من الكاسبيز 8 في موت الخلية غير معروف. يؤدي تعطيل نقطة التفتيش هذه، عبر تعطيل الكاسبيز 8، إلى ارتباط RIPK1 من المركب IIb بـ RIPK3 و MLKL ، مُشكلاً المركب IIc، المعروف أيضًا باسم النكروسوم. ثم يتسبب النكروسوم في حدوث النخر المبرمج. [ 6 ]

إشارات TNFR2

مخطط مسارات إشارات TNFR2
إشارات الخلية TNFR2. تشير الأسهم المتقطعة إلى التداخل مع TNFR1. [ 26 ]

على عكس TNFR1، يُعبَّر عن TNFR2 في أنواع محدودة من الخلايا، بما في ذلك الخلايا البطانية ، والخلايا الليفية ، ومجموعات فرعية من الخلايا العصبية والخلايا المناعية . لا يُفعَّل TNFR2 بشكل كامل إلا بواسطة tmTNF، بينما يُثبَّط تفعيله بواسطة sTNF جزئيًا. على عكس TNFR1، لا يمتلك TNFR2 نطاق موت، لذا فهو غير قادر على تحفيز موت الخلايا بشكل مباشر. وبالتالي، غالبًا ما يؤدي تفعيل TNFR2 إلى بقاء الخلية. يمكن أن يؤدي بقاء الخلية إما إلى استجابة التهابية، عبر تفعيل NF-κB الكلاسيكي، أو إلى تكاثر الخلايا، عبر تفعيل NF-κB غير الكلاسيكي، وذلك اعتمادًا على الظروف داخل الخلوية وعملية الإشارة لـ TNFR1. يمكن لـ TNFR2 أيضًا أن يتسبب بشكل غير مباشر في موت الخلايا عن طريق تعطيل نقاط تفتيش موت الخلايا لـ TNFR1. [ 26 ]

عند ارتباطه بـ tmTNF، يتشكل TNFR2 ثلاثيًا ويستقطب مباشرةً TRAF2، بالإضافة إلى TRAF1 أو TRAF3. يُعد TRAF2 عنصرًا أساسيًا في مُركب إشارات TNFR2، ويستقطب cIAP1/2. في حال تراكم NIK داخل الخلية، قد يتشكل مُركب TRAF2/3 وcIAP1/2 مع NIK غير النشط. عند ارتباط TRAF2/3 بـ TNFR2، يتم تنشيط NIK المرتبط به، والذي بدوره يُنشط IKKα . يسمح هذا بمعالجة p100 و RelB إلى مُركب ثنائي غير متجانس ، مما يُنشط مسار NF-κB غير التقليدي، مُؤديًا إلى تكاثر الخلايا. يتم تعزيز التعبير عن p100 وRelB بتنشيط مسار NF-κB التقليدي بواسطة TNFR1. وبالتالي، فإن تنشيط NF-κB غير التقليدي بواسطة TNFR2 يعتمد على تنشيط NF-κB التقليدي بواسطة TNFR1، بالإضافة إلى تراكم NIK داخل الخلية. [ 26 ]

يمكن لـ TNFR2 أيضًا تنشيط مسار NF-κB الكلاسيكي، على الرغم من أن هذا أقل شيوعًا من تنشيط مسار NF-κB غير الكلاسيكي. تفاصيل تنشيط TNFR2 لمسار NF-κB الكلاسيكي غير معروفة. يُفترض أن TAK1 وIKK يتم استقطابهما بواسطة مُركب الإشارة TRAF2 / TRAF1/3 / cIAP1/2، والذي بدوره يُنشط مسار NF-κB الكلاسيكي. [ 26 ]

يمكن لـ TNFR2 أن يحفز موت الخلايا بشكل غير مباشر عن طريق تحطيم cIAP1/2 كجزء من مسار NF-κB غير التقليدي. يؤثر تحطيم cIAP1/2 على عملية إضافة اليوبيكويتين إلى مركب إشارات TNFR1، مما يثبط وظيفة IKK. يؤدي هذا إلى تعطيل نقطة تفتيش موت الخلايا IKK في TNFR1، مما يحفز موت الخلايا. [ 6 ]

الإشارة العكسية

يمكن أن يعمل عامل نخر الورم الغشائي (tmTNF) كمستقبل، حيث ينشط مسارات داخل الخلية نفسها عند ارتباطه بمستقبلات TNFR1 أو TNFR2. ويمكن أن يؤدي التنشيط العكسي لـ tmTNF إلى تحفيز موت الخلايا المبرمج، أو مقاومة موت الخلايا المبرمج، أو الالتهاب، أو مقاومة الالتهاب، وذلك تبعًا للرابط ونوع الخلية. [ 11 ]

في الخلايا السرطانية، مثل خلايا سرطان الغدد الليمفاوية البائية ، ثبت أن الإشارة العكسية لـ tmTNF تزيد من نشاط NF-κB، مما يعزز بقاء الخلية ومقاومتها للاستماتة. في الخلايا القاتلة الطبيعية ، تزيد الإشارة العكسية لـ tmTNF من النشاط السام للخلايا عن طريق زيادة التعبير عن البرفورين ، والجرانزيم B ، وربيطة Fas ، وTNF. في الخلايا التائية ، يمكن أن يؤدي تنشيط مسار JNK بواسطة الإشارة العكسية لـ tmTNF إلى تثبيط دورة الخلية والاستماتة. [ 11 ]

