عامل النمو المحول بيتا

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة
رسم تخطيطي حاسوبي لـ TGF-beta. TGF-beta هو سيتوكين له ثلاثة أشكال متماثلة مختلفة ، ينظم العديد من الوظائف الخلوية بما في ذلك تكاثر الخلايا وتمايزها والتصاقها وهجرتها.

يُعد عامل النمو المحول بيتا ( TGF-β ) سيتوكينًا متعدد الوظائف ينتمي إلى عائلة عوامل النمو المحولة، والتي تضم ثلاثة نظائر مختلفة في الثدييات (TGF-β 1 إلى 3، ورموز HGNC هي TGFB1 و TGFB2 و TGFB3 ) والعديد من بروتينات الإشارة الأخرى . تُنتَج بروتينات TGFB بواسطة جميع سلالات خلايا الدم البيضاء .

تتحد معقدات TGF-β المنشطة مع مستقبلات TGF-β الموجودة على سطح الخلية لتكوين معقد كيناز سيرين/ثريونين نشط . بعد ارتباط مستقبلات TGF-β ببروتين الربيطة ، تتجمع هذه المستقبلات لتكوين رباعيات غير متجانسة تتألف من وحدتين فرعيتين من النوع الأول ووحدتين فرعيتين من النوع الثاني، وكلاهما من كينازات سيرين/ثريونين. عند التجمع، يقوم كيناز مستقبل النوع الثاني بفسفرة وتنشيط كيناز مستقبل النوع الأول لبدء سلسلة من الإشارات الخلوية . [ 2 ] [ 3 ] يؤدي هذا إلى تنشيط ركائز وبروتينات تنظيمية مختلفة، مما يحفز نسخ جينات مستهدفة مختلفة تعمل في تمايز الخلايا المناعية، والانجذاب الكيميائي ، والتكاثر، والتنشيط. [ 2 ] [ 4 ]

يُفرز عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) من قِبل أنواع عديدة من الخلايا، بما في ذلك البلاعم ، في صورة كامنة حيث يرتبط بببتيدين آخرين ، هما بروتين ربط TGF-β الكامن (LTBP) والببتيد المرتبط بالكمون (LAP). تحفز بروتيازات المصل ، مثل البلازمين، إطلاق TGF-β النشط من هذا المركب. يحدث هذا غالبًا على سطح البلاعم حيث يرتبط مركب TGF-β الكامن بـ CD36 عبر الرابط الخاص به، ثرومبوسبوندين-1 (TSP-1). تعمل المحفزات الالتهابية التي تُنشط البلاعم على تعزيز إطلاق TGF-β النشط عن طريق تحفيز تنشيط البلازمين. كما تستطيع البلاعم ابتلاع مركبات TGF-β الكامنة المرتبطة بـ IgG والتي تُفرزها خلايا البلازما، ثم تُطلق TGF-β النشط في السائل خارج الخلوي. [ 5 ] من بين وظائفه الرئيسية تنظيم العمليات الالتهابية ، وخاصة في الأمعاء. [ 6 ] يلعب TGF-β أيضًا دورًا حاسمًا في تمايز الخلايا الجذعية، وكذلك في تنظيم وتمايز الخلايا التائية. [ 7 ] [ 8 ]

نظراً لدوره في تنظيم وتمايز الخلايا المناعية والخلايا الجذعية ، فهو سيتوكين يحظى باهتمام بحثي كبير في مجالات السرطان وأمراض المناعة الذاتية والأمراض المعدية .

تضم عائلة TGF -β بروتينات داخلية مثبطة للنمو؛ وغالبًا ما يرتبط ارتفاع مستوى التعبير عن TGF-β بخباثة العديد من أنواع السرطان، وبخلل في استجابة تثبيط نمو الخلايا لـ TGF-β. ثم تسود وظائفه المثبطة للمناعة، مما يساهم في تكوين الأورام. [ 9 ] كما يُعتقد أن اضطراب وظائفه المثبطة للمناعة يلعب دورًا في نشأة أمراض المناعة الذاتية، على الرغم من أن تأثيرها يتوسطه وجود السيتوكينات الأخرى في البيئة المحيطة. [ 6 ] [ 10 ]

بناء

الأنواع الثلاثة الرئيسية للثدييات هي:

تم تحديد عضو رابع من العائلة الفرعية، وهو TGFB4، في الطيور، وعضو خامس، وهو TGFB5، في الضفادع فقط. [ 17 ]

تتشابه البنى الببتيدية لنظائر TGF-β تشابهًا كبيرًا (نسبة التشابه تتراوح بين 70 و80%). جميعها مُشفّرة كبروتينات طليعية كبيرة ؛ إذ يحتوي TGF-β1 على 390 حمضًا أمينيًا ، بينما يحتوي كل من TGF-β2 وTGF-β3 على 412 حمضًا أمينيًا. لكل منها ببتيد إشارة طرفي N يتكون من 20 إلى 30 حمضًا أمينيًا، وهو ضروري لإفرازها من الخلية، ومنطقة أولية تُسمى ببتيد مرتبط بالكمون (LAP - الاسم البديل: Pro-TGF beta 1، LAP/TGF beta 1)، ومنطقة طرفية C تتكون من 112 إلى 114 حمضًا أمينيًا، تُصبح جزيء TGF-β الناضج بعد انفصاله عن المنطقة الأولية بواسطة التحلل البروتيني . [ 18 ] يتحد بروتين TGF-β الناضج لتكوين بروتين نشط بوزن 25 كيلو دالتون، يحتوي على العديد من الأنماط البنيوية المحفوظة. [ 19 ] يحتوي TGF-β على تسعة بقايا سيستين محفوظة بين أفراد عائلته. تشكل ثمانية منها روابط ثنائية الكبريتيد داخل البروتين لتكوين بنية عقدة السيستين المميزة لعائلة TGF-β الفائقة. يشكل السيستين التاسع رابطة ثنائية الكبريتيد مع السيستين التاسع في بروتين TGF-β آخر لتكوين ثنائي. [ 20 ] يُعتقد أن العديد من البقايا المحفوظة الأخرى في TGF-β تُشكل بنية ثانوية من خلال التفاعلات الكارهة للماء. تضم المنطقة الواقعة بين السيستين الخامس والسادس المحفوظين أكثر مناطق بروتينات TGF-β تباينًا، وهي المنطقة المكشوفة على سطح البروتين، ولها دور في ارتباط المستقبلات وتحديد خصوصية TGF-β.

مركب TGF-β الكامن

تُصنَّع جميع أنواع TGF-β الثلاثة كجزيئات طليعية تحتوي على منطقة ببتيدية أولية بالإضافة إلى ثنائي TGF-β المتجانس. [ 21 ] بعد تصنيعه، يتفاعل ثنائي TGF-β المتجانس مع ببتيد مرتبط بالكمون (LAP)، وهو بروتين مشتق من المنطقة الطرفية الأمينية لمنتج جين TGF-β، مُشكِّلاً مُركَّباً يُسمى المُركَّب الكامن الصغير (SLC). يبقى هذا المُركَّب داخل الخلية حتى يرتبط ببروتين آخر يُسمى بروتين ربط TGF-β الكامن (LTBP)، مُشكِّلاً مُركَّباً أكبر يُسمى المُركَّب الكامن الكبير (LLC). هذا المُركَّب الكامن الكبير هو الذي يُفرَز إلى المصفوفة خارج الخلوية (ECM). [ 22 ]

في معظم الحالات، قبل إفراز مركب LLC، ينفصل طليعة TGF-β عن الببتيد الأولي، لكنه يبقى مرتبطًا به بروابط غير تساهمية. [ 23 ] بعد إفرازه، يبقى في المادة الخلوية خارج الخلية كمركب غير نشط يحتوي على كل من LTBP وLAP، واللذان يحتاجان إلى مزيد من المعالجة لإطلاق TGF-β النشط. [ 24 ] يرتبط TGF-β بـ LTBP برابطة ثنائية الكبريتيد، مما يسمح له بالبقاء غير نشط بمنعه من الارتباط بمستقبلاته . ولأن الآليات الخلوية المختلفة تتطلب مستويات متباينة من إشارات TGF-β، فإن المركب غير النشط لهذا السيتوكين يتيح الفرصة لتنظيم إشارات TGF-β بشكل سليم. [ 24 ]

توجد أربعة أشكال مختلفة معروفة من بروتين LTBP، وهي LTBP-1 وLTBP-2 وLTBP-3 وLTBP-4. [ 25 ] قد تؤدي الطفرة أو التغير في LAP أو LTBP إلى خلل في إشارات TGF-β. تُظهر الفئران التي تفتقر إلى LTBP-3 أو LTBP-4 أنماطًا ظاهرية مماثلة لتلك التي تُلاحظ في الفئران التي تعاني من خلل في إشارات TGF-β. [ 26 ] علاوة على ذلك، تميل أشكال معينة من LTBP إلى الارتباط بأشكال معينة من LAP•TGF-β. على سبيل المثال، يُذكر أن LTBP-4 يرتبط فقط بـ TGF-β1، [ 27 ] وبالتالي، قد تؤدي الطفرة في LTBP-4 إلى مضاعفات مرتبطة بـ TGF-β خاصة بالأنسجة التي تعتمد بشكل أساسي على TGF-β1. علاوة على ذلك، فإن الاختلافات الهيكلية داخل LAP توفر مركبات TGF-β كامنة مختلفة، وهي انتقائية ولكنها تستجيب لمحفزات محددة يتم توليدها بواسطة منشطات محددة.

