الفسيفساء (علم الوراثة)

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة
زهرة التوليب ذات جانب أحمر وجانب أصفر.
زهرة التوليب تُظهر التفسيف

الفسيفساء الجينية هي حالة يمتلك فيها الكائن الحي متعدد الخلايا أكثر من سلالة جينية واحدة نتيجة طفرة جينية . [ 1 ] [ 2 ] وهذا يعني أن سلالات جينية متعددة نتجت عن بويضة مخصبة واحدة . تُعد الفسيفساء الجينية أحد الأسباب المحتملة لظاهرة الكيميرية ، حيث يتكون الكائن الحي الواحد من خلايا ذات أكثر من نمط جيني مميز .

يمكن أن ينتج التوزع الفسيفسائي الجيني عن آليات مختلفة، منها عدم انفصال الكروموسومات ، وتأخر الطور الانفصالي ، والتضاعف الداخلي . [ 3 ] يُعد تأخر الطور الانفصالي أكثر الطرق شيوعًا لظهور التوزع الفسيفسائي في الجنين قبل الانغراس. [ 3 ] كما يمكن أن ينتج التوزع الفسيفسائي عن طفرة في خلية واحدة أثناء النمو ، وفي هذه الحالة تنتقل الطفرة إلى الخلايا البنت فقط (وتوجد فقط في خلايا بالغة معينة). [ 4 ] لا يُعد التوزع الفسيفسائي الجسدي وراثيًا بشكل عام، لأنه لا يؤثر عادةً على الخلايا الجنسية. [ 2 ]

تاريخ

في عام 1929، درس ألفريد ستورتيفانت ظاهرة التوزع الفسيفسائي في ذبابة الفاكهة ( دروسوفيلا) . [ 5 ] وفي عام 1930، أثبت إتش جيه مولر أن التوزع الفسيفسائي في ذبابة الفاكهة يرتبط دائمًا بإعادة ترتيب الكروموسومات ، وفي عام 1936، أظهر شولتز أن هذه الترتيبات، في جميع الحالات المدروسة، كانت مرتبطة بمناطق خاملة غير متجانسة الكروماتين . وقد طُرحت عدة فرضيات حول طبيعة هذا التوزع الفسيفسائي. إحدى هذه الفرضيات تفترض أن التوزع الفسيفسائي يظهر نتيجةً لكسر وفقدان أجزاء من الكروموسومات. وفي عام 1935، افترض كورت ستيرن أن التغيرات البنيوية في الكروموسومات تحدث نتيجةً للتزاوج الجسدي ، مما يؤدي إلى حدوث طفرات أو إعادة ترتيب كروموسومي طفيف في الخلايا الجسدية. وبالتالي، تتسبب المنطقة الخاملة في زيادة معدل الطفرات أو إعادة ترتيب كروموسومي طفيف في الأجزاء النشطة المجاورة للمناطق الخاملة. [ 6 ]

في ثلاثينيات القرن العشرين، أثبت ستيرن أن إعادة التركيب الجيني ، وهي عملية طبيعية في الانقسام الاختزالي ، يمكن أن تحدث أيضًا في الانقسام المتساوي . [ 7 ] [ 8 ] وعندما يحدث ذلك، ينتج عنه فسيفساء جسدية (جسدية). تحتوي هذه الكائنات الحية على نوعين أو أكثر من الأنسجة المتميزة جينيًا. [ 9 ] وقد استخدم سي دبليو كوترمان مصطلح "الفسيفساء الجسدية" في عام 1956 في بحثه الرائد حول التباين المستضدي . [ 10 ]

في عام 1944، اقترح إم إل بيلغوفسكي أن التوزع الفسيفسائي لا يمكن أن يفسر بعض التعبيرات الفسيفسائية الناتجة عن إعادة ترتيب الكروموسومات التي تشمل مناطق خاملة غير متجانسة الكروماتين. وقد أدى الضعف المصاحب للنشاط البيوكيميائي إلى ما أسماه الكيميرا الجينية . [ 6 ]

الأنواع

فسيفساء الخلايا الجرثومية

يُعدّ التوزع الفسيفسائي للخلايا الجرثومية أو الغدد التناسلية شكلاً خاصاً من أشكال التوزع الفسيفسائي، حيث تحمل بعض الأمشاج - أي الحيوانات المنوية أو البويضات - طفرة جينية، بينما تكون بقية الأمشاج طبيعية. [ 11 ] [ 12 ] وعادةً ما يكون السبب طفرة حدثت في خلية جذعية مبكرة نشأت منها جميع الأمشاج أو جزء منها.