في الخلايا الوحيدة ، ثبت أن عامل نخر الورم الغشائي (tmTNF) يلعب دورًا مزدوجًا في التوسط في الاستجابة الالتهابية للخلايا الوحيدة تجاه عامل نخر الورم الذائب (sTNF). إذا حدثت الإشارة العكسية لـ tmTNF قبل تنشيط الخلية الوحيدة بواسطة sTNF، فإن الاستجابة الالتهابية للخلايا الوحيدة تجاه sTNF تتعزز. أما إذا حدثت الإشارة العكسية لـ tmTNF بعد تنشيط الخلية الوحيدة بواسطة sTNF، فإن الاستجابة الالتهابية تقل. [ 11 ] في الوقت نفسه، تقلل الإشارة العكسية لـ tmTNF من الاستجابة الالتهابية للخلايا الوحيدة تجاه الذيفان الداخلي . ويعود هذا التأثير إلى تنشيط tmTNF لمساري JNK و p38 ، مما يحفز إنتاج TGF-β ، الذي بدوره يتداخل مع مسار إشارات الذيفان الداخلي. [ 11 ]

الاستجابة المناعية

يُعدّ الجهاز المناعي الفطري خط الدفاع الأول للجهاز المناعي، إذ يستجيب بسرعة وبشكل غير نوعي لمسببات الأمراض الغازية. ويتم تنشيطه عندما ترتبط الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs)، مثل السموم الداخلية والحمض النووي الريبي الفيروسي ثنائي السلسلة ، بمستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs) للخلايا المناعية، مما يحفزها على إفراز السيتوكينات المنظمة للمناعة. وتُفرز هذه السيتوكينات، مثل IL-1 و IL-6 و IL-8 وTNF، بشكل أساسي من قِبَل الخلايا المناعية التي تبتلع البكتيريا، مثل البلاعم والخلايا المتغصنة . وتؤثر هذه السيتوكينات بشكل رئيسي على خلايا الدم البيضاء ، وكذلك على الخلايا البطانية في الأوعية الدموية، لتعزيز استجابة التهابية مبكرة. [ 5 ]

يُعدّ عامل نخر الورم (TNF) السيتوكين الرئيسي لتنظيم الالتهاب الحاد، على الرغم من أن العديد من وظائفه تشترك مع سيتوكينات أخرى، وخاصةً إنترلوكين-1 (IL-1). يرتبط TNF بمستقبلات TNF، مما يؤدي وظائف تشمل تحفيز الخلايا البطانية لتحفيز التخثر ، الذي يعيق تدفق الدم لمنع انتشار الميكروبات؛ وتحفيز الخلايا البطانية والبلعمية لإفراز الكيموكينات التي تجذب خلايا الدم البيضاء؛ وتحفيز إفراز سيتوكينات أخرى مثل IL-1؛ وتنشيط العدلات والبلعميات؛ وتحفيز الكبد لإنتاج بروتينات الطور الحاد ، مثل البروتين المتفاعل C ؛ وتحفيز هدم العضلات والدهون لإنتاج الطاقة؛ وتحفيز تكوين النسيج الندبي، المعروف أيضًا بالتليف . إضافةً إلى تحفيز إفراز السيتوكينات، يمكن للسيتوكينات أن تحفز إفراز TNF نفسه، مما يُتيح سلسلة من الإشارات الالتهابية. ويمكن أن تؤدي الكميات المفرطة من TNF إلى صدمة إنتانية . [ 5 ]

تتوسط مسارات الإشارات الالتهابية، مثل MAPK وNF-κB، جزءًا كبيرًا من وظائف عامل نخر الورم (TNF). تحاول العديد من مسببات الأمراض منع الاستجابة المناعية عن طريق استهداف الخلايا وتعطيل مساراتها الالتهابية. واستجابةً لذلك، يحتوي مسار إشارات TNFR1 على مسارات موت خلوي تُثبطها أنشطة المسارات الالتهابية. إذا تعطلت المسارات الالتهابية للخلية، فإن مسارات موت الخلية تُصبح غير مثبطة، مما يؤدي إلى موت الخلية. وهذا يمنع العامل الممرض من التكاثر داخل الخلية، كما يُنبه الجهاز المناعي. [ 6 ]

بالإضافة إلى ذلك، يحفز عامل نخر الورم (TNF) الحمى لمساعدة الجسم على مكافحة العدوى. ويمكن لـ TNF أن يحفز الحمى عن طريق إطلاق السيتوكينات إنترلوكين-1 وإنترلوكين -6 ، أو من خلال وسائط أخرى مثل PLA2 . ويصل TNF أو وسائطه إلى منطقة ما تحت المهاد إما عن طريق الدوران في مجرى الدم أو عن طريق إفرازه من قبل البلاعم والخلايا البطانية القريبة من منطقة ما تحت المهاد. كما يمكن لـ TNF أن يحفز الحمى عن طريق تنشيط النهايات العصبية المبهمة الأولية في الكبد، والتي بدورها تُرسل إشارات إلى الخلايا العصبية لإفراز النورأدرينالين . وتؤدي جميع هذه المسارات إلى تخليق البروستاجلاندينات ، التي تتفاعل مع العضو الوعائي للطبقة الطرفية (OVLT) في منطقة ما تحت المهاد لرفع درجة حرارة الجسم المستهدفة. [ 27 ]