التفعيل

على الرغم من أهمية TGF-β في تنظيم الأنشطة الخلوية الحيوية، إلا أن عدد مسارات تنشيطه المعروفة حاليًا قليل، كما أن الآلية الكاملة وراء هذه المسارات المقترحة لا تزال غير مفهومة تمامًا. بعض هذه المسارات المعروفة خاصة بنوع معين من الخلايا أو الأنسجة، بينما يُلاحظ بعضها الآخر في أنواع متعددة من الخلايا والأنسجة. [ 3 ] [ 24 ] تُعد البروتيازات، والإنترغرينات، ودرجة الحموضة، وأنواع الأكسجين التفاعلية، مجرد أمثلة قليلة من العوامل المعروفة حاليًا التي يمكنها تنشيط TGF-β، كما سيتم توضيحه لاحقًا. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] من المعروف أن اضطراب هذه العوامل المنشطة قد يؤدي إلى اختلال مستويات إشارات TGF-β، مما قد يُسبب العديد من المضاعفات، بما في ذلك الالتهاب، واضطرابات المناعة الذاتية، والتليف، والسرطان، وإعتام عدسة العين. [ 31 ] [ 32 ] في معظم الحالات، يبدأ ربيطة TGF-β المنشطة سلسلة إشارات TGF-β طالما أن مستقبلات TGF-β من النوع الأول والثاني متاحة للارتباط. ويعود ذلك إلى الألفة العالية بين TGF-β ومستقبلاته، مما يفسر سبب استعانة إشارات TGF-β بنظام كمون للتوسط في نقل إشاراتها. [ 24 ]

التنشيط المستقل عن الإنتغرين

التنشيط بواسطة البروتياز والبروتياز المعدني

يلعب البلازمين وأحد إنزيمات الماتريكس المعدنية (MMP) دورًا محوريًا في تعزيز غزو الأورام وإعادة تشكيل الأنسجة عن طريق تحفيز التحلل البروتيني للعديد من مكونات المصفوفة خارج الخلوية (ECM). [ 28 ] تتضمن عملية تنشيط TGF-β إطلاق مركب LLP من المصفوفة، يليه تحلل بروتيني إضافي لمركب LAP لإطلاق TGF-β إلى مستقبلاته. من المعروف أن إنزيمي MMP-9 و MMP-2 يقومان بتحليل TGF-β الكامن. [ 31 ] يحتوي مركب LAP على منطقة مفصلية حساسة للبروتياز، والتي يمكن أن تكون هدفًا محتملاً لتحرير TGF-β. [ 32 ] على الرغم من أن MMPs قد ثبت أنها تلعب دورًا رئيسيًا في تنشيط TGF-β، إلا أن الفئران التي لديها طفرات في جينات MMP-9 وMMP-2 لا تزال قادرة على تنشيط TGF-β ولا تظهر أي أنماط ظاهرية لنقص TGF-β، وهذا قد يعكس وجود فائض بين الإنزيمات المنشطة [ 24 ] مما يشير إلى احتمال وجود بروتيازات أخرى غير معروفة.

التنشيط بواسطة الرقم الهيدروجيني

يمكن أن تؤدي الظروف الحمضية إلى تغيير طبيعة بروتين LAP. وقد أدى معالجة الوسط بدرجات حموضة متطرفة (1.5 أو 12) إلى تنشيط كبير لـ TGF-β كما هو موضح في فحوصات المستقبلات الإشعاعية، في حين أن المعالجة الحمضية المعتدلة (درجة حموضة 4.5) لم تُنتج سوى 20-30% من التنشيط الذي تم تحقيقه عند درجة حموضة 1.5. [ 33 ]

التنشيط بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)

يُعدّ تركيب بروتين LAP مهمًا للحفاظ على وظيفته. قد يؤدي تعديل تركيبه إلى تعطيل التفاعل بينه وبين عامل النمو المحول بيتا (TGF-β)، وبالتالي تنشيطه. تشمل العوامل التي قد تُسبب هذا التعديل جذور الهيدروكسيل الناتجة عن أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). وقد تم تنشيط TGF-β بسرعة بعد التعرض للإشعاع في الجسم الحي . [ 29 ]

التنشيط بواسطة ثرومبوسبوندين-1

يُعدّ ثرومبوسبوندين-1 (TSP-1) بروتينًا سكريًا خارج خلوي يوجد في بلازما المرضى الأصحاء بمستويات تتراوح بين 50 و250  نانوغرام/مل. [ 34 ] ومن المعروف أن مستويات TSP-1 ترتفع استجابةً للإصابة وأثناء النمو. [ 35 ] يُنشّط TSP-1 عامل النمو المحول بيتا الكامن [ 36 ] من خلال تكوين تفاعلات مباشرة مع مُركّب TGF-β الكامن، ويُحفّز إعادة ترتيب بنيوي يمنعه من الارتباط بـ TGF-β الناضج. [ 37 ]

التنشيط بواسطة الإنتغرينات المحتوية على ألفا (V)

نشأت الفكرة العامة لمشاركة الإنتغرينات في تنشيط TGF-β1 الكامن من دراسات فحصت طفرات/حذف جينات الإنتغرين β6، [ 38 ] والإنتغرين αV، [ 39 ] والإنتغرين β8، وفي LAP. أنتجت هذه الطفرات أنماطًا ظاهرية مشابهة لتلك التي لوحظت في فئران TGF-β1 المحذوفة جينيًا. [ 40 ] يوجد حاليًا نموذجان مقترحان لكيفية تنشيط الإنتغرينات المحتوية على αV لـ TGF-β1 الكامن؛ النموذج الأول المقترح هو إحداث تغيير في بنية معقد TGF-β1 الكامن، وبالتالي إطلاق TGF-β1 النشط، أما النموذج الثاني فيعتمد على آلية تعتمد على البروتياز. [ 30 ]

مسار آلية تغيير التكوين (بدون تحلل البروتين)

كان الإنتغرين αVβ6 أول إنتغرين يُحدد كمنشط لـ TGF-β1. [ 24 ] تحتوي بروتينات LAP على وحدة RGD التي تتعرف عليها الغالبية العظمى من الإنتغرينات الحاوية على αV، [ 41 ] ويمكن للإنتغرين αVβ6 تنشيط TGF-β1 عن طريق الارتباط بوحدة RGD الموجودة في LAP-β1 وLAP-β3. [ 42 ] عند الارتباط، يحفز قوى التصاق خلوية تُترجم إلى إشارات كيميائية حيوية قد تؤدي إلى تحرير/تنشيط TGF-β من معقده الكامن. [ 43 ] وقد ثبتت فعالية هذا المسار في تنشيط TGF-β في الخلايا الظهارية، ولا يرتبط بإنزيمات MMPs. [ 44 ]

آلية التنشيط المعتمدة على بروتياز الإنتغرين

بما أن MMP-2 وMMP-9 قادران على تنشيط TGF-β من خلال التحلل البروتيني لمركب TGF-β الكامن، [ 31 ] فإن الإنتغرينات المحتوية على αV تُنشط TGF-β1 عن طريق إنشاء اتصال وثيق بين مركب TGF-β الكامن وMMPs. يُعتقد أن الإنتغرينات αVβ6 وαVβ3 ترتبط في آنٍ واحد بمركب TGF-β1 الكامن والبروتيازات، مما يُحفز في الوقت نفسه تغييرات بنيوية في LAP ويُقرب البروتيازات. وبغض النظر عن مشاركة MMPs، فإن هذه الآلية لا تزال تتطلب ارتباط الإنتغرينات، مما يجعلها مسارًا غير بروتيني. [ 30 ] [ 45 ]

مسارات الإشارات

مسار SMad
مسار داكس

الإشارات الكلاسيكية: مسار SMAD

تُعدّ بروتينات Smad فئةً من بروتينات الإشارة داخل الخلايا وعوامل النسخ لعائلة جزيئات الإشارة TGF-β. يُشابه هذا المسار، من حيث المفهوم، مسار نقل الإشارة Jak-STAT الذي يتميز بتنشيط مستقبلات السيتوكينات، والمتورطة، على سبيل المثال، في مسار تبديل النمط المصلي للخلايا البائية. وكما ذُكر سابقًا، عند ارتباط ربيطة TGF-β بمستقبل TGF-β، يقوم كيناز المستقبل من النوع 2 بفسفرة وتنشيط كيناز المستقبل من النوع 1، الذي يُنشّط بدوره سلسلةً من الإشارات. في حالة Smad، تُفسفر بروتينات Smad المُنشّطة بالمستقبل بواسطة كيناز مستقبل TGF-β من النوع 1، ثم تتحد هذه البروتينات مع بروتينات Smad أخرى، قادرة على الانتقال إلى نواة الخلية لتحفيز نسخ مُؤثرات مختلفة. [ 46 ]

وبشكلٍ أكثر تحديدًا، ترتبط معقدات TGF-β المُنشَّطة بالنطاق من النوع الثاني لمستقبل TGF-β، والذي بدوره يستقطب ويُفسفر مستقبلًا من النوع الأول. ثم يستقطب مستقبل النوع الأول ويُفسفر SMAD المُنظَّم بواسطة المستقبل (R-SMAD). بعد ذلك، يرتبط R-SMAD بـ SMAD4 المشترك (coSMAD) مُشكِّلًا مُركبًا ثنائيًا غير متجانس. يدخل هذا المُركب بعد ذلك إلى نواة الخلية حيث يعمل كعامل نسخ للعديد من الجينات، بما في ذلك تلك التي تُنشِّط مسار بروتين كيناز 8 المُنشَّط بالميتوجين ، والذي يُحفِّز موت الخلايا المبرمج . يُنظَّم مسار SMAD عن طريق التثبيط الارتجاعي. قد يُثبِّط SMAD6 وSMAD7 مستقبلات النوع الأول. [ 47 ] كما توجد أدلة قوية على أن الإشارات المعتمدة على TGF-β عبر مسار SMAD-3 مسؤولة عن العديد من الوظائف التثبيطية لـ TGF-β التي نناقشها في الأقسام اللاحقة، وبالتالي فهي مُتورِّطة في التسرطن. [ 48 ]

لا تُعدّ بروتينات Smad مسارات الإشارات الوحيدة التي ينظمها TGF-β. إذ يمكن لبروتينات إشارات أخرى غير Smad أن تبدأ إشارات متوازية تتعاون في نهاية المطاف مع بروتينات Smad أو تتداخل مع مسارات إشارات رئيسية أخرى. ومن بين هذه البروتينات، تلعب عائلة كيناز البروتين المنشط بالميتوجين (MAPK)، التي تشمل كينازات ERK1 وERK2 المنظمة خارج الخلية، وكينازات Jun الطرفية N (JNKs)، وكيناز p38 MAPK، دورًا هامًا في إشارات TGF-β. [ 49 ] يتم تنشيط ERK1 وERK2 عبر مسار Raf-Ras-MEK1/2 المُحفز بواسطة محفزات الميتوجين مثل عامل نمو البشرة، [ 50 ] بينما يتم تنشيط JNK وp38 MAPK بواسطة كيناز MAPK، الذي يتم تنشيطه بدوره بواسطة كيناز TGF-β المنشط-1 (TAK1) عند التعرض لمحفزات الإجهاد. [ 51 ]

