SV40

SV40 هو اختصار لفيروس التكوّن الفجوي القردي 40 أو الفيروس القردي 40 ، وهو فيروس من عائلة الفيروسات الورمية المتعددة (polyomavirus) يُصيب القرود والبشر . ومثل غيره من الفيروسات الورمية المتعددة، يُعد SV40 فيروسًا من نوع DNA يُسبب الأورام لدى البشر والحيوانات، ولكنه غالبًا ما يبقى كامنًا في الجسم . وقد خضع SV40 لدراسات واسعة النطاق كنموذج لفيروس حقيقي النواة، مما أدى إلى العديد من الاكتشافات المبكرة في تضاعف الحمض النووي ^{[ 1 ]} ونسخه ^{[ 2 ]} .

كانت فرضية أن فيروس SV40 قد يُسبب السرطان لدى البشر مجالًا بحثيًا مثيرًا للجدل، غذّته حادثة تلوث بعض دفعات لقاح شلل الأطفال بفيروس SV40 في خمسينيات وستينيات القرن الماضي. ^{[ 3 ]} "تشير أدلة قوية الآن إلى أن فيروس SV40 يُسبب العدوى لدى البشر اليوم، ويُمثل عاملًا مُمرضًا ناشئًا." ^{[ 4 ]} ومع ذلك، "يبدو من غير المرجح أن تكون عدوى فيروس SV40 وحدها كافية لإحداث أورام خبيثة لدى البشر..." ^{[ 5 ]}

نظراً لارتفاع ميل فيروس SV40 للأنسجة المستهدفة ، تسعى شركات التقنية الحيوية إلى استخدام نواقل معدلة تعتمد على هذا الفيروس كناقل فيروسي للعلاج الجيني . في هذه النواقل، التي تُنتج بمساعدة الفيروس المساعد أو خطوط الخلايا المُغلِّفة، يُزال كل من مستضد T الكبير ومستضد T الصغير لفيروس SV40 . ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

يتكون فيروس SV40 من جسيم فيروسي غير مغلف ذي شكل عشريني الوجوه، ويحتوي على جينوم دائري مغلق من الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين مزدوج السلسلة ^{[ 14 ]} بطول 5.2 كيلوبايت. ^{[ 15 ]} يتكون الفيروس بنيويًا من 72 وحدة خماسية من بروتين الغلاف الرئيسي VP1، حيث تحتوي كل وحدة خماسية من VP1 على بروتين غلاف ثانوي واحد، إما VP2 أو VP3. يخضع الفيروس لعملية البلعمة الخلوية بوساطة المستقبلات بعد ارتباطه بالغانغليوزيد GM1 على غشاء الخلية. ^{[ 16 ]} يتم اختراق الخلية عبر حويصلة كافولين . يندمج الجسيم الداخلي الحامل لفيروس SV40 مع غشاء الشبكة الإندوبلازمية لإيصال الفيروس إلى تجويفها. تحفز بروتينات الشبكة الإندوبلازمية المقيمة تغييرات بنيوية لبدء عملية تفكيك غلاف VP1. يستغل فيروس SV40 مكونات آلية تحلل البروتين المرتبطة بالشبكة الإندوبلازمية لاختراق غشاء الشبكة الإندوبلازمية والدخول إلى السيتوسول. ^{[ 17 ]} يقوم بروتين BICD2 ، وهو مُحَوِّل مُركَّب محرك الداينين، بتفكيك الفيروس بشكل أكبر، ^{[ 18 ]} قبل أن تُوجِّه مكونات مُركَّب LINC الفيروس إلى الغشاء النووي لدخوله لاحقًا. ^{[ 19 ]} داخل نواة الخلية ، يعمل بوليميراز الحمض النووي الريبي II الخلوي على تعزيز التعبير الجيني المبكر. ينتج عن ذلك جزيء mRNA يُقسَّم إلى جزأين، وينتج عن ذلك مستضدا T الصغير والكبير . لمستضد T الكبير وظيفتان: 5% منه ينتقل إلى غشاء الخلية البلازمية، و95% يعود إلى النواة. بمجرد دخوله النواة، يرتبط مستضد T الكبير بثلاثة مواقع على الحمض النووي الفيروسي، وهي المواقع I وII وIII. يُنظِّم ارتباط الموقعين I وII عملية تخليق الحمض النووي الريبي المبكر ذاتيًا . ويحدث الارتباط بالموقع II في كل دورة خلوية. يبدأ موقع الارتباط الأول عملية تضاعف الحمض النووي عند نقطة بدء التضاعف . ينتج عن النسخ المبكر جزيئان من الحمض النووي الريبوزي (RNA) الموصول، وكلاهما من نوع 19S. ينتج عن النسخ المتأخر جزيء أطول من نوع 16S، والذي يُستخدم في تصنيع البروتين الرئيسي لغلاف الفيروس VP1؛ وجزيء أقصر من نوع 19S، والذي يُستخدم في تصنيع البروتينين VP2 وVP3 من خلال عملية المسح غير الكامل . تعود جميع البروتينات، باستثناء 5% من البروتين T الكبير، إلى النواة لأن عملية تجميع جسيم الفيروس تحدث هناك. وقد أشارت التقارير إلى أن البروتين VP4، وهو بروتين متأخر محتمل، يعمل كبروتين ناقل للفيروسات، مما يُسهل إطلاق جسيمات الفيروس ويؤدي إلى تحلل الخلايا ؛ ^{[ 20 ] [ 21 ]}ومع ذلك، فقد تم التشكيك في وجود ودور VP4. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