الجهاز العصبي المركزي

يُعبر عن عامل نخر الورم (TNF) في خلايا مختلفة في الجهاز العصبي المركزي ، بما في ذلك الخلايا الدبقية ، والخلايا الدبقية الصغيرة ، والخلايا النجمية ، والخلايا العصبية ، ويلعب دورًا حاسمًا في الحفاظ على التوازن الداخلي. [ 12 ]

من خلال إشارات TNFR1، يستطيع عامل نخر الورم (TNF) زيادة التعبير السطحي لمستقبلات AMPA ومستقبلات NMDA في الخلايا العصبية، مما يعزز النقل المشبكي. كما يقلل TNF من التعبير السطحي لمستقبلات GABA<sub>A</sub> ، مما يقلل من نشاط المشابك العصبية المثبطة. ويستطيع TNF أيضًا تعديل إطلاق الغلوتامات ، وهو ناقل عصبي مثير، وبروتين S100B ، وهو بروتين رابط للزنك، من الخلايا النجمية. ويشير تعديل TNF لإثارة وتثبيط الخلايا العصبية إلى دوره في تنظيم المشابك العصبية ومرونتها. [ 12 ]

يحفز عامل نخر الورم (TNF) عبر إشارات مستقبل عامل نخر الورم 2 (TNFR2) تكاثر ونضج الخلايا الدبقية قليلة التغصنات ، التي تُنتج أغلفة الميالين الواقية حول الخلايا العصبية. من ناحية أخرى، يصبح عامل نخر الورم سامًا للخلايا السلفية للخلايا الدبقية قليلة التغصنات عندما تتلامس هذه الخلايا مع الخلايا النجمية. [ 12 ]

الأهمية السريرية

المناعة الذاتية

يلعب الإنتاج المفرط لعامل نخر الورم (TNF) دورًا رئيسيًا في أمراض المناعة الذاتية ، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ، ومرض التهاب الأمعاء ، والتهاب المفاصل الصدفي ، والصدفية ، والتهاب العنبية غير المعدي . [ 8 ] في هذه الأمراض، يُفرز عامل نخر الورم (TNF) بشكل خاطئ من قِبَل الخلايا المناعية استجابةً لعوامل بيئية أو طفرات جينية. ثم يُحفز عامل نخر الورم (TNF) استجابة التهابية، مما يُلحق الضرر بالأنسجة السليمة. غالبًا ما تُستخدم مثبطات عامل نخر الورم (TNF) ، التي تمنع ارتباطه بمستقبلاته، لعلاج هذه الأمراض. [ 6 ]

يحفز عامل نخر الورم (TNF) الالتهاب عن طريق تنشيط مسارات الالتهاب، وكذلك عن طريق تحفيز موت الخلايا. ويؤدي موت الخلايا إلى الالتهاب من خلال تعريض مكونات الخلايا المحتضرة للخلايا المجاورة، بالإضافة إلى إضعاف سلامة الحاجز في الجلد والأمعاء، مما يسمح للميكروبات بالتغلغل في الأنسجة. يُعتقد أن عامل نخر الورم (TNF) يحفز موت الخلايا في الأمراض الالتهابية نتيجة لارتفاع مستويات السيتوكينات المتداخلة، أو ارتفاع مستويات إشارات مستقبل عامل نخر الورم 2 (TNFR2)، أو الطفرات الجينية. ويجري حاليًا تقييم فعالية الأدوية التي تستهدف البروتينات المشاركة في موت الخلايا الناجم عن عامل نخر الورم (TNF)، مثل RIPK1، ضد أمراض المناعة الذاتية الالتهابية. [ 6 ]

سرطان

اكتُشف عامل نخر الورم (TNF) في البداية كعامل قاتل للأورام، وخاصة الأورام اللحمية . ومع ذلك، يُعرف الآن أن TNF يلعب دورًا مزدوجًا في السرطان، فهو مُحفز ومثبط في آنٍ واحد، نظرًا لقدرته على تحفيز تكاثر الخلايا السرطانية أو موتها. ولا تزال الآليات الدقيقة التي تحدد دور TNF في السرطان غير واضحة. وبشكل عام، يُعتبر TNF مُحفزًا للسرطان. [ 28 ]

في بعض أنواع السرطان، ثبت أن عامل نخر الورم (TNF) يلعب دورًا مثبطًا، خاصةً عند حقنه موضعيًا وبشكل متكرر وبتركيزات عالية. ونظرًا لآثاره الجانبية الضارة، تسعى علاجات السرطان المحتملة التي تعتمد على TNF إلى تعظيم سميته للخلايا السرطانية مع تقليل تعرض الجسم له. تعمل بعض العلاجات على زيادة سمية الخلايا عن طريق تثبيط مسارات بقاء الخلايا السرطانية قبل العلاج بـ TNF. بينما تعمل علاجات أخرى على تركيز نشاط TNF باستخدام أجسام مضادة مدمجة مع TNF، والمعروفة أيضًا باسم السيتوكينات المناعية . وقد ثبت أن العلاج الموضعي بـ TNF يحفز انحسار الورم، على الرغم من أنه نادرًا ما يؤدي إلى شفاء تام . أما إعطاء TNF على مستوى الجسم فقد أظهر فعالية منخفضة وآثارًا جانبية عالية. [ 28 ]

يُعتقد أن عامل نخر الورم (TNF) يلعب دورًا داعمًا في العديد من أنواع السرطان. ترتبط مستويات التعبير العالية عن TNF بمراحل متقدمة من السرطان، ويُلاحظ وجوده في الخلايا السرطانية منذ المراحل المبكرة للمرض. قد يؤدي التعبير عن TNF إلى استقطاب خلايا الدم البيضاء التي تُعزز انتشار السرطان ، بالإضافة إلى التنشيط المباشر للمسارات التي تُعزز بقاء الورم وغزوه وانتشاره. لم تُحفز مثبطات TNF، مثل إنفليكسيماب وإيتانيرسيبت ، استجابة في معظم حالات السرطان المتقدمة أو المنتشرة، ولكن بعض الدراسات أظهرت استقرارًا في حالة المرض. [ 28 ]

العدوى

يلعب عامل نخر الورم (TNF) دورًا حاسمًا في الاستجابة المناعية الفطرية للعدوى. وبناءً على ذلك، يرتبط استخدام مثبطات عامل نخر الورم بزيادة مخاطر الإصابة بالعدوى، مثل فيروس الحماق النطاقي ، وفيروس إبشتاين-بار ، والفيروس المضخم للخلايا . [ 29 ]

في المقابل، يلعب عامل نخر الورم (TNF) دورًا في تطور فيروس نقص المناعة البشرية عن طريق تحفيز موت الخلايا المبرمج للخلايا التائية لدى المصابين بالفيروس. وقد أفادت التقارير أن تثبيط عامل نخر الورم أدى إلى تحسن سريري في حالات الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية دون تفاقم العدوى، على الرغم من محدودية البيانات. [ 29 ]

الإنتان

يُعتقد أن عامل نخر الورم (TNF) يُساهم بشكلٍ كبير في الإنتان نظرًا لقدرته على تنشيط جهاز المناعة الفطرية وتخثر الدم. في الحيوانات، يُمكن أن يُؤدي حقن عامل نخر الورم إلى خلل في وظائف القلب والرئتين والكلى والكبد، على غرار الإنتان. مع ذلك، لا يرتفع مستوى عامل نخر الورم بشكلٍ ثابت لدى البشر المُصابين بالإنتان. [ 30 ]

على الرغم من أن مثبطات عامل نخر الورم (TNF) أظهرت فعالية في علاج الإنتان لدى الفئران، إلا أنها أظهرت نتائج متباينة في علاجه لدى البشر. يُعتقد أن هذا يعود إلى الدور المزدوج الذي يلعبه عامل نخر الورم في الجهاز المناعي؛ إذ أن تثبيطه يقلل من الالتهاب الحاد المسبب للإنتان، ولكنه في الوقت نفسه يُضعف قدرة الجهاز المناعي على مقاومة العدوى. يُفترض أن مثبطات عامل نخر الورم أكثر فائدة في حالات الإنتان الشديد، حيث يكون احتمال الوفاة أعلى. [ 30 ]

تليف الكبد

يُعد عامل نخر الورم (TNF) عاملاً رئيسياً في إصابة الكبد والتهابه، إلا أن دوره في تليف الكبد لا يزال محل جدل. يُساهم TNF في تنشيط وبقاء الخلايا النجمية الكبدية (HSCs)، التي يُعتقد أنها المُساهم الرئيسي في تليف الكبد. من جهة أخرى، يُثبط TNF التعبير عن الكولاجين من النوع الأول ألفا-1 وتكاثر الخلايا النجمية الكبدية في المختبر ، مما يُفترض أن يُثبط تليف الكبد. عموماً، يُعتقد أن TNF يُعزز تليف الكبد من خلال تعزيز بقاء الخلايا النجمية الكبدية. [ 31 ] على الرغم من هذه العلاقة، لا تُستخدم مُثبطات TNF لعلاج تليف الكبد. في التجارب السريرية لالتهاب الكبد الكحولي، لم تُظهر مُثبطات TNF أي تأثير يُذكر. [ 31 ]

بالإضافة إلى ذلك، قد يُحفز عامل نخر الورم (TNF) موت الخلايا الكبدية ، وهو الحدث الأولي الذي يُؤدي إلى تلف الكبد وتليفه، على الرغم من أن هذه العلاقة غير مؤكدة. لا يُحفز حقن عامل نخر الورم وحده موت الخلايا الكبدية في الجسم الحي . ومع ذلك، عندما يقترن حقن عامل نخر الورم بتثبيط مسارات البقاء، كما هو الحال أثناء الإصابة بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي ، يُحفز عامل نخر الورم موت الخلايا الكبدية وفشل الكبد الحاد. تستهلك الخلايا النجمية الكبدية وخلايا كوبفر بقايا الخلايا الكبدية الميتة، والتي بدورها تُفرز عوامل مُحفزة للتليف، مثل عامل النمو المحول بيتا (TGF-β )، بالإضافة إلى تعزيز موت المزيد من الخلايا الكبدية. [ 31 ]