موت الخلايا المبرمج عبر مسار DAXX

يحفز عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) موت الخلايا المبرمج (الاستماتة ) في الخلايا اللمفاوية والخلايا الكبدية البشرية. وتتجلى أهمية هذه الوظيفة بوضوح في الفئران التي تعاني من نقص TGF-β، والتي تشهد فرط تكاثر الخلايا واضطراب المناعة الذاتية. [ 43 ] وفي مسار استماتة منفصل عن ارتباط البروتين المرتبط بالموت 6 (DAXX) بمستقبل الموت Fas ، توجد أدلة على ارتباط DAXX مع كيناز مستقبل TGF-β من النوع 2، حيث يرتبط DAXX بالمنطقة الطرفية C لمستقبل TGF-β من النوع 2. [ 52 ] الآلية الجزيئية الدقيقة غير معروفة، ولكن بشكل عام، يتم فسفرة DAXX بواسطة بروتين كيناز 2 المتفاعل مع نطاق التماثل (HIPK2)، والذي بدوره ينشط كيناز 1 المحفز لإشارة موت الخلايا المبرمج (ASK1)، والذي بدوره ينشط مسار كيناز Jun الطرفي الأميني (JNK) وبالتالي موت الخلايا المبرمج كما هو موضح في اللوحة اليسرى من الصورة المجاورة. [ 53 ] [ 54 ]

مثبطات مستقبلات TGFβ

يُعد غالونيسيرتيب مثبطًا انتقائيًا وفعالًا لكيناز TGFβRI. [ 55 ]

محاكي TGF-β

تُفرز الدودة الأسطوانية الطفيلية Heligmosomoides polygyrus جزيئًا يُحاكي قدرة TGF-β لدى الثدييات على الارتباط بمُركَّب TGFβR وتحفيز مسارات الإشارات اللاحقة. [ 56 ] هذا الجزيء، المُسمى Hp -TGM، لا يُظهر أي تشابه تسلسلي مع TGF-β، ويُفرز من قِبل H. polygyrus في صورة نشطة بيولوجيًا. يتكون Hp -TGM من 5 نطاقات، وقد ثبت أن النطاقات الثلاثة الأولى ضرورية للتفاعل مع مُركَّب TGFβR، بينما لم تُعرف وظائف النطاقين 4 و5 بعد. [ 57 ] [ 58 ] والأهم من ذلك، يُبشِّر Hp -TGM كعلاج جديد، حيث يُحفِّز تليفًا أقل من TGF-β في الجسم الحي لدى الفئران، ويمكن استخدامه لتحفيز مجموعات من الخلايا التائية التنظيمية FOXP3 +  البشرية التي تتمتع بثبات أكبر بكثير من تلك التي يُحفِّزها TGF-β. [ 59 ]

التأثيرات على الخلايا المناعية

الخلايا اللمفاوية التائية

يلعب TGF-β1 دورًا في تحفيز الخلايا التائية التنظيمية المستحثة (iT reg cells)، التي لها وظيفة تنظيمية، والخلايا التائية المساعدة 17 (Th 17 cells )، التي تفرز السيتوكينات المؤيدة للالتهاب، من الخلايا التائية المساعدة CD4 + . [ 60 ] [ 61 ]    

يحفز TGF-β1 وحده التعبير عن FOXP3 وتمايز الخلايا التائية التنظيمية من الخلايا التائية المساعدة المنشطة، ولا تزال آلية هذا التمايز غير معروفة لكل من الخلايا التائية التنظيمية المستحثة والخلايا التائية التنظيمية الطبيعية. في نماذج الفئران، يبدو أن تأثير TGF-β1 يعتمد على العمر. [ 62 ]

تشير الدراسات إلى أن تثبيط TGF-β1 في المختبر يمنع تمايز  الخلايا التائية المساعدة إلى خلايا Th17  . يتعارض دور TGF-β1 في تكوين خلايا Th17 مع المفهوم السائد له كسيتوكين مضاد للالتهاب؛ ومع ذلك، فإن الحاجة المشتركة بين الخلايا المناعية الالتهابية والمضادة للالتهاب تشير إلى أن اختلال التوازن بين هذين النوعين من الخلايا قد يكون حلقة وصل مهمة بأمراض المناعة الذاتية. [ 60 ] يُعد التنشيط المشترك بواسطة IL-6 من الخلايا المتغصنة المنشطة، والذي يعمل على تنشيط عامل النسخ STAT3 ، ضروريًا بالإضافة إلى TGF-β1 لتمايز خلايا Th17 . مع ذلك، فإن الآلية الجزيئية لتمايز Th17 غير مفهومة تمامًا. [ 62 ] ولأن خلايا Th17 تختلف عن سلالتي Th1 و Th2 في قدرتها على أداء وظائف تنظيمية، فإن هذا يُعد دليلًا إضافيًا على وظيفة TGF-β1 التنظيمية في الجهاز المناعي. [ 63 ]

الخلايا اللمفاوية البائية

يُظهر عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) تأثيرات مثبطة بشكل رئيسي على الخلايا اللمفاوية البائية، حيث يُثبط تكاثرها. لا تزال الآلية الدقيقة غير معروفة، ولكن هناك أدلة تشير إلى أن TGF-β يُثبط  تكاثر الخلايا البائية عن طريق تحفيز عامل النسخ Id3، وتحفيز التعبير عن مثبط كينازات السيكلين المعتمدة 21 (وهو منظم لتقدم دورة الخلية خلال طوري G1 وS)، وكبح جينات تنظيمية رئيسية أخرى مثل c-myc وATM. [ 64 ] [ 65 ] يُمكن لـ CD40، وهو جزيء سطحي رئيسي في تنشيط الاستجابة المناعية الفطرية، أن يُحفز التعبير عن Smad7 لعكس تثبيط نمو الخلايا البائية الناتج عن TGF-β. [ 66 ] كما يمنع TGF-β تنشيط الخلايا البائية ويُعزز تحويل فئة IgA في كل من الخلايا البائية البشرية والفأرية، وله وظيفة تثبيطية أخرى لإنتاج الأجسام المضادة. [ 64 ]

يحفز عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) موت الخلايا المبرمج  للخلايا البائية غير الناضجة أو في حالة الراحة؛ ولا تزال الآلية غير معروفة، ولكنها قد تتداخل مع مساره المضاد للتكاثر. وقد ثبت أن TGF-β يُثبط التعبير عن جين c-myc كما يفعل في تثبيط تكاثر الخلايا البائية. ومن المعروف أيضًا أنه يحفز إنتاج مثبط NF-κB، وهو IKBa، مما يثبط تنشيط NF-κB. [ 67 ] يُعد NF-κB عامل نسخ ينظم إنتاج السيتوكينات مثل IL-1 وTNF-α والديفينسينات، على الرغم من أن وظيفته في موت الخلايا المبرمج قد تكون منفصلة عن هذه الوظيفة.

الخلايا البلعمية

يُجمع الباحثون في الدراسات المنشورة على أن عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) يُحفز الخلايا الوحيدة في حالة الراحة ويُثبط الخلايا البلعمية المُنشطة. وقد ثبت أن TGF-β يعمل كعامل جاذب كيميائي للخلايا الوحيدة، بالإضافة إلى كونه مُحفزًا للاستجابة المضادة للالتهاب. [ 68 ] ومع ذلك، فقد ثبت أيضًا أن TGF-β يُثبط إنتاج السيتوكينات الالتهابية في الخلايا الوحيدة والبلعمية، على الأرجح من خلال تثبيط عامل النسخ النووي كابا بي (NF-κB) المذكور سابقًا. [ 69 ] قد يُعزى هذا التناقض إلى أن تأثير TGF-β يعتمد بشكل كبير على السياق. [ 70 ]

يُعتقد أن عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) يلعب دورًا في تنشيط البلاعم البديل الذي يُلاحظ في الفئران النحيلة، وتحافظ هذه البلاعم على نمط ظاهري مضاد للالتهاب. يختفي هذا النمط الظاهري في الفئران البدينة، التي لا تحتوي فقط على عدد أكبر من البلاعم مقارنةً بالفئران النحيلة، بل تحتوي أيضًا على بلاعم مُنشطة كلاسيكيًا تُطلق عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) وسيتوكينات أخرى مُحفزة للالتهاب تُساهم في بيئة التهابية مزمنة. [ 71 ]

دورة الخلية

يلعب عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) دورًا حاسمًا في تنظيم دورة الخلية عن طريق تثبيط تقدمها خلال المرحلة G1 . يحفز TGF-β تخليق بروتيني p15 وp21، اللذين يثبطان معقد السيكلين:CDK المسؤول عن فسفرة بروتين الورم الشبكي (Rb). وبالتالي، يمنع TGF-β تقدم الخلية خلال المرحلة G1 من الدورة. [ 72 ] وبذلك، يثبط TGF-β التعبير عن جين c-myc ، وهو جين يشارك في تقدم دورة الخلية خلال المرحلة G1 . [ 72 ]

الأهمية السريرية

سرطان

في الخلايا الطبيعية، يُوقف عامل النمو المحول بيتا (TGF-β)، عبر مساره الإشاري، دورة الخلية في المرحلة G1، مما يوقف التكاثر، ويحفز التمايز، أو يعزز الاستماتة الخلوية. في العديد من الخلايا السرطانية، تحدث طفرات في أجزاء من مسار إشارات TGF-β، فيفقد TGF-β قدرته على التحكم في الخلية، فتتكاثر هذه الخلايا السرطانية، وتتكاثر معها الخلايا السدوية المحيطة (الخلايا الليفية). وتزيد كلتا الخليتين من إنتاج TGF-β، الذي يؤثر بدوره على الخلايا السدوية المحيطة، والخلايا المناعية، والخلايا البطانية، والخلايا العضلية الملساء، مُسبباً تثبيط المناعة وتكوين الأوعية الدموية ، مما يجعل السرطان أكثر غزواً. [ 73 ]