يتمتع فيروس SV40 بقدرة إعادة التنشيط المتعدد (MR). ^{[ 24 ] [ 25 ]} إعادة التنشيط المتعدد هي العملية التي تتفاعل من خلالها جينومات فيروسية، تحتوي كل منها على تلف قاتل، داخل خلية مصابة لتكوين جينوم فيروسي قابل للحياة. لاحظ ياماموتو وشيموجو إعادة التنشيط المتعدد عندما تم تشعيع جسيمات فيروس SV40 بالأشعة فوق البنفسجية والسماح لها بالإصابة المتعددة للخلايا المضيفة. ^{[ 24 ]} درس هول إعادة التنشيط المتعدد عندما تم تعريض جسيمات فيروس SV40 لعامل الربط المتقاطع للحمض النووي 4،5'،8-ثلاثي ميثيل بسورالين. ^{[ 25 ]} في ظل الظروف التي دخلت فيها جسيمات فيروسية واحدة فقط كل خلية مضيفة، كان كل رابط متقاطع للحمض النووي قاتلاً للفيروس ولا يمكن إصلاحه. على النقيض من ذلك، عندما أصابت جينومات فيروسية متعددة خلية مضيفة، تم إصلاح الروابط المتقاطعة للحمض النووي الناتجة عن البسورالين ؛ أي حدثت إعادة التنشيط المتعدد. اقترح هول أن الفيروسات ذات الحمض النووي المتشابك تُصلح عن طريق الإصلاح التأشيبِي. ^{[ 25 ]} استعرض ميشود وآخرون أمثلة عديدة على الإصلاح التأشيبِي في فيروسات مختلفة، واقترحوا أن هذا النوع من الإصلاح هو شكل شائع من التفاعل الجنسي يوفر ميزة الإصلاح التأشيبِي لأضرار الجينوم. ^{[ 26 ]}

يحتوي المحفز المبكر لفيروس SV40 على ثلاثة عناصر. يقع صندوق TATA على بُعد 20 زوجًا قاعديًا تقريبًا من موقع بدء النسخ . تحتوي التكرارات المكونة من 21 زوجًا قاعديًا على ستة صناديق GC ، وهي الموقع الذي يحدد اتجاه النسخ. كما تُعد التكرارات المكونة من 72 زوجًا قاعديًا مُعززات للنسخ . عندما يتفاعل بروتين SP1 مع التكرارات المكونة من 21 زوجًا قاعديًا، فإنه يرتبط إما بأول ثلاثة صناديق GC أو آخر ثلاثة منها. يؤدي ارتباط الصناديق الثلاثة الأولى إلى بدء التعبير المبكر ، بينما يؤدي ارتباط الصناديق الثلاثة الأخيرة إلى بدء التعبير المتأخر. تتمثل وظيفة التكرارات المكونة من 72 زوجًا قاعديًا في زيادة كمية الحمض النووي الريبوزي المستقر وزيادة معدل التخليق. ويتم ذلك عن طريق الارتباط ( التضاعف ) مع عامل النسخ AP-1 لإنتاج نسخة أولية مُتعددة الأدينين في الطرف 3' ومُغطاة في الطرف 5'.

يكون فيروس SV40 كامنًا ولا يُسبب أعراضًا لدى قرود الريسوس . وقد وُجد الفيروس في العديد من تجمعات قرود المكاك في البرية، حيث نادرًا ما يُسبب المرض. مع ذلك، في القرود التي تعاني من نقص المناعة - نتيجةً، على سبيل المثال، الإصابة بفيروس نقص المناعة القردي - يتصرف فيروس SV40 بشكل مشابه لفيروسات JC و BK البشرية ، مُسببًا أمراض الكلى، وأحيانًا مرضًا مزيلًا للميالين يُشبه اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي . في أنواع أخرى، وخاصة الهامستر ، يُسبب فيروس SV40 مجموعة متنوعة من الأورام، وعادةً ما تكون ساركوما. في الجرذان، استُخدم مستضد T الكبير المُسرطن لفيروس SV40 لإنشاء نموذج لورم دماغي لورم الأديم العصبي البدائي وورم الأرومة النخاعية . ^{[ 27 ]}

كانت الآليات الجزيئية التي يتكاثر بها الفيروس ويغير وظيفة الخلية غير معروفة سابقًا، وقد أدى البحث في SV40 إلى زيادة فهم علماء الأحياء للتعبير الجيني وتنظيم نمو الخلايا بشكل كبير.

تم التعرف على فيروس SV40 لأول مرة من قبل بن سويت وموريس هيلمان عام 1960، عندما وجدا أن ما بين 10 و30% من لقاحات شلل الأطفال في الولايات المتحدة ملوثة بهذا الفيروس. ^{[ 28 ]} وفي عام 1962، وصفت بيرنيس إيدي وظيفة SV40 المسببة للأورام ، حيث تسبب في الإصابة بالساركوما والأورام البطانية العصبية في الهامستر المحقون بخلايا قرود مصابة بفيروس SV40. ^{[ 29 ]} تم تحديد التسلسل الكامل لجينوم الفيروس بواسطة وايزمان في جامعة ييل (الولايات المتحدة) ^{[ 30 ]} عام 1978، وكذلك بواسطة فيرز وفريقه في جامعة غنت ( بلجيكا ). ^{[ 31 ]}

أصبح فيروس SV40 موضوعًا رمزيًا بين النشطاء المناهضين للتطعيم ، حيث يُتهم وجوده في اللقاحات الملوثة بأنه سبب "وباء" السرطان وبأنه مسؤول عن فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز . ^{[ 32 ]}

• إشارة تغليف فيروس القرود من ماسون-فايزر
• مؤسسة SV40 لمكافحة السرطان