مقاومة الأنسولين

يعزز عامل نخر الورم (TNF) مقاومة الأنسولين عن طريق تثبيط ركيزة مستقبل الأنسولين 1 (IRS1). في الظروف الطبيعية، يخضع IRS1، عند تنشيطه بواسطة الأنسولين، لفسفرة التيروزين، مما يزيد من امتصاص الجلوكوز في الخلية. تتعطل هذه العملية عندما يحفز TNF فسفرة السيرين في IRS1، محولًا إياه إلى مثبط للأنسولين. تُعد مقاومة الأنسولين الناتجة عن TNF شائعة في حالات السمنة ، وقد تؤدي إلى الإصابة بداء السكري من النوع الثاني . وقد وُجد أن TNF يرتفع مستواه في الأنسجة الدهنية لدى البشر والحيوانات المصابة بالسمنة، على الرغم من أنه لا يزال من غير الواضح سبب ارتفاع مستويات TNF نتيجة السمنة. [ 32 ]

مرض الكبد الدهني غير الكحولي

يلعب عامل نخر الورم (TNF) دورًا محوريًا في مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD)، حيث تتراكم الدهون في الكبد، مما يؤدي إلى تلفه والتهابه وتندبه. يُعزز TNF مقاومة الأنسولين، التي بدورها تُحفز تراكم الدهون في الكبد. ومع تراكم الدهون في الكبد والأنسجة الدهنية المحيطة به، قد تتسلل الخلايا المناعية إلى الأنسجة المتضخمة وتُفرز TNF، مُسببةً الالتهاب. وبالتالي، قد يكون TNF حلقة وصل سببية بين الالتهاب ومقاومة الأنسولين وتراكم الدهون في الكبد. وقد أظهرت الدراسات السريرية وجود ارتباط بين مستويات TNF وشدة مرض الكبد الدهني غير الكحولي، على الرغم من أن بعض الدراسات أظهرت نتائج مُغايرة. وقد أظهرت الاستراتيجيات الدوائية التي تُخفض مستويات TNF آثارًا إيجابية على مرض الكبد الدهني غير الكحولي، بينما لا تزال فعالية مُثبطات TNF قيد التقييم. [ 33 ]

ضمور العضلات

يمكن أن تؤدي الحالات المرضية المسببة للالتهاب، مثل السرطان، إلى ارتفاع مستويات عامل نخر الورم (TNF)، مما يساهم في ضمور العضلات . يساهم عامل نخر الورم في ضمور العضلات عن طريق تنشيط مسار NF-κB، الذي ينشط بدوره مسار اليوبيكويتين-بروتيازوم لتحليل البروتين، وعن طريق تثبيط تنشيط الخلايا الساتلية المسؤولة عن تجديد البروتين. مع ذلك، أظهرت الدراسات السريرية أن مثبطات عامل نخر الورم ذات تأثير محدود على ضمور العضلات، ويرجع ذلك على الأرجح إلى الطبيعة متعددة العوامل لضمور العضلات. [ 34 ]

يمارس

أثناء التمرين، يرتفع مستوى إنترلوكين-6 (IL-6) ، وهو مثبط لعامل نخر الورم (TNF)، بسرعة، مما يؤدي إلى تأثير مضاد للالتهاب. ويتبع ذلك ارتفاع لاحق في مستويات إنترلوكين -10 (IL-10) ومستقبلات عامل نخر الورم الذائبة، وكلاهما يثبط عامل نخر الورم أيضًا. في حين أن التمارين المعتدلة لا تزيد من مستويات عامل نخر الورم، فقد ثبت أن التمارين الشاقة تزيد من مستويات عامل نخر الورم بمقدار الضعف، مما يُسبب تأثيرًا مُحفزًا للالتهاب. ومع ذلك، فإن هذا التأثير المُحفز للالتهاب يفوقه التأثير المضاد للالتهاب لإنترلوكين-6، والذي يمكن أن يرتفع بمقدار 50 ضعفًا. وقد ثبت أن ممارسة التمارين الرياضية بانتظام تُقلل من مستويات عامل نخر الورم الأساسية على المدى الطويل. لذا، يُعتبر التمرين عمومًا مثبطًا لعامل نخر الورم، مما يُساهم في التأثير الكلي المضاد للالتهاب للتمرين. [ 35 ]

الالتهاب العصبي

In the central nervous system, TNF is primarily produced by microglia, a type of macrophage, but also by neurons, endothelial cells, and immune cells. Excessive TNF contributes to neuroinflammation by causing excitotoxic neuronal cell death, increasing glutamate levels, activating microglial cells, and disrupting the blood–brain barrier. As a result, TNF is seen to play an important role in central nervous system disorders associated with neuroinflammation, including neurosarcoidosis, multiple sclerosis, Neuro-Behçet's disease.[36]

Paradoxically, TNF-blockers can cause demyelination of neurons and worsen multiple sclerosis symptoms. This is believed to be due to the homeostatic role of TNF in the central nervous system, especially on neuron myelination via TNFR2. The selective blockade of TNFR1 has shown positive outcomes in animal models.[36]