يحوّل عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) أيضًا الخلايا التائية الفعالة، التي تهاجم السرطان عادةً برد فعل التهابي (مناعي)، إلى خلايا تائية تنظيمية (كابحة)، تعمل على كبح رد الفعل الالتهابي. ويُحافظ على سلامة الأنسجة الطبيعية من خلال تفاعلات التغذية الراجعة بين أنواع الخلايا المختلفة التي تُعبّر عن جزيئات الالتصاق وتُفرز السيتوكينات. ويؤدي تعطيل آليات التغذية الراجعة هذه في السرطان إلى تلف الأنسجة. عندما تفشل إشارات TGF-β في التحكم بنشاط NF-κB في الخلايا السرطانية، فإن لذلك تأثيرين محتملين على الأقل: أولًا، يُتيح ذلك للورم الخبيث الاستمرار في وجود الخلايا المناعية المُنشّطة، وثانيًا، تتفوق الخلية السرطانية على الخلايا المناعية لأنها تبقى على قيد الحياة في وجود وسائط موت الخلايا المبرمج ومضادات الالتهاب. [ 74 ]

علاوة على ذلك، يُعدّ بروتين صندوق الرأس الشوكي 3 (FOXP3)، كعامل نسخ، مؤشرًا جزيئيًا أساسيًا للخلايا التائية التنظيمية ( Treg ) . وقد يكون لتعدد أشكال FOXP3 (rs3761548) دور في تطور السرطان، مثل سرطان المعدة، من خلال التأثير على وظيفة الخلايا التائية التنظيمية وإفراز السيتوكينات المعدلة للمناعة، مثل IL-10 و IL-35 و TGF-β . [ 75 ]

تليف الكبد

يُعتقد أن TGF-β1 يلعب دورًا في تنشيط الخلايا النجمية الكبدية ، حيث تتناسب شدة التليف الكبدي طرديًا مع ارتفاع مستويات TGF-β. وقد أظهرت الدراسات أن ACTA2 مرتبط بمسار TGF-β الذي يُعزز الخصائص الانقباضية للخلايا النجمية الكبدية، مما يؤدي إلى تليف الكبد. [ 76 ]

مرض الدرن

أظهرت الدراسات أن عدوى المتفطرة السلية ، أو السل، تؤدي إلى زيادة مستويات عامل النمو المحول بيتا النشط (TGF-β) في الرئة. [ 77 ] [ 78 ] ونظرًا لتأثيرات TGF-β المثبطة الواسعة على الخلايا المناعية، فقد تنبأت النماذج الحاسوبية بأن حجب TGF-β قد يُحسّن الاستجابات المناعية ونتائج العدوى. [ 79 ] كما أظهرت الأبحاث على النماذج الحيوانية أن TGF-β يُضعف الاستجابات المناعية، وأن إزالة إشارات TGF-β تؤدي إلى تعزيز استجابة الخلايا التائية وانخفاض الحمل البكتيري. [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] وبالتالي، فإن العلاجات التي تحجب TGF-β قد تُحسّن علاج السل.

مرض قلبي

تشير إحدى الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى أن الكوليسترول يثبط استجابة خلايا القلب والأوعية الدموية لعامل النمو المحول بيتا (TGF-β) وخصائصه الوقائية، مما يسمح بتطور تصلب الشرايين وأمراض القلب ، في حين أن الستاتينات ، وهي أدوية تخفض مستويات الكوليسترول، قد تعزز استجابة خلايا القلب والأوعية الدموية للتأثيرات الوقائية لعامل النمو المحول بيتا (TGF-β). [ 83 ]

يشارك TGF-β في تجديد قلب سمكة الزيبرا.

متلازمة مارفان

من المرجح أن تلعب إشارات TGF-β دورًا رئيسيًا في إمراضية متلازمة مارفان ، [ 84 ] وهي مرض يتميز بطول غير متناسب، وأصابع عنكبوتية الشكل ، وانخلاع العدسة ، ومضاعفات قلبية مثل تدلي الصمام التاجي وتضخم الأبهر مما يزيد من احتمالية تسلخ الأبهر . في حين أن الخلل الأساسي في متلازمة مارفان هو خلل في تخليق بروتين الفيبريلين I السكري، وهو عادةً مكون مهم للألياف المرنة ، فقد ثبت أن إضافة مضاد TGF-β إلى الفئران المصابة يمكن أن يخفف من أعراض متلازمة مارفان. [ 85 ] يشير هذا إلى أنه على الرغم من أن أعراض متلازمة مارفان قد تبدو متوافقة مع اضطراب النسيج الضام، إلا أن الآلية على الأرجح مرتبطة بانخفاض احتجاز TGF-β بواسطة الفيبريلين. [ 86 ]

متلازمة لويز-ديتز

كما أن إشارات TGF-β مضطربة في متلازمة لويز-ديتز والتي يمكن أن تحدث بسبب طفرات في بروتينات TGF-β أو بروتينات مستقبلات TGF-β أو الرسل الثانويين لإشارات TGF-β مثل SMAD3 . [ 87 ]

السمنة ومرض السكري

يُعد مسار إشارات TGF-β/SMAD3 مهمًا في تنظيم استتباب الجلوكوز والطاقة وقد يلعب دورًا في اعتلال الكلى السكري .

كما ذُكر أعلاه في القسم المتعلق بالخلايا البلعمية، فإن فقدان إشارات TGF-β في السمنة يُعد أحد العوامل المساهمة في البيئة الالتهابية المتولدة في حالة السمنة. [ 71 ]

تصلب متعدد

تعمل الخلايا التائية التنظيمية المستحثة (iTreg)، التي يتم تحفيزها بواسطة TGF-β في وجود IL-2 ، على كبح تطور التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي (EAE)، وهو نموذج حيواني للتصلب المتعدد (MS)، وذلك عبر استجابة وسيطة بواسطة FOXP3 و IL-10 . يشير هذا إلى دور محتمل لـ TGF-β وiTreg في تنظيم وعلاج التصلب المتعدد. [ 88 ]

لوحظ انخفاض مستويات TGF-β لدى مرضى التصلب المتعدد. [ 89 ] يُعزى دوره في التصلب المتعدد إلى دوره في تنظيم موت الخلايا المبرمج للخلايا التائية المساعدة 17 ( Th17) . [ 89 ] فعند انخفاض مستويات TGF-β، يعجز عن تحفيز موت خلايا Th17 . [ 89 ] تفرز خلايا Th17 عامل نخر الورم ألفا (TNF-α)، الذي يحفز إزالة الميالين من الخلايا الدبقية قليلة التغصن عبر مستقبل TNF-α 1. [ 90 ] يؤدي انخفاض مستويات TGF-β إلى زيادة خلايا Th17 ، وبالتالي زيادة مستويات TNF-α. [ 89 ] ونتيجة لذلك، يحدث إزالة الميالين من الخلايا العصبية. [ 89 ] كما لوحظ أن TGF-β يحفز نمو الخلايا الدبقية قليلة التغصن ( الخلايا المنتجة لغمد الميالين ). [ 89 ] وبالتالي، فإن انخفاض مستويات TGF-β أثناء التصلب المتعدد قد يمنع أيضًا إعادة تكوين الميالين في الخلايا العصبية. [ 89 ]

عصبي

تُلاحظ تراكيز أعلى من عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) في دم وسائل النخاع الشوكي لدى مرضى الزهايمر مقارنةً بالأفراد الأصحاء، [ 91 ] مما يشير إلى دور محتمل له في سلسلة التفاعلات العصبية التنكسية المؤدية إلى أعراض مرض الزهايمر وآثاره المرضية. ولا يزال دور TGF-β في الخلل الوظيفي العصبي مجالًا بحثيًا نشطًا. [ 92 ] [ 93 ]

آخر

تم الإبلاغ عن فرط نشاط مسار TGF-β، مع زيادة في TGF-β2، [ 94 ] في دراسات المرضى المصابين بالقرنية المخروطية . [ 95 ]

توجد أدلة جوهرية في الدراسات الحيوانية وبعض الدراسات البشرية تشير إلى أن عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) الموجود في حليب الثدي قد يكون عاملاً رئيسياً في تنظيم المناعة في تطور الاستجابة المناعية لدى الرضع، مما يقلل من خطر الإصابة بالأمراض التأتبية أو أمراض المناعة الذاتية. [ 96 ]

يُعزى شيخوخة الجلد جزئيًا إلى عامل النمو المحول بيتا ( TGF-β) ، الذي يُقلل من الدهون تحت الجلد التي تُضفي على الجلد مظهرًا وملمسًا مرغوبًا. ويعمل TGF-β على ذلك عن طريق منع تحول الخلايا الليفية الجلدية إلى خلايا دهنية ؛ ومع انخفاض عدد الخلايا الدهنية الداعمة، يصبح الجلد مترهلًا ومتجعدًا. كما تُنتج الدهون تحت الجلد الكاثيليسيدين ، وهو ببتيد يُحارب العدوى البكتيرية. [ 97 ] [ 98 ]

انظر أيضاً

  • أنيتا روبرتس ، عالمة بيولوجيا جزيئية قدمت ملاحظات رائدة حول TGF-β
  • حدد زياد ملاط ​​دورًا رئيسيًا للخلايا التائية التنظيمية والسيتوكينات المضادة للالتهابات المرتبطة بها، IL-10 وTGF-β، في الحماية من تصلب الشرايين.

