مستقبل المتمم 1

مستقبل المتممة من النوع 1 ( CR1 )، المعروف أيضًا باسم مستقبل C3b/C4b أو CD35 (مجموعة التمايز 35)، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين CR1 . ^{[ 3 ] [ 4 ]}

ينتمي هذا الجين إلى عائلة منظمات تنشيط المتممة (RCA)، ويقع في منطقة "مجموعة RCA" على الكروموسوم 1. يُشفّر هذا الجين بروتينًا سكريًا غشائيًا أحادي الوحدة من النوع الأول، يوجد على سطح كريات الدم الحمراء والبيضاء ، وخلايا القدم الكلوية، والخلايا الزجاجية ، والخلايا التغصنية الجريبية الطحالية . نظام فصائل الدم Knops هو نظام من المستضدات الموجودة على هذا البروتين. يتوسط هذا البروتين ارتباط الخلايا بالجسيمات والمعقدات المناعية التي نشّطت المتممة. وقد ارتبط انخفاض التعبير عن هذا البروتين و/أو الطفرات في جينه بسرطانات المرارة، والتهاب كبيبات الكلى الغشائي الشعري ، والذئبة الحمامية الجهازية ، والساركويد . ارتبطت الطفرات في هذا الجين أيضًا بانخفاض في تكوين الوريدات في طفيل الملاريا المتصورة المنجلية ، مما يوفر حماية ضد الملاريا الحادة. وقد تم تحديد متغيرات التضفير البديلة الخاصة بالأليل، والتي تشفر أشكالًا بروتينية مختلفة. كما تم وصف أشكال بروتينية إضافية خاصة بالأليل، بما في ذلك شكل مُفرز، ولكن لم يتم تحديد خصائصها بشكل كامل. ^{[ 3 ]}

في الرئيسيات، يُعدّ CR1 النظام الرئيسي لمعالجة وإزالة المعقدات المناعية المُغطاة بالأضداد المُتمّمة . وقد ثبت أن CR1 يعمل كمنظم سلبي لسلسلة المتممة ، ويُساهم في الالتصاق المناعي والبلعمة ، ويُثبّط كلاً من المسارين الكلاسيكي والبديل. ينخفض ​​عدد جزيئات CR1 مع تقدم عمر كريات الدم الحمراء لدى الأفراد الأصحاء، كما ينخفض ​​في حالات مرضية مثل الذئبة الحمامية الجهازية ، وعدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، وبعض أنواع فقر الدم الانحلالي ، وغيرها من الحالات التي تتميز بوجود المعقدات المناعية . ^{[ 5 ]} في الفئران، يُعدّ CR1 شكلاً مُتغيراً ناتجاً عن التضفير البديل لجين مستقبل المتممة 2 (CR2).

وقد ارتبطت بعض أليلات هذا الجين إحصائياً بزيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر المتأخر . ^{[ 6 ] [ 7 ]}

يقع جين CR1 لدى البشر على الذراع الطويلة للكروموسوم 1 في النطاق 32 (1q32)، وهو جزء من مجموعة جينات تنظيم المناعة. وبالترتيب من 5' إلى 3'، فإن الجينات في هذه المنطقة هي: بروتين العامل المساعد الغشائي - CR1 - مستقبل المتممة من النوع 2 - عامل تسريع التحلل - بروتين ربط C4.

• بروتين العامل المساعد الغشائي هو بروتين سكري تنظيمي واسع الانتشار يرتبط بـ C3b/C4b في نظام المتممة؛
• يحمي عامل تسريع التحلل (DAF: CD55: مستضد كرومر) الخلايا المضيفة من الضرر الناتج عن المتممة عن طريق تنظيم تنشيط محولات C3 على أسطح الخلايا المضيفة؛
• مستقبل المتممة 2 هو مستقبل C3d.