TNF-induced neuroinflammation has also been associated with Alzheimer's disease, and is suspected to contribute to the amyloid-β plaques and tau protein hyperphosphorylation found in the brains of Alzheimer's patients. TNF blockers have been associated with reduced risk of developing Alzheimer's. Some studies have shown TNF blockers to slightly improve cognition in Alzheimer's patients, though larger studies are needed. Since TNF blockers cannot pass through the blood–brain barrier, it is believed that reducing TNF levels across the body also reduces TNF levels within the brain.[37]

TRAPS

In TNF receptor associated periodic syndrome (TRAPS), genetic mutations in TNFR1 lead to defective binding of TNFR1 to TNF, as well as defective shedding of TNFR1, a mechanism that attenuates TNFR1 signalling. This causes periodic inflammation, though the exact mechanism is unknown. TNF blockers such as etanercept have shown partial efficacy in reducing symptoms, while other TNF blockers such as adalimumab and infliximab have been shown to worsen symptoms.[38]

Taste perception

Excessive levels of inflammatory cytokines, such as during infection or autoimmunity, have been associated with anorexia and reduced food intake. It is hypothesized that TNF reduces food intake by increasing sensitivity to bitter taste, though the exact mechanisms of this are unknown.[39]

Pharmacology

TNF blockers

ترتبط مثبطات عامل نخر الورم (TNF) بعامل نخر الورم لمنعه من تنشيط مستقبلاته. بالإضافة إلى ذلك، قد تحفز مثبطات عامل نخر الورم التي ترتبط بعامل نخر الورم الغشائي (tmTNF) موت الخلايا المبرمج في الخلايا التي تُعبر عن عامل نخر الورم، مما يؤدي إلى القضاء على الخلايا المناعية الالتهابية. [ 36 ] يمكن أن تكون مثبطات عامل نخر الورم أجسامًا مضادة وحيدة النسيلة ، مثل إنفليكسيماب ، بينما تكون أخرى بروتينات اندماجية مُضللة ، مثل إيتانيرسيبت . [ 8 ] يجري تطوير مثبطات جديدة لعامل نخر الورم، بما في ذلك مركبات صغيرة تستهدف عامل نخر الورم على وجه التحديد، وأجسامًا مضادة وحيدة النسيلة ذات قدرة أقل على إثارة الاستجابة المناعية . [ 8 ] في حالات نادرة، قد يؤدي تثبيط عامل نخر الورم إلى ظهور شكل جديد من المناعة الذاتية "المتناقضة"، والناجمة عن فرط التعبير عن السيتوكينات الأخرى. [ 40 ]