مراجع

  1. ↑ مينغ، شياو مينغ؛ نيكوليتش-باترسون، ديفيد جيه؛ لان، هوي ياو (يونيو 2016). "عامل النمو المحول بيتا: المنظم الرئيسي للتليف". مجلة نيتشر ريفيوز لأمراض الكلى . 12 (6): 325-338 . doi : 10.1038/nrneph.2016.48 . PMID 27108839. S2CID 25871413 .  
  2. 1 2 ماساغوي ج (أكتوبر 2012). " إشارات TGFβ في سياقها" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 13 (10): 616-30 . Bibcode : 2012NRMCB..13..616M . doi : 10.1038/nrm3434 . PMC 4027049. PMID 22992590 .  
  3. 1 2 تين دايك، ب.، وهيل، س. س. (مايو 2004). "رؤى جديدة حول إشارات TGF-beta-Smad". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 29 (5): 265-273 . doi : 10.1016/j.tibs.2004.03.008 . PMID 15130563 . 
  4. ^ ناكاو أ، أفراختي م، مورين أ، ناكاياما تي، كريستيان جيه إل، هيوشيل آر، وآخرون . (أكتوبر 1997). “التعرف على Smad7، وهو خصم محفز لـ TGFbeta لإشارة TGF-beta”. طبيعة . 389 (6651): 631– 5. بيب كود : 1997Natur.389..631N . دوى : 10.1038/39369 . بميد 9335507 . S2CID 4311145 .   
  5. ↑ بوابة إشارات AfCS – مركز البيانات – وصف الربيطة
  6. 1 2 ليتيريو جيه جيه، روبرتس إيه بي (أبريل 1998). "تنظيم الاستجابات المناعية بواسطة TGF-beta" . المراجعة السنوية لعلم المناعة . 16 (1): 137-161 . doi : 10.1146/annurev.immunol.16.1.137 . PMID 9597127 . 
  7. ↑ ماساغوي ج، شي كيو (يوليو 2012). "تحكم TGF-β في جينات تمايز الخلايا الجذعية" . رسائل FEBS . 586 (14): 1953-1958 . Bibcode : 2012FEBSL.586.1953M . doi : 10.1016/j.febslet.2012.03.023 . PMC 3466472. PMID 22710171 .  
  8. ↑ لي مو، فلافيل آر إيه (أغسطس 2008). "عامل النمو المحول بيتا: سيد جميع وظائف الخلايا التائية" . مجلة الخلية . 134 (3): 392-404 . doi : 10.1016/j.cell.2008.07.025 . PMC 3677783. PMID 18692464 .  
  9. ↑ ماساغوي ج، بلين إس دبليو، لو آر إس (أكتوبر 2000). "إشارات TGFβ في تنظيم النمو والسرطان والاضطرابات الوراثية" . مجلة Cell . 103 (2): 295-309 . Bibcode : 2000Cell..103..295M . doi : 10.1016/S0092-8674(00)00121-5 . PMID 11057902. S2CID 15482063 .  
  10. ↑ ليختمان، مايكل ك.؛ أوتيرو-فيناس، مارتا؛ فالانغا، فينسنت (مارس 2016). "أشكال عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) في التئام الجروح والتليف". إصلاح الجروح وتجديدها . 24 (2): 215-222 . doi : 10.1111/wrr.12398 . hdl : 10854/180474 . ISSN 1524-475X . PMID 26704519. S2CID 4967954 .   
  11. ^ الوراثة المندلية على الإنترنت في الإنسان (OMIM): 190180
  12. ↑ رقم الوصول إلى مورد البروتين العالمي P01137 في UniProt .
  13. ^ الوراثة المندلية على الإنترنت في الإنسان (OMIM): 190220
  14. ↑ رقم الوصول إلى مورد البروتين العالمي P61812 في UniProt .
  15. ^ الوراثة المندلية على الإنترنت في الإنسان (OMIM): 190230
  16. ↑ رقم الوصول إلى مورد البروتين العالمي P10600 في UniProt .
  17. ↑ روبرتس، أنيتا ب.؛ كيم، سيونغ-جين؛ نوما، تاكافومي؛ جليك، آدم ب.؛ لافياتيس، روبرت؛ ليشلايدر، روبرت؛ جاكوليو، سونيا ب.؛ جيزر، أندرو؛ أورايلي، مايكل أ.؛ دانيالبور، ديفيد؛ سبورن، مايكل ب. (2007). "أشكال متعددة من TGF-β: محفزات متميزة وتعبير تفاضلي". ندوة مؤسسة سيبا 157 - التطبيقات السريرية لـ TGF-β . ندوات مؤسسة نوفارتس. المجلد 157. الصفحات 7-28 . doi : 10.1002/9780470514061.ch2 . ISBN   978-0-470-51406-1PMID 1906395​​ 
  18. ↑ خليل ن (ديسمبر 1999). "عامل النمو المحول بيتا: من الكامن إلى النشط". الميكروبات والعدوى . 1 (15): 1255-1263 . doi : 10.1016/S1286-4579(99)00259-2 . PMID 10611753 . 
  19. ↑ هيربين أ، ليلونغ س، فافريل ب (مايو 2004). "البروتينات المرتبطة بعامل النمو المحول بيتا: عائلة فائقة من السيتوكينات واسعة الانتشار في الحيوانات متعددة الخلايا". علم المناعة التنموي والمقارن . 28 (5): 461-485 . Bibcode : 2004DCImm..28..461H . doi : 10.1016/j.dci.2003.09.007 . PMID 15062644 . 
  20. ↑ داوبين إس، بيز كيه إيه، أوغاوا واي، ديفيز دي آر (يوليو 1992). "البنية البلورية لعامل النمو المحول بيتا 2: طية غير عادية للعائلة الفائقة" . مجلة ساينس . 257 (5068): 369-373 . Bibcode : 1992Sci...257..369D . doi : 10.1126/science.1631557 . PMID 1631557 . 
  21. ↑ ديرينك ر، جاريت جيه إيه، تشين إي واي، إيتون دي إتش، بيل جيه آر، أسويان آر كيه، وآخرون (1985). " تسلسل الحمض النووي التكميلي لعامل النمو المحول بيتا البشري وتعبيره في الخلايا الطبيعية والمتحولة" . نيتشر . 316 (6030): 701-705 . Bibcode : 1985Natur.316..701D . doi : 10.1038/316701a0 . PMID 3861940. S2CID 4245501 .   
  22. ↑ ريفكين، د.ب. (مارس 2005). "بروتينات ربط عامل النمو المحول بيتا (TGF-beta) الكامنة: منظمو توافر TGF-beta" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (9): 7409-12 . doi : 10.1074/jbc.R400029200 . PMID 15611103 . 
  23. ↑ دوبوا سي إم، لابريس إم إتش، بلانشيت إف، جنتري إل إي، ليدوك آر (مايو 1995). "معالجة طليعة عامل النمو المحول بيتا 1 بواسطة إنزيم فورين كونفرتاز البشري" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (18): 10618-24 . doi : 10.1074/jbc.270.18.10618 . PMID 7737999 . 
  24. 1 2 3 4 5 6 آنيس جيه بي، مونجر جيه إس، ريفكين دي بي (يناير 2003). "فهم تنشيط TGFbeta الكامن" . مجلة علوم الخلية . 116 (الجزء 2): 217-224 . doi : 10.1242/jcs.00229 . PMID 12482908 . 
  25. ↑ ساهارينين ج، هييتياينين ​​م، تايبالي ج، كيسكي-أوجا ج (يونيو 1999). "بروتينات ربط عامل النمو المحول بيتا الكامنة (LTBPs) - بروتينات هيكلية للمصفوفة خارج الخلوية لاستهداف عمل عامل النمو المحول بيتا". مراجعات السيتوكين وعوامل النمو . 10 (2): 99-117 . doi : 10.1016/S1359-6101(99)00010-6 . PMID 10743502 . 
  26. ↑ ستيرنر-كوك أ، ثوري آي إس، كولي ك، ويمبي إف، أوت ج، بانغسو تي، وآخرون . (سبتمبر 2002). "يؤدي تعطيل الجين المشفر لبروتين ربط عامل النمو المحول بيتا الكامن 4 (LTBP-4) إلى نمو غير طبيعي للرئة، واعتلال عضلة القلب، وسرطان القولون والمستقيم" . الجينات والتطور . 16 (17): 2264-2273 . doi : 10.1101/gad.229102 . PMC 186672. PMID 12208849 .   
  27. ↑ ساهارينين ج، كيسكي-أوجا ج (أغسطس 2000). "يُنشئ نمط تسلسل محدد من تكرارات 8-Cys لبروتينات ربط TGF-beta، LTBPs، سطح تفاعل كاره للماء لربط جزيئات TGF-beta الكامنة الصغيرة" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 11 (8): 2691-704 . doi : 10.1091/mbc.11.8.2691 . PMC 14949. PMID 10930463 .  
  28. 1 2 ستيتلر-ستيفنسون، دبليو جي، أزنافوريان، إس، ليوتا، إل إيه (1993). "تفاعلات الخلايا السرطانية مع المادة خارج الخلوية أثناء الغزو والانتشار" . المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية . 9 : 541-73 . doi : 10.1146/annurev.cb.09.110193.002545 . PMID 8280471 . 
  29. 1 2 بارسيلوس-هوف إم إتش، ديكس تي إيه (سبتمبر 1996). "تنشيط عامل النمو المحول بيتا 1 الكامن بوساطة الأكسدة والاختزال" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 10 (9): 1077-83 . doi : 10.1210/mend.10.9.8885242 . PMID 8885242 . 
  30. 1 2 3 ويبف بي جيه، هينز بي (سبتمبر 2008). "الإنتغرينات وتفعيل عامل النمو المحول الكامن بيتا 1 - علاقة وثيقة" . المجلة الأوروبية لبيولوجيا الخلية . 87 ( 8-9 ): 601-15 . doi : 10.1016/j.ejcb.2008.01.012 . PMID 18342983 . 
  31. يو كيو ، ستامينكوفيتش آي (يناير 2000). "إنزيم ميتالوبروتينيز-9 الموجود على سطح الخلية يُنشّط عامل النمو المحول بيتا (TGF-beta) ويُعزز غزو الورم وتكوين الأوعية الدموية" . الجينات والتطور . 14 (2): 163-176 . doi : 10.1101/gad.14.2.163 . PMC 316345. PMID 10652271 .  
