TCF7L2

ارتبطت العديد من التغيرات في النوكليوتيدات المفردة ضمن جين TCF7L2 بداء السكري من النوع الثاني. وكانت الدراسات التي أجراها رافيندراناث دوغيرالا ومايكل ستيرن في مركز العلوم الصحية بجامعة تكساس في سان أنطونيو أول من حدد ارتباطًا قويًا بداء السكري من النوع الثاني في منطقة على الكروموسوم 10 لدى الأمريكيين من أصل مكسيكي ^{[ 31 ].} وقد تم لاحقًا تحسين هذه الإشارة من قبل ستروان غرانت وزملاؤه في شركة DeCODE genetics وعزلها في جين TCF7L2 ^{[ 32 ]} . وتخضع الآليات الجزيئية والفيزيولوجية الكامنة وراء ارتباط TCF7L2 بداء السكري من النوع الثاني لبحث مكثف، ولكن من المرجح أن يكون لـ TCF7L2 أدوار بيولوجية مهمة في أنسجة أيضية متعددة، بما في ذلك البنكرياس والكبد والأنسجة الدهنية ^{[ 30 ] [ 33 ]} . ويمكن أن تزيد التغيرات في جين TCF7L2 من قابلية الإصابة بداء السكري من النوع الثاني عن طريق تقليل إنتاج الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1) . ^{[ 9 ]}

يُعدِّل جين TCF7L2 وظيفة خلايا بيتا في جزر لانغرهانس البنكرياسية، مما يُشير بقوة إلى ارتباطه الوثيق بخطر الإصابة بسكري الحمل . ^{[ 10 ]} تزيد الأليلات T للمتغيرات الجينية rs7903146 ^{​​[ 25 ]} و rs1799884 ^{[ 10 ]} في جين TCF7L2 من قابلية الإصابة بسكري الحمل لدى سكان الهان الصينيين. ^{[ 25 ] [ 10 ]}

يلعب جين TCF7L2 دورًا في سرطان القولون والمستقيم . ^{[ 17 ]} وقد أظهرت طفرة إزاحة الإطار في جين TCF7L2 دليلًا على تورط هذا الجين في سرطان القولون والمستقيم. ^{[ 34 ] [ 35 ]} كما أظهر تثبيط جين TCF7L2 في خلايا سرطان القولون والمستقيم KM12 دليلًا على دوره في تكاثر وانتشار الخلايا السرطانية في سرطان القولون والمستقيم ^. [ ^{17 ]}

من المرجح أن تكون متغيرات هذا الجين متورطة في أنواع أخرى كثيرة من السرطان. ^{[ 36 ]} ويشارك جين TCF7L2 بشكل غير مباشر في سرطان البروستاتا من خلال دوره في تنشيط مسار PI3K/Akt ، وهو مسار مرتبط بسرطان البروستاتا. ^{[ 37 ]}

أظهرت تعددات النوكليوتيدات المفردة (SNPs) في جين TCF7L2 زيادة في قابلية الإصابة بالفصام لدى السكان العرب والأوروبيين والصينيين من عرقية الهان. في سكان الهان الصينيين، يُعدّ SNP rs12573128 ^{[ 14 ]} في جين TCF7L2 هو المتغير المرتبط بزيادة خطر الإصابة بالفصام. يُستخدم هذا المؤشر كعلامة تشخيصية أولية للفصام. ^{[ 14 ]} كما تم الإبلاغ عن TCF7L2 كجين خطر في اضطراب طيف التوحد ^{[ 38 ]} ، وتم ربطه به في دراسات جينية واسعة النطاق حديثة. ^{[ 15 ] [ 16 ]}