الفسيفساء الجسدية

يحدث التوزع الفسيفسائي الجسدي (المعروف أيضًا بالتوزع الفسيفسائي النسيلي) عندما تكون الخلايا الجسدية في الجسم من أكثر من نمط وراثي واحد. في حالات التوزع الفسيفسائي الأكثر شيوعًا، تنشأ أنماط وراثية مختلفة من بويضة مخصبة واحدة، نتيجة لأخطاء انقسامية في الانقسام الأول أو الانقسامات اللاحقة.

تنتشر الطفرات الجسدية المؤدية إلى التوزع الفسيفسائي في المراحل المبكرة والمتأخرة من حياة الإنسان. [ 10 ] وتكثر الفسيفسائية الجسدية في التكوين الجنيني نتيجةً لعملية النسخ العكسي لعنصر LINE-1 أو L1 وعناصر Alu المتحركة . [ 10 ] في المراحل المبكرة من النمو، قد يكون الحمض النووي من أنواع الخلايا غير المتمايزة أكثر عرضةً لغزو العناصر المتحركة بسبب وجود مناطق طويلة غير مثيلة في الجينوم. [ 10 ] علاوة على ذلك، يؤدي تراكم أخطاء نسخ الحمض النووي وتلفه على مدار العمر إلى زيادة حدوث الأنسجة الفسيفسائية لدى كبار السن. ومع الزيادة الكبيرة في متوسط ​​العمر المتوقع خلال القرن الماضي، ربما لم يكن لدى الجينوم البشري الوقت الكافي للتكيف مع التأثيرات التراكمية للطفرات . [ 10 ] وبالتالي، أظهرت أبحاث السرطان أن الطفرات الجسدية تتزايد طوال العمر، وهي المسؤولة عن معظم حالات سرطان الدم (اللوكيميا )، والأورام اللمفاوية ، والأورام الصلبة. [ 13 ]

يُعدّ التثلث الصبغي الشكل الأكثر شيوعًا للفسيفساء الجينية الذي يُكتشف من خلال التشخيص قبل الولادة . ورغم أن معظم أشكال التثلث الصبغي ناتجة عن مشاكل في الانقسام الاختزالي وتؤثر على جميع خلايا الكائن الحي، إلا أن بعض الحالات تحدث حيث يقتصر التثلث الصبغي على مجموعة مختارة من الخلايا. وقد يكون سبب ذلك عدم انفصال الكروموسومات في مرحلة مبكرة من الانقسام المتساوي، مما يؤدي إلى فقدان أحد الكروموسومات من بعض الخلايا المصابة بالتثلث الصبغي. [ 14 ] وعمومًا، ينتج عن ذلك أعراض أقل حدة مقارنةً بالمرضى غير المصابين بالفسيفساء الجينية والذين يعانون من نفس الاضطراب.

في حالات نادرة، قد تنجم حالات الخنوثة عن التوزع الفسيفسائي حيث تحتوي بعض خلايا الجسم على كروموسومات XX بينما تحتوي خلايا أخرى على كروموسومات XY ( 46، XX/XY ). [ 15 ] [ 16 ] في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر )، حيث تكون الذبابة التي تحمل كروموسومين X أنثى، والذبابة التي تحمل كروموسوم X واحدًا ذكرًا عقيمًا، فإن فقدان أحد كروموسومات X في المراحل المبكرة من التطور الجنيني قد يؤدي إلى فسيفساء جنسية، أو خنثى . [ 5 ] [ 17 ] وبالمثل، فإن فقدان كروموسوم Y قد يؤدي إلى ذكور فسيفسائية XY/X. [ 18 ]

ومن الأمثلة على ذلك أحد الأشكال الأقل حدة لمتلازمة كلاينفلتر ، وهو ما يُعرف باسم فسيفساء 46,XY/47,XXY، حيث تحتوي بعض خلايا المريض على كروموسومات XY، بينما تحتوي خلايا أخرى على كروموسومات XXY. ويشير الرمز 46/47 إلى أن خلايا XY تحتوي على العدد الطبيعي من الكروموسومات وهو 46 كروموسومًا، بينما تحتوي خلايا XXY على 47 كروموسومًا.

كما يمكن أن تظهر حالات أحادية الصبغي بنوع من أنواع التوزع الفسيفسائي. أحادية الصبغي الكاملة الوحيدة غير المميتة التي تحدث لدى البشر هي تلك التي تسبب متلازمة تيرنر . يُظهر حوالي 30% من حالات متلازمة تيرنر توزعًا فسيفسائيًا، بينما تحدث أحادية الصبغي الكاملة (45، X) في حوالي 50-60% من الحالات.

مع ذلك، لا يُعدّ التفسيف ضارًا بالضرورة. فالتفسيفسائي الجسدي العكسي هو حدث نادر لإعادة التركيب الجيني، مصحوب بتصحيح تلقائي للأليل الطافر الممرض . [ 19 ] في التفسيفائي العكسي، يمكن للأنسجة السليمة المتكونة عن طريق إعادة التركيب الانقسامي أن تتفوق على الخلايا الطافرة الأصلية المحيطة بها في أنسجة مثل الدم والظهارة التي تتجدد باستمرار. [ 19 ] في اضطراب الجلد المعروف باسم السماك مع بقع صغيرة ، تظهر بقع جلدية طبيعية في وقت مبكر من العمر ، وتزداد في العدد والحجم مع مرور الوقت. [ 19 ]

قد تؤدي عوامل داخلية أخرى إلى التوزع الفسيفسائي، بما في ذلك العناصر المتحركة ، وانزلاق بوليميراز الحمض النووي ، وعدم توازن انفصال الكروموسومات . [ 10 ] تشمل العوامل الخارجية النيكوتين والأشعة فوق البنفسجية . [ 10 ] تم إنشاء فسيفساء جسدية في ذبابة الفاكهة باستخدام المعالجة بالأشعة السينية، وكان استخدام الإشعاع لتحفيز الطفرات الجسدية تقنية مفيدة في دراسة علم الوراثة. [ 20 ]

لا ينبغي الخلط بين التوزع الفسيفسائي الحقيقي وظاهرة تعطيل الكروموسوم X ، حيث تمتلك جميع خلايا الكائن الحي نفس النمط الجيني، ولكن يتم التعبير عن نسخة مختلفة من الكروموسوم X في خلايا مختلفة. وهذا هو الحال في إناث الثدييات الطبيعية (XX)، على الرغم من أنه لا يظهر دائمًا في المظهر الخارجي (كما هو الحال في القطط ذات الألوان المتداخلة ). ومع ذلك، من المرجح أن تكون جميع الكائنات متعددة الخلايا فسيفسائية جسدية إلى حد ما. [ 21 ]

فسيفساء الكروموسومات الجنسية

Gonosomal mosaicism is a type of somatic mosaicism that occurs very early in the organisms development and thus is present within both germline and somatic cells.[1][22] Somatic mosaicism is not generally inheritable as it does not usually affect germ cells. In the instance of gonosomal mosaicism, organisms have the potential to pass the genetic alteration, including to potential offspring because the altered allele is present in both somatic and germline cells.[22]

Brain cell mosaicism

A frequent type of neuronal genomic mosaicism is copy number variation. Possible sources of such variation were suggested to be incorrect repairs of DNA damage and somatic recombination.[23]

Mitotic recombination

One basic mechanism that can produce mosaic tissue is mitotic recombination or somatic crossover. It was first discovered by Curt Stern in Drosophila in 1936. The amount of tissue that is mosaic depends on where in the tree of cell division the exchange takes place. A phenotypic character called "twin spot" seen in Drosophila is a result of mitotic recombination. However, it also depends on the allelic status of the genes undergoing recombination. Twin spot occurs only if the heterozygous genes are linked in repulsion, i.e. the trans phase. The recombination needs to occur between the centromeres of the adjacent gene. This gives an appearance of yellow patches on the wild-type background in Drosophila. another example of mitotic recombination is the Bloom's syndrome, which happens due to the mutation in the blm gene. The resulting BLM protein is defective. The defect in RecQ, a helicase, facilitates the defective unwinding of DNA during replication, thus is associated with the occurrence of this disease.[24][25]

Use in experimental biology

Genetic mosaics are a particularly powerful tool when used in the commonly studied fruit fly, where specially selected strains frequently lose an X[17] or a Y[18] chromosome in one of the first embryonic cell divisions. These mosaics can then be used to analyze such things as courtship behavior,[17] and female sexual attraction.[26]

في الآونة الأخيرة، أدى استخدام جين مُعدَّل مُدمج في جينوم ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ) إلى جعل النظام أكثر مرونة. يُعدّ إنزيم إعادة التركيب المقلوب ( FLP ) جينًا من خميرة Saccharomyces cerevisiae، وهي خميرة شائعة الدراسة ، يتعرف على مواقع "هدف إعادة التركيب المقلوب" (FRT)، وهي عبارة عن تسلسلات قصيرة من الحمض النووي، ويحفز إعادة التركيب بينها. تم إدخال مواقع FRT وراثيًا بالقرب من السنترومير لكل ذراع من أذرع كروموسوم ذبابة الفاكهة ( D. melanogaster ). بعد ذلك، يمكن تحفيز جين FLP بشكل انتقائي، عادةً باستخدام مُحفِّز الصدمة الحرارية أو نظام GAL4/UAS . يمكن تحديد المستنسخات الناتجة إما بشكل سلبي أو إيجابي.

في المستنسخات ذات العلامات السلبية، تكون الذبابة متغايرة الزيجوت لجين يُشفّر علامة مرئية (عادةً البروتين الفلوري الأخضر ) وأليل لجين آخر قيد الدراسة (كلاهما على كروموسومات تحمل مواقع FRT). بعد تحفيز التعبير عن FLP ، ستنتج الخلايا التي تخضع لإعادة التركيب ذرية متماثلة الزيجوت إما للعلامة أو للأليل قيد الدراسة. لذلك، يمكن تحديد الخلايا التي لا تحمل العلامة (وهي داكنة اللون) على أنها تحمل طفرة.

إن استخدام المستنسخات ذات العلامات السلبية أمر غير مريح في بعض الأحيان، خاصة عند توليد بقع صغيرة جدًا من الخلايا، حيث يكون رؤية بقعة داكنة على خلفية ساطعة أكثر صعوبة من رؤية بقعة ساطعة على خلفية داكنة. يُمكن إنشاء مستنسخات مُوسومة إيجابياً باستخدام نظام MARCM (التحليل الفسيفسائي باستخدام علامة خلوية قابلة للتثبيط)، الذي طوره ليكن لو ، الأستاذ بجامعة ستانفورد ، وطالبته ما بعد الدكتوراه تزومين لي، التي ترأس حالياً فريقاً في حرم جانيليا فارم للأبحاث . يعتمد هذا النظام على نظام GAL4/UAS، المُستخدم للتعبير عن بروتين GFP في خلايا مُحددة. مع ذلك، يُستخدم جين GAL80 المُعبر عنه بشكل عام لتثبيط عمل GAL4، مما يمنع التعبير عن GFP. بدلاً من استخدام GFP لوسم الكروموسوم الطبيعي كما ذُكر سابقاً، يقوم GAL80 بهذا الغرض، بحيث عندما يُزال عن طريق إعادة التركيب الانقسامي ، يُسمح لـ GAL4 بالعمل، ويتم تنشيط GFP. ينتج عن ذلك وسم الخلايا المُراد دراستها بوضوح على خلفية داكنة. [ 27 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 كامبل، إيان م.؛ شو، تشاد أ.؛ ستانكيويتش، باول؛ لوبسكي، جيمس ر. (يوليو 2015). " الفسيفساء الجسدية: آثارها على علم الوراثة للأمراض وانتقالها" . اتجاهات في علم الوراثة . 31 (7): 382-392 . doi : 10.1016/j.tig.2015.03.013 . PMC 4490042. PMID 25910407 .  
  2. 1 2 فورسبيرغ، لارس أ.؛ جيسلسون، ديفيد؛ دومانسكي، يان ب. (فبراير 2017). "الفسيفساء في الصحة والمرض - استنساخ يكتسب زخمًا". مجلة Nature Reviews Genetics . 18 (2): 128-142 . doi : 10.1038/nrg.2016.145 . PMID 27941868 . 
  3. تايلور، تي إتش؛ جيتلين، إس إيه؛ باتريك، جيه إل؛ كرين، جيه إل؛ ويلسون، جيه إم؛ جريفين، دي كيه (2014). "أصل وآليات وانتشار وعواقب فسيفساء الكروموسومات لدى البشر" . تحديث التكاثر البشري . 20 ( 4): 571-581 . doi : 10.1093/humupd/ dmu016 . PMID 24667481 . 
  4. ↑ ستراشان، توم؛ ريد، أندرو ب. (1999). "مسرد المصطلحات" . علم الوراثة الجزيئية البشرية ( الطبعة الثانية). نيويورك: وايلي-ليس. ISBN  978-1-85996-202-2PMID 21089233​​ 
  5. 1 2 ستورتيفانت، أ.ه. (1929). "النوع المتحول الكلاريت من محاكاة ذبابة الفاكهة: دراسة القضاء على الكروموسوم ونسب الخلية" . Zeitschrift für Wissenschaftliche Zoologie . 135 : 323 – 356.
  6. 1 2 بيلجوفسكي، مارك ليونيدوفيتش (1944). "في مسألة ميكانيكية الفسيفساء المرتبطة بمناطق الكروموسومات غير المتجانسة". Жуurнал общей биологии (بالروسية). 5 (6): 325 – 356.ترجمة: بيلغوفسكي، إم إل (1962). أسباب التفسيف المرتبط بمناطق الكروموسومات غير المتجانسة . hdl : 2027/mdp.39015086686659 . OTS 61-11476.
  7. ^ ستيرن، ج. سيكيجوتي، ك (1931). "تحليل eines Mosaikindividuums bei Drosophila melanogaster " [ تحليل فرد فسيفساء في Drosophila melanogaster ] . Biologisches Zentralblatt (في المانيا). 51 : 194 – 199.
  8. ↑ ستيرن، كورت (نوفمبر 1936). "العبور الجسدي والانفصال في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر)" . علم الوراثة . 21 (6): 625-730 . doi : 10.1093/genetics/21.6.625 . PMC 1208727. PMID 17246815 .  
  9. ↑ ستيرن، كورت (1968). "الفسيفساء الجينية في الحيوانات والإنسان". الفسيفساء الجينية، ومقالات أخرى . مطبعة جامعة هارفارد. ص 27-129 . ISBN  978-0-19-626451-6.
  10. 1 2 3 4 5 6 7 دي، س. (2011). "الفسيفساء الجسدية في الأنسجة البشرية السليمة". اتجاهات في علم الوراثة . 27 (6): 217-223 . doi : 10.1016/j.tig.2011.03.002 . PMID 21496937 . 
  11. ↑ "Google Health – Google" . health.google.com .
  12. ↑ شواب، أنجيلا ل.؛ وآخرون (2007). "الفسيفساء التناسلية والسلائل الورمية الغدية العائلية". السرطان العائلي . 7 (2): 173-177 . doi : 10.1007/s10689-007-9169-1 . PMID 18026870 .  
  13. ↑ جاكوبس، ك. ب.؛ وآخرون (2012). " الفسيفساء النسلية القابلة للكشف وعلاقتها بالشيخوخة والسرطان" . علم الوراثة الطبيعية . 44 (6): 651–U668. doi : 10.1038/ng.2270 . PMC 3372921. PMID 22561519 .    
  14. ↑ ستراشان، توم؛ ريد، أندرو ب. (1999). "شذوذات الكروموسومات" . علم الوراثة الجزيئية البشرية ( الطبعة الثانية). نيويورك: وايلي-ليس. ISBN  978-1-85996-202-2PMID 21089233​​ 
  15. ↑ مارشي، م. دي؛ وآخرون (2008). "الخنثوية الحقيقية مع فسيفساء الكروموسومات الجنسية XX/XY: تقرير حالة". علم الوراثة السريرية . 10 (5): 265-272 . doi : 10.1111/j.1399-0004.1976.tb00047.x . PMID 991437 .  
  16. ↑ فيتزجيرالد، ب. هـ.؛ دونالد، ر. أ.؛ كيرك، ر. ل. (1979). "كائن خيمري خنثوي حقيقي ثنائي النطاف ذو نمطين نوويين 46,XX و46,XY". علم الوراثة السريرية . 15 (1): 89-96 . doi : 10.1111/j.1399-0004.1979.tb02032.x . PMID 759058 .    
  17. هوتا ، يوشيكي؛ بنزر ، سيمور (1972). "رسم خرائط السلوك في فسيفساء ذبابة الفاكهة". مجلة نيتشر . 240 ( 5383): 527-535 . Bibcode : 1972Natur.240..527H . doi : 10.1038/240527a0 . PMID 4568399 . 
  18. 1 2 نيساني، موتي (1978). "موقع وظيفة الكروموسوم Y في ذكور ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر)". علم الوراثة الجزيئية والعامة . 165 (2): 221-224 . doi : 10.1007/BF00269910 .
  19. جونغمانز ، إم. سي . جيه . وآخرون (2012). "الفسيفساء الجسدية العكسية الناتجة عن إعادة التركيب الانقسامي في خلل التقرن الخلقي" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 90 (3): 426-433 . doi : 10.1016/j.ajhg.2012.01.004 . PMC 3309184. PMID 22341970 .     
  20. ↑ بلير، س. س. (2003). "تقنيات الفسيفساء الجينية لدراسة نمو ذبابة الفاكهة" . التطور . 130 (21): 5065-5072 . doi : 10.1242/dev.00774 . PMID 12975340 .  
  21. ↑ هول، ج. ج. (1988). " مراجعة وفرضيات: الفسيفساء الجسدية، ملاحظات متعلقة بالوراثة السريرية" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 43 (4): 355-363 . PMC 1715487. PMID 3052049 .   
  22. 1 2 مينسا-فيلارو، آنا؛ برافو غارسيا-موراتو، ماريا؛ دي لا كالي-مارتن، أوسكار؛ وآخرون . (يناير 2019). "دور غير متوقع وهام لفسيفساء الجينات لدى مرضى نقص المناعة الأولي". مجلة الحساسية والمناعة السريرية . 143 (1): 359-368 . doi : 10.1016/j.jaci.2018.09.009 . hdl : 10668/13014 . PMID 30273710 .  
  23. ↑ لي إم إتش، سيدواي بي، كايزر جي إي، سيغوتا آي، ريفيرا آر، رومانوف دبليو جيه، ليو سي إس، بارك سي، كينيدي جي، لونغ تي، تشون جيه (نوفمبر 2018). "إعادة تركيب جين APP الجسدي في مرض الزهايمر والخلايا العصبية الطبيعية" . نيتشر . 563 ( 7733): 639-645 . Bibcode : 2018Natur.563..639L . doi : 10.1038/s41586-018-0718-6 . PMC 6391999. PMID 30464338 .  
  24. ↑ كينغ، روبرت سي؛ موليغان، باميلا ك؛ ستانسفيلد، ويليام د. (2013). "هيليكاز" . قاموس علم الوراثة . ص 209. doi : 10.1093/acref/9780199766444.001.0001 . ISBN  978-0-19-976644-4.
  25. ↑ لانجر، كاثرين؛ كونيف، كريستوفر م.؛ كوسين، نيكول (1993). "متلازمة بلوم" . GeneReviews® . جامعة واشنطن، سياتل. PMID 20301572 . 
  26. ↑ نيساني، م (1975). "اختبار بيولوجي سلوكي جديد لتحليل الانجذاب الجنسي والفيرومونات في الحشرات". مجلة علم الحيوان التجريبي . 192 (2): 271-275 . Bibcode : 1975JEZ...192..271N . doi : 10.1002/jez.1401920217 . PMID 805823 . 
  27. ↑ لي، تزومين؛ لو، لي تشون (1999). "تحليل الفسيفساء باستخدام علامة خلوية قابلة للكبت لدراسات وظيفة الجينات في التكوين المورفولوجي العصبي" . نيرون . 22 (3): 451-461 . doi : 10.1016/S0896-6273(00)80701-1 . PMID 10197526 . 

للمزيد من القراءة