مراجع

  1. 1 2 3 ENSG00000230108، ENSG00000223952، ENSG00000204490، ENSG00000228321، ENSG00000232810، ENSG00000228849، ENSG00000206439 GRCh38: إصدار Ensembl 89: ENSG00000228978، ENSG00000230108، ENSG00000223952، ENSG00000204490، ENSG00000228321، ENSG00000232810، ENSG00000228849، ENSG00000206439 – إنسامبل ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000024401 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 3 4 5 كايزر جي (21 نوفمبر 2013). "11.3 ج: السيتوكينات المهمة في المناعة الفطرية". علم الأحياء الدقيقة . ليبر تيكستس.
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 فان لو ، جي، وبرتراند، إم جيه (مايو 2023). "الموت بواسطة عامل نخر الورم: طريق إلى الالتهاب" . مجلة نيتشر ريفيوز إيمونولوجي . 23 (5): 289-303 . Bibcode : 2023NatRI..23..289V . doi : 10.1038/s41577-022-00792-3 . PMC 9665039. PMID 36380021 .  
  7. ↑ كروفت م، سيجل ر.م. (مارس 2017). "ما وراء عامل نخر الورم: السيتوكينات التابعة لعائلة عامل نخر الورم كأهداف لعلاج الأمراض الروماتيزمية" . مجلة نيتشر ريفيوز لأمراض الروماتيزم . 13 (4): 217-233 . doi : 10.1038/nrrheum.2017.22 . PMC 5486401. PMID 28275260 .  
  8. 1 2 3 4 5 جانغ دي، لي آه، شين هاي، سونغ إتش آر، بارك جيه إتش، كانغ تي بي، وآخرون . (مارس 2021). "دور عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) في أمراض المناعة الذاتية ومثبطات TNF-α الحالية في العلاجات" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (5): 2719. بيب كود : 2021IJMSc..22.2719J . دوى : 10.3390/ijms22052719 . بمك 7962638 . بميد 33800290 .   
  9. 1 2 3 4 5 6 فالفو جيه في، تسيتسيكوفا إيه في، غولدفليد إيه إي (2010). "التحكم النسخي في جين TNF". الفيزيولوجيا المرضية لـ TNF . الاتجاهات الحالية في المناعة الذاتية. المجلد 11. كارغر. الصفحات 27-60 . doi : 10.1159/000289196 . ISBN   978-3-8055-9384-7. PMC 4785889 . PMID 20173386 .  
  10. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ هوريوكي تي، ميتوما إتش، هاراشيما إس، تسوكاموتو إتش، شيمودا تي (يوليو ٢٠١٠). "عامل نخر الورم ألفا عبر الغشاء: البنية والوظيفة والتفاعل مع مضادات عامل نخر الورم" . علم الروماتيزم . ٤٩ (٧): ١٢١٥-١٢٢٨ . doi : 10.1093/rheumatology/keq031 . PMC 2886310. PMID 20194223 .  
  11. 1 2 3 4 5 سزوندي إس، بالاي أ (يناير 2017). "تنشيط انتقائي لإشارات TNF-alpha العكسية عبر الغشاء المؤدية إلى إنتاج TGF-beta بواسطة جزيئات تستهدف TNF: الآثار العلاجية" . البحوث الدوائية . 115 : 124-132 . doi : 10.1016/j.phrs.2016.11.025 . PMID 27888159 . 
  12. 1 2 3 4 كالدتو ، ن. ج. (يوليو 2023). "دور عامل نخر الورم ألفا في الجهاز العصبي المركزي: التركيز على اضطرابات المناعة الذاتية" . مجلة فرونتيرز إن إيمونولوجي . 14 1213448. doi : 10.3389/fimmu.2023.1213448 . PMC 10360935. PMID 37483590 .  
  13. ↑ سيثي جيه كيه، هوتاميسليجيل جي إس (أكتوبر 2021). "الرسل الأيضية: عامل نخر الورم" . مجلة نيتشر ميتابوليزم . 3 (10): 1302-1312 . doi : 10.1038/s42255-021-00470-z . PMID 34650277 . 
  14. ↑ غريمستاد Ø (مايو 2016). "عامل نخر الورم وألفا العنيد". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية للأمراض الجلدية . 152 (6): 557. doi : 10.1001/jamadermatol.2015.4322 . hdl : 10037/10660 . PMID 27168212 . 
  15. مارين ، إي . (نوفمبر 2020). "عائلة عامل نخر الورم: الوظائف السلفية وإعادة التشكيل في التطور المبكر للفقاريات" . علم الأحياء التطوري وعلم الجينوم . 12 (11): 2074-2092 . doi : 10.1093/gbe/ evaa140 . PMC 7674686. PMID 33210144 .  
  16. 1 2 غوتز، إف دبليو، بلاناس، جيه في، ماكنزي، إس آي (مايو 2004). "عوامل نخر الورم". التطور وعلم المناعة المقارن . 28 (5): 487-497 . Bibcode : 2004DCImm..28..487G . doi : 10.1016/j.dci.2003.09.008 . PMID 15062645 . 
  17. ↑ باباداكيس كيه إيه، تارجان إس آر (أكتوبر 2000). "عامل نخر الورم: البيولوجيا والمثبطات العلاجية" . أمراض الجهاز الهضمي . 119 (4): 1148-1157 . doi : 10.1053/gast.2000.18160 . PMID 11040201 . 
  18. ↑ نيدوين جي إي، نايلور إس إل، ساكاغوتشي إيه واي، سميث دي، جاريت-نيدوين جيه، بينيكا دي، وآخرون . (سبتمبر 1985). "جينات الليمفوكسين البشري وعامل نخر الورم: البنية، والتشابه، والموقع الكروموسومي" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 13 (17): 6361-6373 . doi : 10.1093 / nar/13.17.6361 . PMC 321958. PMID 2995927 .   
  19. ↑ تشين ف (يونيو 2004). "عامل نخر الورم (TNF (العضو 2 من عائلة TNF الفائقة))" . أطلس علم الوراثة وعلم الوراثة الخلوية في علم الأورام وأمراض الدم .
  20. ↑ باراميسواران ن، باتيال س (2010). "إشارات عامل نخر الورم ألفا في البلاعم" . مراجعات نقدية في التعبير الجيني حقيقي النواة . 20 (2): 87-103 . doi : 10.1615/critreveukargeneexpr.v20.i2.10 . PMC 3066460. PMID 21133840 .  
  21. ↑ تشانغ تي، كرويس في، هويز جي، غيدان سي (نوفمبر 2002). "التحكم الترجمي بوساطة عنصر غني بـ AU: تعقيد وتعدد أنشطة عوامل التنشيط النسخي". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 30 (6): 952-958 . doi : 10.1042/bst0300952 . PMID 12440953 . 
