السموم

يُعدّ TOX أحد أفراد عائلة فرعية صغيرة من البروتينات ( TOX2 و TOX3 و TOX4 ) التي تتشارك في تسلسلات صندوق HMG متطابقة تقريبًا. ^{[ 12 ]} وقد ثبت أن TOX2 يلعب دورًا في تمايز الخلايا التائية المساعدة الجريبية . ^{[ 13 ]} ويُعتقد أن TOX2 إشارة لاحقة لـ BCL-6 . ^{[ 13 ]} كما حُدد TOX3 كموقع جيني مُؤهِّب للإصابة بسرطان الثدي. ^{[ 14 ] [ 15 ]} ويُعبَّر عن TOX بكثافة في الغدة الزعترية ، وهي موقع نمو الخلايا اللمفاوية التائية . ^{[ 10 ]} وتُعاني الفئران المُعدَّلة وراثيًا التي تفتقر إلى TOX من خلل شديد في نمو بعض المجموعات الفرعية من الخلايا اللمفاوية التائية. ^{[ 16 ]}

يُعدّ TOX ضروريًا لبقاء الخلايا التائية، ولكنه يُؤدي أيضًا إلى استنزافها . ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} وتتميز زيادة التعبير عن TOX بضعف وظائف الخلايا التائية السامة وزيادة تنظيم المستقبلات المثبطة على سطحها. ^{[ 20 ] [ 21 ]} ويُعزز TOX النمط الظاهري للخلايا التائية المستنزفة من خلال إعادة تشكيل جينومها . ^{[ 20 ] [ 22 ]} ويُعدّ PD-1 علامة مثبطة على الخلايا التائية، ويزداد تعبيره عند اختلال تنظيم TOX. ^{[ 20 ] [ 23 ] [ 22 ]} وهذا يسمح للخلايا السرطانية بالإفلات من الخلايا التائية السامة من خلال زيادة التعبير عن PD-L1 . ^{[ 24 ]}

يُعدّ TOX ضروريًا للاختيار الإيجابي في الخلايا التائية النامية في الغدة الزعترية . ^{[ 26 ]} تُظهر الفئران المُعدّلة وراثيًا التي تفتقر إلى TOX ضرورة وجوده لسلالة الخلايا التائية CD4، ^{[ 26 ]} ومع ذلك، لا تزال الخلايا التائية CD8 أحادية الإيجابية قادرة على التطور. ^{[ 26 ]}

يُعدّ TOX ضروريًا لتطور الخلايا اللمفاوية الفطرية . ^{[ 10 ] [ 11 ]} تشمل الخلايا اللمفاوية الفطرية ILC1 وILC2 وILC3 والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) . ^{[ 26 ]}

يمكن أن تُسهم إشارات Notch في نمو جميع الخلايا اللمفاوية الفطرية، ولكن في الخلايا التي تفتقر إلى TOX، تُعبَّر جينات Notch المستهدفة بمستويات منخفضة، لذا فمن المحتمل أن يكون TOX ضروريًا لتنشيط هذه الجينات المستهدفة لـ Notch لاحقًا. ^{[ 10 ]} كما وُجد أن TOX يرتبط بـ Hes1 ، وهو جين مستهدف لـ Notch، في خلايا الكلى الجنينية. ^{[ 10 ]}

يقل عدد العديد من مجموعات الخلايا اللمفاوية الفطرية من النوع الثالث (ILC3) في غياب بروتين TOX، مما يشير إلى دوره في نموها. ^{[ 10 ]} في الأمعاء الدقيقة، تكون أعداد مجموعات ILC3 الرئيسية طبيعية في الخلايا التي تفتقر إلى TOX، مما يوحي بأن نمو ILC3 في الأمعاء قد يحدث بشكل مستقل عن TOX. ^{[ 10 ]} تتكاثر بعض مجموعات ILC3 في الأمعاء في غياب TOX. ^{[ 10 ]}

اقترح الباحثون أن البروتينين NFIL3 وTOX ينظمان انتقال الخلايا السلفية اللمفاوية المشتركة إلى الخلايا السلفية اللمفاوية الفطرية المبكرة. ^{[ 11 ]} في الفئران التي تعاني من نقص NFIL3، ينخفض ​​التعبير عن TOX، مما يشير إلى أن NFIL3 يؤثر بشكل مباشر على التعبير عن TOX الذي يعمل بدوره في مراحل لاحقة من تطور الخلايا اللمفاوية الفطرية. ^{[ 11 ]} تفتقر كل من الفئران التي تعاني من نقص TOX والفئران التي تعاني من نقص NFIL3 إلى الخلايا اللمفاوية الفطرية الناضجة وخلاياها السلفية. ^{[ 11 ]}