يقع العامل H ، وهو بروتين آخر منظم للمناعة، في هذا الموقع أيضًا. ^{[ 8 ]}

يُنتج جين Cr2/CD21 الأساسي لدى الثدييات غير الرئيسية نوعين من مستقبلات المتممة (CR1، حوالي 200 كيلو دالتون؛ CR2، حوالي 145 كيلو دالتون) عبر عملية التضفير البديل للرنا المرسال. يحتوي جين Cr2 لدى الفئران على 25 إكسونًا؛ حيث يُضفر الإكسون الأول المشترك مع الإكسون 2 والإكسون 9 في النسخ التي تُشفّر CR1 وCR2 على التوالي. تُشفّر نسخة ذات إطار قراءة مفتوح يبلغ 4224 نيوكليوتيدًا النظير الطويل CR1؛ ومن المتوقع أن يكون هذا بروتينًا مكونًا من 1408 حمضًا أمينيًا، يتضمن 21 تكرارًا توافقيًا قصيرًا (SCR) يبلغ طول كل منها حوالي 60 حمضًا أمينيًا، بالإضافة إلى مناطق عبر غشائية وسيتوبلازمية. أما النظير CR2 (1032 حمضًا أمينيًا) فيُشفّر بواسطة نسخة أقصر (3096 نيوكليوتيدًا مُشفّرًا) تفتقر إلى الإكسونات من 2 إلى 8 التي تُشفّر SCR1-6. يشكل CR1 وCR2 على الخلايا البائية الفأرية معقدات مع معقد تنشيط مساعد يحتوي على CD19 وCD81 وبروتينات fragilis/Ifitm (المكافئات الفأرية لـ LEU13). ^{[ 9 ]}

ينتج جين مستقبل المكمل 2 ( CR2) لدى الرئيسيات الشكل الأصغر فقط، CR2؛ يتم ترميز CR1 الرئيسيات، الذي يعيد إنتاج العديد من المجالات الهيكلية والوظائف المفترضة لـ CR1 المشتق من Cr2 في الرئيسيات الفرعية، بواسطة جين CR1 مميز (يبدو أنه مشتق من جين Crry لدى الرئيسيات الفرعية).

يمتلك كل من CR1 وCR2، وهما نظيران مشتقان من جين Cr2، نفس التسلسل الطرفي الكربوكسيلي، مما يجعل ارتباطهما بـ CD19 وتنشيطهما عبره متكافئين. يستطيع CR1 الارتباط بمعقدات C4b وC3b، بينما يرتبط CR2 (الفأري والبشري) بمعقدات C3dg. يبدو أن CR1، وهو بروتين سطحي تنتجه بشكل أساسي الخلايا التغصنية الجريبية ، ضروري لتكوين خلايا B المنشطة بشكل مناسب في المركز الجرثومي، وللاستجابات المناعية الناضجة للعدوى البكتيرية. ^{[ 10 ]}

يتكون النمط الأليلي الأكثر شيوعًا لجين CR1 البشري (CR1*1) من 38 إكسونًا تمتد على مسافة 133 كيلوبايت، وتُشفّر بروتينًا مكونًا من 2039 حمضًا أمينيًا بوزن جزيئي متوقع يبلغ 220 كيلودالتون. وقد أدت عمليات الإدخال والحذف الكبيرة إلى ظهور أربعة جينات ذات بنية مختلفة ، وقد تمتد بعض الأليلات إلى 160 كيلوبايت مع 9 إكسونات إضافية. تم تحديد موقع بدء النسخ على بُعد 111 زوجًا قاعديًا قبل كودون بدء الترجمة ATG، وهناك موقع بدء محتمل آخر على بُعد 29 زوجًا قاعديًا أبعد. تفتقر منطقة المحفز إلى تسلسل صندوق TATA المميز . يُعبّر عن الجين بشكل رئيسي على كريات الدم الحمراء ، والخلايا الوحيدة، والعدلات ، والخلايا البائية ، ولكنه موجود أيضًا على بعض الخلايا اللمفاوية التائية ، والخلايا البدينة ، والخلايا القدمية الكبيبية .