  22. 1 2 3 جونز إي، ستيوارت دي، ووكر إن (مارس 1989). "بنية عامل نخر الورم". نيتشر . 338 (6212): 225-228 . Bibcode : 1989Natur.338..225J . doi : 10.1038/338225a0 . PMID 2922050 . 
  23. ^ van Schie KA، Ooijevaar-de Heer P، Dijk L، Kruithof S، Wolbink G، Rispens T (سبتمبر 2016). "يمكن لمثبطات TNF العلاجية أن تعمل على تثبيت TNF بشكل تفاضلي عن طريق تثبيط تبادل المونومر" . التقارير العلمية . 6 32747. بيب كود : 2016NatSR...632747V . دوى : 10.1038/srep32747 . بمك 5015024 . بميد 27605058 .  
  24. ↑Lawrence SH, Jaffe EK (January 2013). "Expanding the Concepts in Protein Structure-Function Relationships and Enzyme Kinetics: Teaching using Morpheeins". Biochemistry and Molecular Biology Education. 36 (4): 274–283. doi:10.1002/bmb.20211. PMC 2575429. PMID 19578473.
  25. ↑Jaffe EK (January 2013). "Impact of quaternary structure dynamics on allosteric drug discovery". Current Topics in Medicinal Chemistry. 13 (1): 55–63. doi:10.2174/1568026611313010006. PMC 3631351. PMID 23409765.
  26. 123456Gough P, Myles IA (November 2020). "Tumor Necrosis Factor Receptors: Pleiotropic Signaling Complexes and Their Differential Effects". Frontiers in Immunology. 11 585880. doi:10.3389/fimmu.2020.585880. PMC 7723893. PMID 33324405.
  27. ↑Netea MG, Kullberg BJ, Van der Meer JW (October 2000). "Circulating Cytokines as Mediators of Fever". Clinical Infectious Diseases. 31: 178–184. doi:10.1086/317513. PMID 11113021.
  28. 123Ben-Baruch A (May 2022). "Tumor Necrosis Factor α: Taking a Personalized Road in Cancer Therapy". Frontiers in Immunology. 13 903679. doi:10.3389/fimmu.2022.903679. PMC 9157545. PMID 35663982.
  29. 12Kim SY, Solomon DH (February 2010). "Tumor necrosis factor blockade and the risk of viral infection". Nature Reviews Rheumatology. 6 (3): 165–174. doi:10.1038/nrrheum.2009.279. PMC 3155180. PMID 20142812.
  30. 1 2 كيو ب، كوي إكس، باروشيا أ، لي واي، ناتانسون سي، إيشاكر بي كيو (نوفمبر 2011). " التجربة المتطورة مع تثبيط عامل نخر الورم العلاجي في الإنتان: النظر في التأثير المحتمل لخطر الوفاة" . رأي الخبراء في الأدوية التجريبية . 20 (11): 1555-1564 . doi : 10.1517/13543784.2011.623125 . PMC 3523300. PMID 21961576 .  
  31. 1 2 3 يانغ واي إم، سيكي إي (ديسمبر 2015). " عامل نخر الورم ألفا في تليف الكبد" . تقارير علم الأمراض الحالي . 3 (4): 253-261 . doi : 10.1007/s40139-015-0093-z . PMC 4693602. PMID 26726307 .  
  32. ↑ بوردون واي (يونيو 2021). "عامل نخر الورم يُعطّل مستقبلات الأنسولين" . مجلة نيتشر مايلستونز .
  33. ↑ فاشليوتيس، آي دي، وبوليزوس، إس إيه (يوليو 2023). "دور عامل نخر الورم ألفا في نشأة وعلاج مرض الكبد الدهني غير الكحولي" . تقارير السمنة الحالية . 12 (3): 191-206 . doi : 10.1007/s13679-023-00519-y . PMC 10482776. PMID 37407724 .  
  34. ↑ تشو جيه، ليو بي، ليانغ سي، لي واي، سونغ واي إتش (مايو 2016). "إشارات السيتوكين في ضمور العضلات الهيكلية" . اتجاهات في الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 27 (5): 335-347 . doi : 10.1016/j.tem.2016.03.002 . PMID 27025788 . 
  35. ↑ دوهرتي إس، هارلي آر، مكولي جيه جيه، وآخرون . (يناير 2022). "تأثير التمرين على السيتوكينات: الآثار المترتبة على صحة الجهاز العضلي الهيكلي: مراجعة سردية" . مجلة بي إم سي لعلوم الرياضة والطب وإعادة التأهيل . 14 (1) 5. doi : 10.1186/s13102-022-00397-2 . PMC 8740100. PMID 34991697 .   
  36. 1 2 3 كالدتو ، ن. ج. (يوليو 2023). "دور عامل نخر الورم ألفا في الجهاز العصبي المركزي: التركيز على اضطرابات المناعة الذاتية" . مجلة فرونتيرز إن إيمونولوجي . 14 1213448. doi : 10.3389/fimmu.2023.1213448 . PMC 10360935. PMID 37483590 .  
  37. ↑ توريس-أكوستا ن، أوكيف جيه إتش، أوكيف إي إل، إسحاقسون ر، سمول جي (نوفمبر 2020). "الإمكانات العلاجية لتثبيط عامل نخر الورم ألفا للوقاية من مرض الزهايمر" . مجلة مرض الزهايمر . 78 (2): 619-626 . doi : 10.3233/JAD-200711 . PMC 7739965. PMID 33016914 .  
  38. ↑ كودريتشي سي، دويتش إن، أكسينتييفيتش آي (مايو 2020). "إعادة النظر في متلازمة الحمى الدورية المرتبطة بمستقبلات عامل نخر الورم (TRAPS): وجهات نظر حديثة" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 21 (9): 3263. doi : 10.3390/ijms21093263 . PMC 7246474. PMID 32380704 .  
  39. ↑ روجرز ن (أبريل 2015). "لماذا قد يترك المرض طعمًا مرًا في الفم" . مجلة نيتشر . doi : 10.1038/nature.2015.17415 .
  40. ^ Lopetuso LR، Cuomo C، Mignini I، Gasbarrini A، Papa A (مايو 2023). "التركيز على عامل نخر الورم المضاد (TNF) - أمراض المناعة الذاتية ذات الصلة بـ α" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 24 (9): 8187. دوى : 10.3390/ijms24098187 . بمك 10179362 . بميد 37175894 .