لا تزال الآلية الكامنة وراء دور TCF7L2 في ظهور اضطرابات النمو العصبي غير مفهومة تمامًا، نظرًا لقلة الدراسات التي تُحدد دوره في نمو الدماغ بالتفصيل. وقد أظهرت الدراسات أن TCF7L2 يشارك خلال التكوين الجنيني في تطور عدم تناظر الحبلة الخاص بالأسماك في سمكة الزيبرا ( Danio rerio ) ^{[ 39 ] [ 40 ]} ، وأن النظير السائد السلبي لـ TCF7L2 يؤثر على انفصال الرأس في الجنين عن طريق تثبيط التأثير الخلفي لمسار Wnt ^{[ 41 ]} . كما أظهرت الدراسات أيضًا انخفاض عدد الخلايا المتكاثرة في الخلايا السلفية العصبية القشرية لدى فئران Tcf7l2 المعدلة وراثيًا ^{[ 42 ]} . في المقابل، لم يُلاحظ أي تأثير مماثل في الدماغ المتوسط ^{​​[ 43 ] .}

أظهرت دراسة حديثة أن جين TCF7L2 يلعب دورًا محوريًا في كلٍ من التطور الجنيني ونضج المهاد بعد الولادة، وذلك من خلال تنظيم مباشر وغير مباشر للعديد من الجينات التي سبق الإبلاغ عن أهميتها لكلا العمليتين. ^{[ 23 ]} في المراحل المتأخرة من الحمل، ينظم TCF7L2 التعبير عن العديد من عوامل النسخ الغنية في المهاد (مثل Foxp2 و Rora و Mef2a و Lef1 و Prox1 )، وجزيئات توجيه المحاور العصبية (مثل Epha1 و Epha4 و Ntng1 و Epha8 )، وجزيئات التصاق الخلايا (مثل Cdh6 و Cdh8 وCdhr1). وبناءً على ذلك، يؤدي تعطيل جين Tcf7l2 بالكامل في الفئران إلى نمو غير سليم لمحاور المهاد القشري، وتغيرات في بنية المهاد، واضطراب في فرز الخلايا في منطقة المهاد-الحبل. ^{[ 23 ]} في الفترة المبكرة بعد الولادة، يبدأ TCF7L2 بتنظيم التعبير عن العديد من الجينات الضرورية لاكتساب أنماط الاستثارة المميزة في المهاد، وخاصة قنوات الأيونات، والنواقل العصبية ومستقبلاتها، وبروتينات الحويصلات المشبكية (مثل Cacna1g و Kcnc2 و Slc17a7 و Grin2b ). ويؤدي تعطيل جين Tcf7l2 في مهاد الفأر في الفترة المبكرة بعد الولادة إلى انخفاض ملحوظ في عدد وتواتر كمونات الفعل التي تولدها الخلايا العصبية المهادية القشرية . ^{[ 23 ]} لا تزال الآلية التي تؤدي إلى تغير الجينات المستهدفة لـ TCF7L2 بين فترة الحمل والفترة المبكرة بعد الولادة غير معروفة. ومن المرجح أن يكون التغير المحيط بالولادة في نسبة نظائر TCF7L2 المعبر عنها في المهاد مسؤولاً جزئياً عن ذلك. ^{[ 28 ]} غالبًا ما تُكتشف تشوهات في بنية المهاد ونشاط اتصالاته بالقشرة المخية لدى مرضى الفصام ^{[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]} والتوحد. ^{[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]} قد تنشأ هذه التشوهات عن اضطرابات نمائية لدى المرضى الذين يعانون من طفرات غير مواتية في جين TCF7L2، مما يعزز الصلة بين TCF7L2 واضطرابات النمو العصبي.

يقع TCF7L2 في مسار إشارات WNT / β-catenin . وقد ارتبط تنشيط مسار إشارات WNT/β-catenin بإزالة الميالين في التصلب المتعدد . ^{[ 18 ]} يكون TCF7L2 غير منظم خلال المراحل المبكرة من إعادة التمييل ، مما يدفع العلماء إلى الاعتقاد بأنه يشارك في هذه العملية . ^{[ 18 ]} قد يعمل TCF7L2 بشكل مستقل أو معتمد على مسار إشارات WNT/β-catenin. ^{[ 18 ]}