يحتوي البروتين المُشفَّر على ببتيد إشارة مكون من 47 حمضًا أمينيًا ، ونطاق خارج خلوي مكون من 1930 حمضًا أمينيًا، ونطاق عبر غشائي مكون من 25 حمضًا أمينيًا، ومنطقة سيتوبلازمية طرفية كربونية مكونة من 43 حمضًا أمينيًا. يحتوي إكسون واحد على التسلسل القائد والمنطقة غير المترجمة 5' . يمكن تقسيم النطاق الخارجي الكبير لبروتين CR1، الذي يحتوي على 25 موقعًا محتملاً للغلكزة المرتبطة بالنيتروجين ، إلى 30 تكرارًا توافقيًا قصيرًا (SCRs) (تُعرف أيضًا بتكرارات بروتين التحكم في المتممة (CCPs) أو نطاقات السوشي)، يحتوي كل منها على 60 إلى 70 حمضًا أمينيًا. تتراوح نسبة التشابه في التسلسل بين التكرارات التوافقية القصيرة بين 60 و99%. يتم ترميز المنطقة عبر الغشائية بواسطة إكسونين، بينما يتم ترميز النطاق السيتوبلازمي والمنطقة غير المترجمة 3' بواسطة إكسونين منفصلين.

تُصنَّف التكرارات المتجانسة القصيرة (SCRs) البالغ عددها حوالي 30 تكرارًا إلى أربع مناطق أطول تُسمى التكرارات المتجانسة الطويلة (LHRs)، حيث يُشفِّر كل منها ما يقارب 45 كيلو دالتون من البروتين، وتُسمى LHR-A وLHR-B وLHR-C وLHR-D. تحتوي المناطق الثلاث الأولى على سبعة تكرارات متجانسة قصيرة، بينما تحتوي LHR-D على تسعة تكرارات أو أكثر. تتكون كل LHR من 8 إكسونات، وضمن كل LHR، يُشفِّر كل من التكرارات المتجانسة القصيرة 1 و5 و7 بواسطة إكسون واحد، بينما يُشفِّر كل من التكرارين المتجانسين القصيرين 2 و6 بواسطة إكسونين، ويُشفِّر إكسون واحد التكرارين المتجانسين القصيرين 3 و4. يبدو أن LHR قد نشأت نتيجة عبور غير متساوٍ، ويبدو أن الحدث الذي أدى إلى ظهور LHR-B قد حدث داخل الإكسون الرابع إما من LHR-A أو LHR-C. حتى الآن، تم تحديد البنية الذرية للتكرارات المتجانسة القصيرة 15-16 و16 و16-17.

تُشفّر أربعة أليلات بشرية معروفة بروتينات ذات أوزان جزيئية متوقعة تبلغ 190 كيلو دالتون، و220 كيلو دالتون، و250 كيلو دالتون، و280 كيلو دالتون. ^{[ 5 ]} كما توجد متغيرات متعددة الأحجام (55-220 كيلو دالتون) لدى الرئيسيات غير البشرية ، بالإضافة إلى تكرار جزئي في الطرف الأميني (جين شبيه بـ CR1) يُشفّر الأشكال القصيرة (55-70 كيلو دالتون) التي تُعبّر عنها كريات الدم الحمراء غير البشرية. تُعبّر كريات الدم الحمراء عن هذه الأشكال القصيرة من CR1، والتي يرتبط بعضها بجزيئات غليكوزيل فوسفاتيديل إينوزيتول (GPI)، بينما يُعبّر عن شكل CR1 ذي الوزن 220 كيلو دالتون على الخلايا الوحيدة. يُعدّ الجين، بما في ذلك التكرارات، محفوظًا بدرجة عالية لدى الرئيسيات، ربما بسبب قدرة هذه التكرارات على الارتباط بالمتممة. يرتبط LHR-A بشكل تفضيلي بمكون المتممة C4b، بينما يرتبط LHR-B وLHR-C بـ C3b، وكذلك بـ C4b وإن كان بتقارب أقل. ومن المثير للاهتمام أن جين CR1 البشري يبدو أنه يمتلك بنية بروتينية غير عادية، لكن أهمية هذه النتيجة غير واضحة.