  32. 1 2 تايبالي ج، ميازوونو ك، هيلدين سي إتش، كيسكي-أوجا ج (يناير 1994). "يرتبط عامل النمو المحول بيتا 1 الكامن بالمصفوفة خارج الخلوية للخلايا الليفية عبر بروتين ربط عامل النمو المحول بيتا الكامن" . مجلة بيولوجيا الخلية . 124 ( 1-2 ): 171-181 . doi : 10.1083/jcb.124.1.171 . PMC 2119892. PMID 8294500 .  
  33. ↑ ليونز آر إم، كيسكي-أوجا جيه، موسى إتش إل (مايو 1988). "التنشيط البروتيني لعامل النمو المحول بيتا الكامن من وسط مُستخلص من الخلايا الليفية" . مجلة بيولوجيا الخلية . 106 (5): 1659-1665 . doi : 10.1083/jcb.106.5.1659 . PMC 2115066. PMID 2967299 .  
  34. ↑ بوث دبليو جيه، بيرندت إم سي (يوليو 1987). "الثرومبوسبوندين في الحالات المرضية السريرية". ندوات في التخثر والإرقاء . 13 (3): 298-306 . doi : 10.1055 / s-2007-1003505 . PMID 3317840. S2CID 28212659 .  
  35. ↑ راوجي جي جي، أوليرود جي إي، غاون إيه إم (ديسمبر 1987). "ثرومبوسبوندين في أنسجة الجروح البشرية المبكرة" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 89 (6): 551-554 . doi : 10.1111/1523-1747.ep12461198 . PMID 3680981 . 
  36. ↑ شولتز-تشيري إس، مورفي-أولريش جيه إي (أغسطس 1993). "يُسبب الثرومبوسبوندين تنشيط عامل النمو المحول بيتا الكامن الذي تفرزه الخلايا البطانية عبر آلية جديدة" . مجلة بيولوجيا الخلية . 122 (4): 923-932 . doi : 10.1083/jcb.122.4.923 . PMC 2119591. PMID 8349738 .  
  37. ↑ مورفي-أولريش، جيه إي، وبوتشاتيك، إم (2000). "تنشيط عامل النمو المحول بيتا الكامن بواسطة ثرومبوسبوندين-1: الآليات والفيزيولوجيا". مراجعات السيتوكينات وعوامل النمو . 11 ( 1-2 ): 59-69 . doi : 10.1016/S1359-6101(99)00029-5 . PMID 10708953 . 
  38. ↑ هوانغ إكس زد، وو جيه إف، كاس دي، إيرل دي جيه، كوري دي، يونغ إس جي، وآخرون (مايو 1996). "تعطيل جين الوحدة الفرعية بيتا 6 من الإنتغرين يكشف دور الإنتغرينات الظهارية في تنظيم الالتهاب في الرئة والجلد" . مجلة بيولوجيا الخلية . 133 (4): 921-928 . doi : 10.1083/jcb.133.4.921 . PMC 2120829. PMID 8666675 .   
  39. ↑ Bader BL, Rayburn H, Crowley D, Hynes RO (نوفمبر 1998). "تكوّن الأوعية الدموية، وتكوين الأوعية الدموية، وتكوين الأعضاء على نطاق واسع يسبق الوفاة في الفئران التي تفتقر إلى جميع إنتغرينات ألفا v" . Cell . 95 ( 4): 507–19 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81618-9 . PMID 9827803. S2CID 13076974 .  
  40. ↑ شول إم إم، أورمسباي آي، كير إيه بي، باولووسكي إس، ديبولد آر جيه، ين إم، وآخرون . (أكتوبر 1992). "تعطيل مُوجَّه لجين عامل النمو المحول بيتا 1 في الفئران يؤدي إلى مرض التهابي متعدد البؤر" . نيتشر . 359 ( 6397): 693-699 . Bibcode : 1992Natur.359..693S . doi : 10.1038/359693a0 . PMC 3889166. PMID 1436033 .   
  41. ↑ مونجر جيه إس، هاربيل جيه جي، جيانكوتي إف جي، ريفكين دي بي (سبتمبر 1998). "التفاعلات بين عوامل النمو والإنترغرينات: الأشكال الكامنة لعامل النمو المحول بيتا هي روابط للإنترغرين ألفا في بيتا 1" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 9 (9): 2627-38 . CiteSeerX 10.1.1.492.5809 . doi : 10.1091/mbc.9.9.2627 . PMC 25536. PMID 9725916 .   
  42. ↑ مونجر جيه إس، هوانغ إكس، كاواكاتسو إتش، غريفيثس إم جيه، دالتون إس إل، وو جيه، وآخرون . (فبراير 1999). "يرتبط الإنتغرين ألفا في بيتا 6 وينشط عامل النمو المحول بيتا 1 الكامن: آلية لتنظيم الالتهاب والتليف الرئوي" . مجلة الخلية . 96 (3): 319-328 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80545-0 . PMID 10025398 .  
  43. 1 2 كولكارني إيه بي، هوه سي جي، بيكر دي، جيزر إيه، لايت إم، فلاندرز كيه سي، وآخرون . (يناير 1993). "طفرة حذف عامل النمو المحول بيتا 1 في الفئران تسبب استجابة التهابية مفرطة وموتًا مبكرًا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 90 (2): 770-774 . Bibcode : 1993PNAS...90..770K . doi : 10.1073/pnas.90.2.770 . PMC 45747. PMID 8421714 .   
  44. ↑ تايلور ، أ. و. (يناير 2009). "مراجعة لتفعيل TGF-beta في المناعة" . مجلة بيولوجيا الكريات البيضاء . 85 (1): 29-33 . doi : 10.1189/jlb.0708415 . PMC 3188956. PMID 18818372 .  
  45. ↑ مو د، كامبيير س، فيلبيركلاند ل، بارون ج ل، مونجر ج س، كاواكاتسو هـ، وآخرون . (أبريل 2002). "يُساهم الإنتغرين ألفا(v)بيتا8 في الحفاظ على استتباب الخلايا الظهارية من خلال تنشيط TGF-بيتا1 المعتمد على MT1-MMP" . مجلة بيولوجيا الخلية . 157 (3): 493-507 . doi : 10.1083/jcb.200109100 . PMC 2173277. PMID 11970960 .   
  46. ↑ ديرينك ر، تشانغ ي، فينغ إكس إتش (ديسمبر 1998). "سمادز: منشطات النسخ لاستجابات TGF-beta" . الخلية . 95 ( 6): 737-40 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81696-7 . PMID 9865691. S2CID 17711163 .  
  47. ↑ ديرينك ر، تشانغ يي (أكتوبر 2003). "مسارات تعتمد على Smad ومسارات لا تعتمد على Smad في إشارات عائلة TGF-beta". نيتشر . 425 ( 6958): 577-84 . Bibcode : 2003Natur.425..577D . doi : 10.1038/nature02006 . PMID 14534577. S2CID 4419607 .  
  48. ↑ ليتيريو جيه جيه (أغسطس 2005). "إشارات TGF-beta في الخلايا التائية: أدوارها في الأورام اللمفاوية والظهارية" . أونكوجين . 24 (37): 5701-12 . doi : 10.1038/sj.onc.1208922 . PMID 16123803 . 
  49. ↑ تشانغ يي (فبراير 2017). " مسارات الإشارات غير المعتمدة على بروتينات Smad لعائلة TGF-β" . مجلة Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 9 (2) a022129. doi : 10.1101/cshperspect.a022129 . PMC 5287080. PMID 27864313 .  
  50. ↑ روسكوسكي ر (أغسطس 2012). "كينازات ERK1/2 MAP: التركيب والوظيفة والتنظيم". البحوث الدوائية . 66 (2): 105-143 . doi : 10.1016/j.phrs.2012.04.005 . PMID 22569528 . 
  51. ↑ تشين آي تي، هسو بي إتش، هسو دبليو سي، تشين إن جيه، تسينغ بي إتش (يوليو 2015). " ينظم التعدد اليوبيكويتيني لكيناز 1 المنشط بعامل النمو المحول بيتا (TAK1) عند بقايا الليسين 562 تنشيط JNK وp38 MAPK بوساطة TLR4" . التقارير العلمية . 5 12300. Bibcode : 2015NatSR...512300C . doi : 10.1038/srep12300 . PMC 4507259. PMID 26189595 .  
  52. ↑ يانغ إكس، خسروي فار آر، تشانغ إتش واي، بالتيمور دي (يونيو 1997). "داكس، بروتين جديد يرتبط بفاس وينشط JNK والاستماتة الخلوية" . الخلية . 89 ( 7): 1067-1076 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80294-9 . PMC 2989411. PMID 9215629 .  
  53. ↑ بيرلمان ر، شييمان دبليو بي، بروكس إم دبليو، لوديش إتش إف، واينبرغ آر إيه (أغسطس 2001). "يتم التوسط في موت الخلايا المبرمج الناتج عن TGF-beta بواسطة البروتين المحول Daxx الذي يسهل تنشيط JNK". بيولوجيا الخلية الطبيعية . 3 (8): 708-14 . doi : 10.1038/35087019 . PMID 11483955. S2CID 20435808 .  
  54. ↑ هوفمان تي جي، ستولبيرغ إن، شميتز إم إل، ويل إتش (ديسمبر 2003). "ينظم HIPK2 تنشيط كيناز c-Jun الطرفي الأميني المحفز بواسطة عامل النمو المحول بيتا وموت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الكبد البشري". أبحاث السرطان . 63 (23): 8271-7 . PMID 14678985 . 
  55. ^ ينجلينج ، جوناثان م. ماكميلن، وليام T.؛ يان، لي. هوانغ، هووكونغ؛ سوير، جيه سكوت؛ غراف، جيريمي. كلاوسون، ديفيد ك.؛ بريت، كارين S.؛ أندرسون، بريان د. بايت، دوغلاس دبليو؛ ديساياه، دوريسالا؛ لان، مايكل م. بنحاجي، كريم أ؛ لالينا، ماريا J .؛ هولمغارد، ريكي B .؛ شو، شياو هونغ؛ تشانغ، فامينج؛ مانرو، جيسون ر. ايفرسن، فيليب دبليو؛ آير، شاندراسيكار V.؛ بريكن، رولف أ. كالوس، مايكل د.؛ دريسكول ، كايلا إي. (23 يناير 2018). "التقييم قبل السريري لجالونيسيرتيب (LY2157299 مونوهيدرات)، وهو مثبط تحويل عامل النمو من النوع الأول من النوع الأول في فئته" . أونكوتارجت . 9 (6 ) : 6659–6677 . doi : 10.18632/oncotarget.23795 . PMC 5805504. PMID 29467918 .   تتضمن هذه المقالة نصًا من هذا المصدر، وهو متاح بموجب ترخيص CC BY 3.0 .
  56. ↑ جونستون، كريس جيه سي؛ سميث، دانييل جيه؛ كودالي، رافيندرا بي؛ وايت، مادلين بي جيه؛ هاركس، إيفون؛ فيلبي، كارا جيه؛ هيويتسون، جيمس بي؛ هينك، سينثيا إس؛ إيفنز، ألاسدير؛ كيمتر، أندريا إم؛ كيلديموس، آنا أو؛ لو بيهان، تييري؛ سواريس، دينش سي؛ أندرتون، ستيفن إم؛ برين، توماس؛ ويغمور، ستيفن جيه؛ وودكوك، هانا في؛ تشامبرز، راشيل سي؛ هينك، أندرو بي؛ ماكسورلي، هنري جيه؛ مايزلز، ريك إم. (ديسمبر 2017). "مُحاكي TGF-β ذو بنية مميزة من طفيلي دودة معوية يحفز الخلايا التائية التنظيمية بقوة" . نيتشر كوميونيكيشنز . ٨ (١): ١٧٤١. Bibcode : 2017NatCo...8.1741J . doi : 10.1038/ s41467-017-01886-6 . PMC 5701006. PMID 29170498 .  
  57. ↑ سميث، دانييل جيه؛ هاركس، إيفون؛ وايت، مادلين بي جيه؛ غريغوري، ويليام إف؛ ناهلر، جانينا؛ ستيفنز، إيان؛ توكي-بيولغرود، إدوارد؛ هيويتسون، جيمس بي؛ إيفنز، ألاسدير؛ ماكسورلي، هنري جيه؛ مايزلز، ريك إم. (أبريل 2018). "بروتينات محاكاة TGF-β تُشكّل عائلة جينية ممتدة في طفيل الفئران Heligmosomoides polygyrus" . المجلة الدولية لعلم الطفيليات . 48 (5): 379-385 . doi : 10.1016/j.ijpara.2017.12.004 . PMC 5904571. PMID 29510118 .  
  58. ↑ موكوندان، أنانيا؛ بيون، تشانغ هيوك؛ هينك، سينثيا س.؛ سميث، دانييل ج.؛ مايزلز، ريك م.؛ هينك، أندرو ب. (2020-12-09). "رسم خرائط مواقع ارتباط مستقبلات TβRI وTβRII لبروتين Hp-TGM، وهو مُحاكي TGF-β طفيلي، بناءً على البنية". bioRxiv 10.1101/2020.12.08.416701 . 
  59. ↑ كوك، لورا؛ ريد، كايل ت؛ هاكينن، إلميري؛ دي بي، بريت؛ تاناكا، شيغيرو؛ سميث، دانييل ج؛ وايت، مادلين ب ج؛ وونغ، ماي كيو؛ هوانغ، تشينغ؛ جيليس، جانا ك؛ زيغلر، ستيفن ف؛ مايزلز، ريك م؛ ليفينغز، ميغان ك (30 أبريل 2021). "تحفيز الخلايا التائية التنظيمية FOXP3 + البشرية المستقرة بواسطة مُحاكي TGF-β مُشتق من الطفيليات" . علم المناعة وبيولوجيا الخلية . 99 (8): 833-847 . doi : 10.1111/imcb.12475 . PMC 8453874. PMID 33929751 .  
  60. 1 2 أيزنشتاين إي إم، ويليامز سي بي (مايو 2009). "توازن الخلايا التائية التنظيمية/الخلايا التائية المساعدة 17: نموذج جديد للمناعة الذاتية" . بحوث طب الأطفال . 65 (5 الجزء 2): 26R– 31R. doi : 10.1203/PDR.0b013e31819e76c7 . PMID 19218879. S2CID 1778541 .  
  61. ^ موريشيما ن، ميزوغوتشي الأول، تاكيدا ك، ميزوغوتشي جي، يوشيموتو تي (أغسطس 2009). "TGF-beta ضروري لتحريض تمايز IL-23R وTh17 بواسطة IL-6 وIL-23". الاتصالات البحثية البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية . 386 (1): 105– 10. بيب كود : 2009BBRC..386..105M . دوى : 10.1016/j.bbrc.2009.05.140 . بميد 19501566 . 
  62. 1 2 لي مو، فلافيل آر إيه (أغسطس 2008). "عامل النمو المحول بيتا: سيد جميع وظائف الخلايا التائية" . الخلية . 134 ( 3): 392-404 . doi : 10.1016/j.cell.2008.07.025 . PMC 3677783. PMID 18692464 .  
  63. ↑ أوكونور دبليو، زينويتش إل إيه، فلافيل آر إيه (يونيو 2010). "الطبيعة المزدوجة لخلايا T(H)17: تحويل التركيز إلى الوظيفة". مجلة نيتشر إيمونولوجي . 11 (6): 471-476 . doi : 10.1038/ni.1882 . PMID 20485275. S2CID 2980102 .  
  64. 1 2 لي مو، وان واي واي، سانجابي إس، روبرتسون إيه كيه، فلافيل آر إيه (2006-01-01). "تنظيم عامل النمو المحول بيتا للاستجابات المناعية". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 24 (1): 99-146 . doi : 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090737 . PMID 16551245 . 
  65. ↑ رويس ج، تشوي ب ك، كازاك ب ب (يونيو 2003). "إعادة توجيه استجابة الخلايا البائية بواسطة مستقبل عامل النمو المحول بيتا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (12): 7241-7246 . Bibcode : 2003PNAS..100.7241R . doi : 10.1073/pnas.0731875100 . PMC 165860. PMID 12773615 .  
  66. ↑ باتيل إس، وايلدي جي إم، براون تي إل، تشوي إل، ديرينك آر، هاو بي إتش (ديسمبر 2000). "يُحفَّز بروتين Smad7 بواسطة CD40 ويحمي الخلايا اللمفاوية البائية WEHI 231 من تثبيط النمو والاستماتة الخلوية الناجمين عن عامل النمو المحول بيتا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (49): 38363-70 . doi : 10.1074/jbc.M004861200 . PMID 10995749 . 
  67. ↑ أرسورا م، وو م، سوننشاين جي إي (يوليو 1996). "يُثبِّط TGF-β1 نشاط NF-κB/Rel، مما يُحفِّز موت الخلايا البائية: التنشيط النسخي لـ IκBα" . المناعة . 5 (1): 31-40 . doi : 10.1016/S1074-7613(00)80307-6 . PMID 8758892 . 
  68. ^ كوبيتشكوفا إل، سيدلاريكوفا إل، هاجيك آر، سيفسيكوفا إس (سبتمبر 2012). "TGF-β - خادم ممتاز ولكنه سيد سيء" . مجلة الطب الانتقالي . 10 (1) 183. دوى : 10.1186/1479-5876-10-183 . بمك 3494542 . بميد 22943793 .  
  69. ↑ سميثيز إل إي، سيلرز إم، كليمنتس آر إتش، موستيلر-بارنوم إم، مينغ جي، بنجامين دبليو إتش، وآخرون . (يناير 2005). "تُظهر البلاعم المعوية البشرية خمولًا التهابيًا عميقًا على الرغم من نشاطها البلعومي والقاتل للبكتيريا" . مجلة التحقيقات السريرية . 115 (1): 66-75 . doi : 10.1172/JCI19229 . PMC 539188. PMID 15630445 .   
  70. ↑ وال إس إم (فبراير 2007). "عامل النمو المحول بيتا: ثنائي القطب فطريًا" . الرأي الحالي في علم المناعة . 19 (1): 55-62 . doi : 10.1016/j.coi.2006.11.008 . PMID 17137775 . 
  71. وو د ، مولوفسكي أ.ب، ليانغ هـ.إ، ريكاردو-غونزاليس ر.ر، جويهان هـ.أ، باندو ج.ك، وآخرون . (أبريل 2011). " الخلايا الحمضية تدعم البلاعم الدهنية المنشطة بديلًا والمرتبطة بتوازن الجلوكوز" . مجلة ساينس . 332 (6026): 243-247 . Bibcode : 2011Sci...332..243W . doi : 10.1126/science.1201475 . PMC 3144160. PMID 21436399 .   
  72. 1 2 هاناهان د، واينبرغ ر.أ. (يناير 2000). "سمات السرطان" . الخلية . 100 (1): 57-70 . Bibcode : 2000Cell..100...57H . doi : 10.1016 / S0092-8674(00)81683-9 . PMID 10647931. S2CID 1478778 .  
  73. ↑ بلوب جي سي، شييمان دبليو بي، لوديش إتش إف (مايو 2000). "دور عامل النمو المحول بيتا في الأمراض البشرية". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 342 (18): 1350-1358 . doi : 10.1056/NEJM200005043421807 . PMID 10793168 . 
  74. ↑ فلاهوبولوس إس إيه، سين أو، هينجن إن، أجان جيه، موشوفي إم، كريتسليس إي، وآخرون . (أغسطس 2015). "التنشيط الديناميكي الشاذ لعامل النسخ NF-κB يحفز تكوين الأورام: نموذج جديد يشمل البيئة الدقيقة" . مراجعات السيتوكينات وعوامل النمو . 26 (4): 389-403 . doi : 10.1016/j.cytogfr.2015.06.001 . PMC 4526340. PMID 26119834 .   
  75. ↑ عز الدينى ر، سومي م ح، تاغيخاني م، مؤدب سي، مسنادي شيرازي ك، شيرمحمدي م، افتخارسادات أت، صادقي مقدم ب، سالك فروخي أ (فبراير 2021). "رابطة تعدد الأشكال Foxp3 rs3761548 مع تركيز السيتوكينات في مرضى سرطان المعدة الغدي" . السيتوكين . 138 155351. دوى : 10.1016/j.cyto.2020.155351 . ردمك 1043-4666 . بميد 33127257 . S2CID 226218796 .   
  76. ↑ حسن، صوفيا؛ شاه، حسين؛ شوانا، سمية (2020). "اضطراب إشارات عامل نمو البشرة ومستقبل عامل نمو الورم بيتا من خلال تفاعل بروتين GFAP-ACTA2 في تليف الكبد" . مجلة باكستان للعلوم الطبية . 36 (4): 782-787 . doi : 10.12669/pjms.36.4.1845 . PMC 7260937. PMID 32494274 .  
  77. ^ بونسيني ألميدا، م. غلوريا؛ هو، جون ل.؛ بويشات، نيو؛ هوارد، ريتشارد C.؛ شيتالي، سادهانا؛ دو ، هوارد. قنغ، جيايوان. ريجو، لورينا؛ لازاريني، لويز كلاوديو أوليفيرا؛ كريتسكي، أفرانيو إل؛ جونسون، وارن د. ماكافري، تيموثي أ؛ سيلفا، خوسيه ر. لابا إي (مايو 2004). "التعديل السفلي للاستجابات المناعية للرئة بواسطة إنترلوكين -10 وعامل النمو المتحول β (TGF-β) وتحليل مستقبلات TGF-β I و II في مرض السل النشط" . العدوى والمناعة . 72 (5): 2628–2634 . دوى : 10.1128/IAI.72.5.2628-2634.2004 . بمك 387880 . بميد 15102771 .  
  78. ↑ روك، غراهام أ. و.؛ لوري، دوغلاس ب.؛ هيرنانديز-باندو، روجيليو (15 يوليو 2007). "العلاجات المناعية لمرض السل في الحيوانات التجريبية: هل يوجد مسار مشترك يتم تنشيطه بواسطة البروتوكولات الفعالة؟" . مجلة الأمراض المعدية . 196 (2): 191-198 . doi : 10.1086/518937 . PMID 17570105 . 
  79. ↑ وارسنسكي، هايلي سي؛ بينار، إلسي؛ ليندرمان، جينيفر جيه؛ ماتيلا، جوشوا تي؛ كيرشنر، دينيس إي. (20 ديسمبر 2017). " حذف TGF-β1 يزيد من إزالة البكتيريا بواسطة الخلايا التائية السامة في نموذج ورم حبيبي لمرض السل" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 8 1843. doi : 10.3389/fimmu.2017.01843 . PMC 5742530. PMID 29326718 .  
  80. ^ جيرن ، بنيامين هـ. آدامز، كريستين ن.؛ بلوملي، كورتني ر. ستولتزفوس، كالب ر.؛ شحاتة، ليلى؛ موغوتشي، ألبانوس أو. بوسمان-ساهاي، كاثلين؛ هانسن، سكوت G .؛ أكثيلم، مايكل ك. بيكر، لويس J.؛ إستس، جاكوب د.؛ أوردال، كيفن ب. جيرنر ، مايكل واي. (مارس 2021). "TGFβ يقيد توسع الخلايا التائية وبقائها ووظيفتها داخل الورم الحبيبي السلي" . مضيف الخلية والميكروب . 29 (4): 594-606.e6. دوى : 10.1016/j.chom.2021.02.005 . بمك 8624870 . بميد 33711270 . S2CID 232217715 .   
  81. ^ جاياسوال، شيلبي. كمال، دكتوراه في الطب أزهر؛ دوا، راينا؛ غوبتا، شاشانك؛ ماجومدار، تانماي؛ داس، جوبردان؛ كومار، ديراج. راو ، كانوري VS (15 أبريل 2010). "تحديد عوامل البقاء المعتمدة على المضيف لمرض السل المتفطرة داخل الخلايا من خلال شاشة سيرنا" . مسببات الأمراض PLOS . 6 (4) هـ1000839. دوى : 10.1371/journal.ppat.1000839 . بمك 2855445 . بميد 20419122 . S2CID 1769658 .   
  82. ^ روساس تاراكو، أدريان ج. هيغينز، ديفيد م. سانشيز كامبيلو، خواكين؛ لي، اريك J.؛ أورمي، إيان م. غونزاليس خواريرو، مرسيدس (يناير 2011). "العلاج المناعي الرئوي المحلي باستخدام سيرنا الذي يستهدف TGFβ1 يعزز القدرة المضادة للميكروبات في الفئران المصابة ببكتيريا السل المتفطرة" . مرض الدرن . 91 (1): 98-106 . دوى : 10.1016/j.tube.2010.11.004 . بمك 7238550 . بميد 21195670 .  
  83. ↑ فهم أمراض القلب: بحث يوضح العلاقة بين الكوليسترول وأمراض القلب (مؤرشف بتاريخ ١٢ نوفمبر ٢٠٠٧ في أرشيف الإنترنت)
  84. ↑ Entrez Gene (2007). "TGFBR2 عامل النمو المحول، مستقبل بيتا II" (مدخل جين Entrez) . تم الاسترجاع في 11 يناير 2007 .
  85. ↑ حبشي جيه بي، جادج دي بي، هولم تي إم، كوهن آر دي، لويز بي إل، كوبر تي كيه، وآخرون . (أبريل 2006). "لوسارتان، وهو مضاد لمستقبلات الأنجيوتنسين 1، يمنع تمدد الأوعية الدموية الأبهري في نموذج فأر مصاب بمتلازمة مارفان" . مجلة ساينس . 312 (5770): 117-121 . Bibcode : 2006Sci...312..117H . doi : 10.1126/science.1124287 . PMC 1482474. PMID 16601194 .   
  86. ↑ روبنسون، بي. إن.، أرتيغا-سوليس، إي.، بالدوك، سي.، كولود-بيرود، جي.، بومز، بي.، دي بايب، إيه.، وآخرون . (أكتوبر 2006). "الوراثة الجزيئية لمتلازمة مارفان والاضطرابات ذات الصلة" . مجلة علم الوراثة الطبية . 43 (10): 769-87 . doi : 10.1136/jmg.2005.039669 . PMC 2563177. PMID 16571647 .   
  87. ↑ "متلازمة لويز-ديتز (LDS)" . malacards.org . شركة لايف ماب ساينسز . تم الاطلاع عليه بتاريخ 27-07-2026 .
  88. ↑ سيلفاراج آر كيه، جايجر تي إل (مارس 2008). "تخفيف التهاب الدماغ والنخاع التحسسي التجريبي بواسطة الخلايا التائية التنظيمية FOXP3 + المحفزة بواسطة TGF-β من خلال تحفيز فقدان الاستجابة المناعية وتحمل العدوى" . مجلة علم المناعة . 180 (5): 2830-2838 . doi : 10.4049/jimmunol.180.5.2830 . PMID 18292504 .  
  89. 1 2 3 4 5 6 7 دوبولي أ، فينسه س، بال ج، لوفاس ج (يوليو 2012). " الوظائف العصبية الوقائية لبروتينات عامل النمو المحول بيتا" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 13 (7): 8219-58 . doi : 10.3390/ijms13078219 . PMC 3430231. PMID 22942700 .  
  90. ↑ ناكاهارا ج، مايدا م، أيسو س، سوزوكي ن (فبراير 2012). "المفاهيم الحالية في التصلب المتعدد: المناعة الذاتية مقابل اعتلال الخلايا الدبقية قليلة التغصن". المراجعات السريرية في الحساسية والمناعة . 42 (1): 26-34 . doi : 10.1007/s12016-011-8287-6 . PMID 22189514. S2CID 21058811 .  
  91. ↑ سواردفاجر دبليو، لانكتوت ك، روثنبورغ إل، وونغ أ، كابيل ج، هيرمان ن (نوفمبر 2010). " تحليل تلوي للسيتوكينات في مرض الزهايمر". الطب النفسي البيولوجي . 68 (10): 930-41 . doi : 10.1016/j.biopsych.2010.06.012 . PMID 20692646. S2CID 6544784 .  
  92. ↑ سيناتوروف ف.ف، فريدمان أ.ر، ميليكوفسكي د.ز، عوفر ج، سار-أشكنازي ر، شارباش أ، جهان ن، تشين ج، ميهالي إ، لين ج.م، رامزي هـ.ج، مغبل أ، برينينجر م.ك، إيدينجز س.ر، هاريسون هـ.ف، باتيل ر، شين ي، غانم هـ، شينغ هـ، فيكسلر ر، سودمانت ب.هـ، بيكر أ، هارت ب، روغافسكي م.أ، ديلين أ، فريدمان أ، وكاوفر د (ديسمبر 2019). "يؤدي خلل الحاجز الدموي الدماغي في الشيخوخة إلى فرط تنشيط إشارات TGFβ وخلل عصبي مزمن ولكنه قابل للعكس" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 11 (521) eaaw8283. bioRxiv 10.1101/537431 . doi : 10.1126/scitranslmed.aaw8283 . PMID 31801886 .  
  93. ↑ دانييلا كاوفر؛ ألون فريدمان (مايو 2021). "تلف الدرع الواقي المحيط بالدماغ قد يؤدي إلى مرض الزهايمر وأمراض أخرى" . مجلة ساينتفك أمريكان .
  94. ↑ ماير ب، بروزينسكي أ، هيزمان يو، بوهرينغر د، راينهارداو ت (يوليو 2007). "يزداد عامل النمو المحول بيتا 2 النشط في الخلط المائي لمرضى القرنية المخروطية" . الرؤية الجزيئية . 13 : 1198-202 . PMID 17679942 . 
  95. ↑ إنجلر سي، تشاكرافارتي إس، دويل جيه، إيبرهارت سي جي، مينغ إتش، ستارك دبليو جيه، وآخرون . (مايو 2011). " تفعيل مسار إشارات عامل النمو المحول بيتا في القرنية المخروطية" . المجلة الأمريكية لطب العيون . 151 (5): 752-759.e2. doi : 10.1016/j.ajo.2010.11.008 . PMC 3079764. PMID 21310385 .   
  96. ↑ أودي، دبليو إتش، وروزاليس، إف (فبراير 2010). "مراجعة منهجية لأهمية عامل النمو المحول بيتا (TGF-beta) الموجود في حليب الأم على النتائج المناعية لدى الرضع والأطفال الصغار" . مجلة حساسية الأطفال والمناعة . 21 (1 الجزء 1): 47-59 . doi : 10.1111/j.1399-3038.2009.00913.x . PMID 19594862 . 
  97. ↑ غاليندو، ياديرا (26 ديسمبر 2018). "باحثون من جامعة كاليفورنيا في سان دييغو يحددون كيفية شيخوخة الجلد وفقدانه للدهون والمناعة" (بيان صحفي). جامعة كاليفورنيا في سان دييغو.
  98. ↑ تشانغ إل جيه، تشين إس إكس، غيريرو-جوارز سي إف، لي إف، تونغ واي، ليانغ واي، وآخرون . (يناير 2019). "فقدان وظيفة المناعة الفطرية المضادة للميكروبات في دهون الجلد مع التقدم في السن يتوسطه عامل النمو المحول بيتا" . المناعة . 50 (1): 121-136.e5. doi : 10.1016/j.immuni.2018.11.003 . PMC 7191997. PMID 30594464 .   

للمزيد من القراءة