يتراوح متوسط ​​عدد جزيئات مستقبل المتممة 1 (CR1) على كريات الدم الحمراء لدى الأفراد الطبيعيين بين 100 و1000 جزيء لكل خلية. يوجد أليلان متساويان في السيادة ، أحدهما يتحكم في التعبير العالي والآخر في التعبير المنخفض. يختلف الأفراد متماثلو الأليلات بمعامل يتراوح بين 10 و20، بينما يمتلك الأفراد غير متماثلي الأليلات عادةً ما بين 500 و600 نسخة لكل كرية دم حمراء. ويبدو أن هذين الأليلين قد نشآ قبل تباين السكان الأوروبيين والأفارقة.

يتفاعل بروتين غشاء كريات الدم الحمراء 1 (PfEMP1) الخاص بطفيل الملاريا المتصورة المنجلية مع كريات الدم الحمراء غير المصابة. يُعتقد أنهذه الخاصية اللزجة، المعروفة باسم التكوّر ، هي استراتيجية يستخدمها الطفيل للبقاء محصورًا في الأوعية الدموية الدقيقة لتجنب التدمير في الطحال والكبد. يُسبب تكوّر كريات الدم الحمراء انسدادًا في تدفق الدم في الشعيرات الدموية الدقيقة . يوجد تفاعل مباشر بين PfEMP1 وموقع وظيفي لمستقبل المتممة من النوع 1 على كريات الدم الحمراء غير المصابة. ^{[ 5 ]}

كان مستضد كنوبس هو نظام فصائل الدم الخامس والعشرين المعترف به ويتكون من المستضد الوحيد يورك (Yk) مع أزواج الأليلات التالية:

• المقابض (Kn) أ و ب
• مكوي (مك) أ و ب
• سوين-لانجلي (Sl) 1 و 2

من المعروف أن هذا المستضد يقع ضمن تكرارات بروتين CR1، وقد وُصف لأول مرة عام 1970 لدى امرأة بيضاء تبلغ من العمر 37 عامًا . توجد اختلافات عرقية في تردد هذه المستضدات: 98.5% من الأمريكيين البيض و96.7% من الأفارقة يحملون مستضد McC(a). كان 36% من سكان مالي يحملون مستضد Kn(a)، بينما أظهر 14% منهم النمط الظاهري الصفري (أو نمط هيلجيسون)، مقارنةً بـ 1% فقط في السكان الأمريكيين. تردد مستضدي McC(b) وSl(2) أعلى لدى الأفارقة مقارنةً بالأوروبيين ، وبينما كان تردد مستضد McC(b) متقاربًا بين الأفارقة من الولايات المتحدة ومالي ، فإن النمط الظاهري Sl(b) أكثر شيوعًا بشكل ملحوظ في مالي - 39% و65% على التوالي. في غامبيا، يبدو أن النمط الظاهري Sl(2)/McC(b) قد خضع لعملية انتقاء إيجابي - يُفترض أن ذلك بسبب الملاريا. 80% من سكان بابوا غينيا الجديدة لديهم النمط الظاهري هيلجيسون وتشير دراسات الحالات والشواهد إلى أن هذا النمط الظاهري له تأثير وقائي ضد الملاريا الحادة .

تخضع الاختبارات السريرية للكشف عن مستضد كنوبس في رعاية المرضى لمعايير الجودة والتشغيل الدنيا المنشورة، ^{[ 11 ]} على غرار تحديد النمط الجيني لخلايا الدم الحمراء لأي من أنظمة فصائل الدم الأخرى المعترف بها. ويمكن للتحليل الجزيئي تحديد المتغيرات الجينية ( الأليلات ) التي قد تؤثر على التعبير عن مستضد كنوبس على غشاء خلايا الدم الحمراء .

• CR1+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• مستقبلات، +المتمم +3ب في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• نظام فصائل الدم Knops في قاعدة بيانات طفرات جينات مستضدات فصائل الدم BGMUT في المركز الوطني لمعلومات التقانة الحيوية ( NCBI ) والمعاهد الوطنية للصحة (NIH).

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .