تسلسل ChIP

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة
نظرة عامة على عملية ChIP-Seq

تقنية ChIP- seq ، والمعروفة أيضًا باسم ChIP-seq ، هي طريقة تُستخدم لتحليل تفاعلات البروتينات مع الحمض النووي . تجمع هذه التقنية بين ترسيب الكروماتين المناعي (ChIP) وتسلسل الحمض النووي المتوازي عالي الإنتاجية لتحديد مواقع ارتباط البروتينات المرتبطة بالحمض النووي. ويمكن استخدامها لرسم خرائط دقيقة لمواقع الارتباط الشاملة لأي بروتين محل اهتمام. سابقًا، كانت تقنية ChIP-on-chip هي التقنية الأكثر شيوعًا لدراسة هذه العلاقات بين البروتين والحمض النووي.

الاستخدامات

تُستخدم تقنية ChIP-seq بشكل أساسي لتحديد كيفية تأثير عوامل النسخ والبروتينات الأخرى المرتبطة بالكروماتين على آليات التأثير على النمط الظاهري . يُعدّ تحديد كيفية تفاعل البروتينات مع الحمض النووي لتنظيم التعبير الجيني أمرًا بالغ الأهمية لفهم العديد من العمليات البيولوجية والحالات المرضية فهمًا كاملًا. تُكمّل هذه المعلومات فوق الجينية تحليل النمط الجيني والتعبير الجيني. تُعتبر تقنية ChIP-seq حاليًا بديلًا لتقنية ChIP-chip التي تتطلب مصفوفة تهجين . يُدخل هذا بعض التحيز، حيث تقتصر المصفوفة على عدد ثابت من المجسات. في المقابل، يُعتقد أن التسلسل أقل تحيزًا، على الرغم من أن تحيز التسلسل لتقنيات التسلسل المختلفة لم يُفهم بالكامل بعد. [ 1 ]

يمكن عزل مواقع محددة من الحمض النووي (DNA) تتفاعل فيزيائيًا بشكل مباشر مع عوامل النسخ وبروتينات أخرى باستخدام تقنية الترسيب المناعي للكروماتين (ChIP). تُنتج هذه التقنية مكتبة من مواقع الحمض النووي المستهدفة المرتبطة ببروتين معين. تُستخدم تحليلات التسلسل المتوازية واسعة النطاق بالتزامن مع قواعد بيانات تسلسل الجينوم الكامل لتحليل نمط تفاعل أي بروتين مع الحمض النووي، [ 2 ] أو نمط أي تعديلات فوق جينية على الكروماتين . يمكن تطبيق ذلك على مجموعة البروتينات والتعديلات القابلة للتحليل بتقنية ChIP، مثل عوامل النسخ، والبوليميرازات، وآليات النسخ ، والبروتينات البنيوية ، وتعديلات البروتين ، وتعديلات الحمض النووي . [ 3 ] كبديل للاعتماد على أجسام مضادة محددة، طُوّرت طرق مختلفة للعثور على المجموعة الشاملة لجميع المناطق التنظيمية النشطة في الجينوم التي تفتقر إلى النيوكليوسومات أو التي تعاني من خلل فيها، مثل DNase-Seq [ 4 ] و FAIRE-Seq . [ 5 ] [ 6 ]

سير عمل تسلسل ChIP

سير عمل تسلسل ChIP

رقاقة

يُعدّ ChIP طريقة فعّالة لإثراء تسلسلات الحمض النووي المرتبطة ببروتين مُعيّن في الخلايا الحية . مع ذلك، فإنّ استخدام هذه الطريقة على نطاق واسع محدودٌ بسبب عدم وجود طريقة قوية بما يكفي لتحديد جميع تسلسلات الحمض النووي المُثرية. يتضمن بروتوكول ChIP المختبري الرطب تقنيتي ChIP والتهجين. يتألف بروتوكول ChIP أساسًا من خمسة أجزاء [ 7 ] تُساعد على فهم عملية ChIP بشكل أفضل. لإجراء ChIP، تتمثل الخطوة الأولى في الربط المتقاطع [ 8 ] باستخدام الفورمالديهايد وكميات كبيرة من الحمض النووي للحصول على كمية كافية. يتم الربط المتقاطع بين البروتين والحمض النووي، وكذلك بين الحمض النووي الريبوزي (RNA) والبروتينات الأخرى. أما الخطوة الثانية فهي عملية تجزئة الكروماتين، والتي تُفكّك الكروماتين للحصول على قطع حمض نووي عالية الجودة لتحليل ChIP في النهاية. يجب تقطيع هذه القطع إلى أجزاء يقل طولها عن 500 زوج قاعدي [ 9 ] للحصول على أفضل النتائج لرسم خريطة الجينوم.

تُسمى الخطوة الثالثة ترسيب الكروماتين المناعي [ 7 ] ، وهو اختصار لـ ChIP. تعمل عملية ChIP على تعزيز معقدات الحمض النووي-البروتين المتشابكة باستخدام جسم مضاد ضد البروتين المستهدف، يليه حضانة وطرد مركزي للحصول على الراسب المناعي. كما تُتيح خطوة الترسيب المناعي إزالة مواقع الارتباط غير النوعية. أما الخطوة الرابعة فهي استخلاص الحمض النووي وتنقيته [ 7 ] ، وتتم عن طريق عكس تأثير التشابك بين الحمض النووي والبروتين لفصلهما، ثم تنظيف الحمض النووي بالاستخلاص. الخطوة الخامسة والأخيرة هي تحليل بروتوكول ChIP باستخدام تقنية qPCR أو ChIP-on-chip (المصفوفة الهجينة) أو تسلسل ChIP. تُضاف بعد ذلك محولات قليلة النوكليوتيدات إلى أجزاء صغيرة من الحمض النووي المرتبطة بالبروتين المستهدف لتمكين التسلسل المتوازي واسع النطاق . ومن خلال التحليل، يُمكن تحديد التسلسلات وتفسيرها حسب الجين أو المنطقة التي ارتبط بها البروتين. [ 7 ]

التسلسل

بعد اختيار الحجم، تُسلسل جميع شظايا الحمض النووي الناتجة عن تقنية ChIP-DNA في وقت واحد باستخدام جهاز تسلسل الجينوم. يمكن لعملية تسلسل واحدة مسح الارتباطات على مستوى الجينوم بدقة عالية، مما يعني إمكانية تحديد المواقع بدقة على الكروموسومات. في المقابل، تتطلب تقنية ChIP-chip مجموعات كبيرة من المصفوفات المتجانبة للحصول على دقة أقل. [ 10 ]

There are many new sequencing methods used in this sequencing step. Some technologies that analyze the sequences can use cluster amplification of adapter-ligated ChIP DNA fragments on a solid flow cell substrate to create clusters of approximately 1000 clonal copies each. The resulting high density array of template clusters on the flow cell surface is sequenced by a genome analyzing program. Each template cluster undergoes sequencing-by-synthesis in parallel using novel fluorescently labelled reversible terminator nucleotides. Templates are sequenced base-by-base during each read. Then, the data collection and analysis software aligns sample sequences to a known genomic sequence to identify the ChIP-DNA fragments.

Quality control

ChIP-seq offers us a fast analysis, however, a quality control must be performed to make sure that the results obtained are reliable:

  • Non-redundant fraction: low-complexity regions should be removed as they are not informative and may interfere with mapping in the reference genome.[11]
  • Fragments in peaks: ratio of reads that are located in peaks over reads that are located where there isn't a peak.[11]

Sensitivity

Sensitivity of this technology depends on the depth of the sequencing run (i.e. the number of mapped sequence tags), the size of the genome and the distribution of the target factor. The sequencing depth is directly correlated with cost. If abundant binders in large genomes have to be mapped with high sensitivity, costs are high as an enormously high number of sequence tags will be required. This is in contrast to ChIP-chip in which the costs are not correlated with sensitivity.[12][13]

Unlike microarray-based ChIP methods, the precision of the ChIP-seq assay is not limited by the spacing of predetermined probes. By integrating a large number of short reads, highly precise binding site localization is obtained. Compared to ChIP-chip, ChIP-seq data can be used to locate the binding site within few tens of base pairs of the actual protein binding site. Tag densities at the binding sites are a good indicator of protein–DNA binding affinity,[14] which makes it easier to quantify and compare binding affinities of a protein to different DNA sites.[15]

Current research

ارتباط STAT1 بالحمض النووي: استُخدمت تقنية ChIP-seq لدراسة أهداف STAT1 في خلايا HeLa S3، وهي مستنسخات من خط خلايا HeLa المستخدمة في تحليل تجمعات الخلايا. [ 16 ] ثم قورن أداء ChIP-seq بطرق تفاعل البروتين مع الحمض النووي البديلة، وهي ChIP-PCR وChIP-chip. [ 17 ]

بنية النيوكليوسومات في المحفزات: باستخدام تقنية ChIP-seq، تبين أن جينات الخميرة يبدو أنها تحتوي على منطقة محفزة خالية من النيوكليوسومات بطول 150 زوجًا قاعديًا، حيث يمكن لبوليميراز الحمض النووي الريبي بدء عملية النسخ. [ 18 ]

حفظ عوامل النسخ: استُخدمت تقنية ChIP-seq لمقارنة حفظ عوامل النسخ في أنسجة الدماغ الأمامي والقلب لدى أجنة الفئران. حدد الباحثون وظائف مُحسِّنات النسخ في القلب وتحققوا منها ، ووجدوا أن مُحسِّنات النسخ في القلب أقل حفظًا من تلك الموجودة في الدماغ الأمامي خلال نفس المرحلة التطورية. [ 19 ]

تسلسل ChIP على مستوى الجينوم: أُجري تسلسل ChIP على دودة C. elegans لاستكشاف مواقع ارتباط 22 عامل نسخ على مستوى الجينوم. وقد نُسب ما يصل إلى 20% من الجينات المرشحة المُعَلَّمة إلى عوامل نسخ. وُجد أن العديد من عوامل النسخ تقع ضمن مناطق الحمض النووي الريبوزي غير المشفر ، وقد تخضع لمتغيرات نمائية أو بيئية. كما حُدِّدت وظائف بعض عوامل النسخ. يُنظِّم بعضها جينات تتحكم في عوامل نسخ أخرى، بينما لا تخضع هذه الجينات لتنظيم عوامل أخرى. تعمل معظم عوامل النسخ كأهداف ومنظمات لعوامل أخرى، مما يُشير إلى وجود شبكة تنظيمية. [ 20 ]

استنتاج الشبكة التنظيمية: أظهرت دراسات ChIP-seq أن إشارة تعديل الهيستون ترتبط ارتباطًا وثيقًا بأنماط عوامل النسخ في المحفزات مقارنةً بمستوى الحمض النووي الريبوزي (RNA). [ 21 ] لذا، اقترح الباحث أن استخدام ChIP-seq لتعديل الهيستون يوفر استنتاجًا أكثر موثوقية لشبكات تنظيم الجينات مقارنةً بالطرق الأخرى القائمة على التعبير الجيني.

يُقدّم ChIP-seq بديلاً لتقنية ChIP-chip. تُظهر بيانات ChIP-seq التجريبية لـ STAT1 تشابهاً كبيراً مع نتائج ChIP-chip لنفس نوع التجربة، حيث تقع أكثر من 64% من القمم في مناطق جينومية مشتركة. ولأن البيانات عبارة عن قراءات تسلسلية، يُوفّر ChIP-seq مسار تحليل سريعاً طالما توفّر تسلسل جينومي عالي الجودة لرسم الخرائط، ولم يحتوِ الجينوم على محتوى متكرر يُعقّد عملية رسم الخرائط. كما يتميّز ChIP-seq بقدرته على الكشف عن الطفرات في تسلسلات مواقع الارتباط، مما قد يدعم بشكل مباشر أي تغييرات مُلاحظة في ارتباط البروتين وتنظيم الجينات.

التحليل الحسابي

كما هو الحال مع العديد من تقنيات التسلسل عالية الإنتاجية، يُنتج تسلسل الحمض النووي المرتبط بالبروتين (ChIP-seq) مجموعات بيانات ضخمة للغاية، مما يستلزم استخدام أساليب تحليل حاسوبية مناسبة. وللتنبؤ بمواقع ارتباط الحمض النووي من بيانات عدد قراءات ChIP-seq، طُوّرت أساليب لتحديد القمم . ومن أكثر هذه الأساليب شيوعًا MACS، التي تُحاكي تجريبيًا حجم إزاحة علامات ChIP-seq، وتستخدمه لتحسين الدقة المكانية لمواقع الارتباط المتوقعة. [ 22 ] MACS مُحسّن للقمم عالية الدقة، بينما خوارزمية SICER الشائعة الأخرى مُبرمجة لتحديد القمم الأوسع، التي تمتد من كيلوبايتات إلى ميغابايتات، للبحث عن نطاقات كروماتين أوسع. SICER أكثر فائدة لعلامات الهيستون التي تمتد عبر أجسام الجينات. ويمكن استخدام طريقة BCP (نقطة التغيير البايزية)، وهي طريقة رياضية أكثر دقة، للقمم الحادة والواسعة على حد سواء، مع سرعة حسابية أعلى. [ 23 ] انظر المقارنة المعيارية لأدوات تحديد قمم ChIP-seq التي أجراها توماس وآخرون (2017). [ 24 ]

تُعدّ مشكلة تحديد القمم التفاضلية من المشكلات الحسابية المهمة الأخرى، حيث تُحدّد هذه المشكلة الاختلافات الجوهرية بين إشارتين من بيانات ChIP-seq من ظروف بيولوجية مختلفة. تقوم برامج تحديد القمم التفاضلية بتقسيم إشارتي ChIP-seq وتحديد القمم التفاضلية باستخدام نماذج ماركوف المخفية . ومن أمثلة برامج تحديد القمم التفاضلية ثنائية المراحل: ChIPDiff [ 25 ] وODIN [ 26 ] .

لتقليل المواقع الزائفة في بيانات ChIP-seq، يمكن استخدام عدة ضوابط تجريبية للكشف عن مواقع الارتباط في تجربة الترسيب المناعي (IP). يعتمد برنامج Bay2Ctrls نموذجًا بايزيًا لدمج بيانات التحكم المدخلة للحمض النووي (DNA) في تجربة الترسيب المناعي، وبيانات الترسيب المناعي الوهمية، وبيانات التحكم المدخلة للحمض النووي المقابلة لها، وذلك للتنبؤ بمواقع الارتباط في تجربة الترسيب المناعي. [ 27 ] يُعد هذا النهج فعالًا بشكل خاص للعينات المعقدة، مثل الكائنات النموذجية الكاملة. بالإضافة إلى ذلك، تشير التحليلات إلى أن ضوابط الترسيب المناعي الوهمية تتفوق بشكل ملحوظ على ضوابط إدخال الحمض النووي في العينات المعقدة، ربما بسبب نشاط الجينومات في هذه العينات. [ 27 ]

انظر أيضاً

طرق مماثلة

  • PB-seq ، وهو نوع متطور من ChIP-seq لتحديد مواقع الارتباط المفضلة للحمض النووي الخالي من الكروماتين [ 28 ]
  • Sono-Seq ، وهو مطابق لـ ChIP-Seq ولكنه يتجاوز خطوة الترسيب المناعي.
  • ChIP-exo ، وهو نوع من ChIP-seq بدقة أزواج القواعد، يستخدم إنزيم لامدا إكسونوكلياز لتحديد مواقع الارتباط المتقاطع بدقة عالية
  • SELEX ، وهي طريقة لإيجاد تسلسل ربط توافقي
  • تستخدم تقنية "بطاقات الاتصال" إنزيم الترانسبيوزاز لتحديد التسلسل الذي يرتبط به عامل النسخ. [ 29 ]
  • تقنية CUT&RUN للتسلسل ، وهي عبارة عن انقسام متحكم به بواسطة نوكلياز المكورات الدقيقة بدلاً من ChIP، مما يسمح بنسبة إشارة إلى ضوضاء محسنة أثناء التسلسل.
  • تسلسل CUT&Tag ، والانقسام المتحكم فيه بواسطة الأجسام المضادة بواسطة ترانسبوزاز Tn5 بدلاً من ChIP، مما يسمح بنسبة إشارة إلى ضوضاء محسنة أثناء التسلسل.
  • HITS-CLIP [ 30 ] [ 31 ] (يسمى أيضًا CLIP-Seq )، لإيجاد التفاعلات مع الحمض النووي الريبي بدلاً من الحمض النووي.
  • PAR-CLIP ، طريقة أخرى لتحديد مواقع ارتباط البروتينات الخلوية المرتبطة بالحمض النووي الريبي (RBPs).
  • تقنية RIP-Chip ، لها نفس الهدف والخطوات الأولى، ولكنها لا تستخدم طرق الربط المتقاطع وتستخدم المصفوفات الدقيقة بدلاً من التسلسل.
  • تقنية التنافس على الحمض النووي (ChIP) ، لقياس ديناميكيات الاستبدال النسبي على الحمض النووي.
  • تقنية ChiRP-Seq لقياس الحمض النووي المرتبط بالحمض النووي الريبي والبروتينات.
  • تستخدم تقنية DRIP-seq الأجسام المضادة S9.6 لترسيب هجائن DND:RNA ثلاثية السلاسل تسمى R-loops.
  • TCP-seq ، وهي طريقة مشابهة بشكل أساسي لقياس ديناميكيات ترجمة mRNA.

مراجع

  1. ↑ محمد، إسياكا إبراهيم؛ كونغ، سزي لينغ؛ أكمار عبد الله، سيتي نور؛ مونوسامي، أوميال (25 ديسمبر 2019). "تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA-seq) وتسلسل الحمض النووي المرتبط بالبروتين (ChIP-seq) كنهجين تكميليين لفهم آلية تنظيم النسخ في النباتات" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 21 (1): 167. doi : 10.3390/ijms21010167 . ISSN 1422-0067 . PMC 6981605. PMID 31881735 .   
  2. ↑ جونسون دي إس، مرتضوي أ، مايرز آر إم، وولد ب (يونيو 2007). "رسم خرائط تفاعلات البروتين-الحمض النووي في الجسم الحي على مستوى الجينوم" ( ملف PDF) . مجلة ساينس . 316 (5830): 1497-1502 . رمز Bibcode : 2007Sci...316.1497J . doi : 10.1126/science.1141319 . PMID 17540862. S2CID 519841 .  
  3. ↑ "تسلسل الترسيب المناعي للكروماتين في الجينوم الكامل (ChIP-Seq)" (ملف PDF) . شركة Illumina، 26 نوفمبر 2007.
  4. ↑ سونغ، لينغيون؛ كروفورد، غريغوري إي. (فبراير 2010). "تقنية تسلسل الحمض النووي باستخدام إنزيم ديوكسي ريبونوكلياز: تقنية عالية الدقة لرسم خرائط العناصر التنظيمية الجينية النشطة عبر الجينوم من الخلايا الثديية" . بروتوكولات كولد سبرينغ هاربور . 2010 (2) pdb.prot5384. doi : 10.1101/pdb.prot5384 . ISSN 1559-6095 . PMC 3627383. PMID 20150147 .   
  5. ↑ جيريسي، بول ج.؛ كيم، جونغهوان؛ ماكدانييل، رايان م.؛ آير، فيشواناث ر.؛ ليب، جيسون د. (يونيو 2007). " تقنية FAIRE (عزل العناصر التنظيمية بمساعدة الفورمالديهايد) تعزل العناصر التنظيمية النشطة من الكروماتين البشري" . أبحاث الجينوم . 17 (6): 877-885 . doi : 10.1101/gr.5533506 . ISSN 1088-9051 . PMC 1891346. PMID 17179217 .   
  6. ↑ كومار، فيبور؛ موراتاني، ماسافومي؛ رايان، نيرمالا أرول؛ كراوس، بيترا؛ لوفكين، توماس؛ نغ، هوك هوي؛ برابهاكار، شيام (يوليو 2013). "معالجة إشارة موحدة ومثلى لبيانات التسلسل العميق المُرتبطة" . مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 31 (7): 615-622 . doi : 10.1038/nbt.2596 . ISSN 1087-0156 . PMID 23770639. S2CID 32510475 .   
  7. 1 2 3 4 "دليل تقنية ChIP: تطبيقات علم التخلق | أبكام" . www.abcam.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 مارس 2020 .
  8. ↑ كيم تي إتش، ديكر جيه (أبريل 2018). "الربط المتشابك بالفورمالديهايد". بروتوكولات كولد سبرينغ هاربور . 2018 (4) pdb.prot082594. doi : 10.1101/pdb.prot082594 . PMID 29610357 . 
  9. ↑ كيم تي إتش، ديكر جيه (أبريل 2018). "تحضير الكروماتين المتشابك لتقنية ChIP". بروتوكولات كولد سبرينغ هاربور . 2018 (4) pdb.prot082602. doi : 10.1101/pdb.prot082602 . PMID 29610358 . 
  10. ↑ بارك، بيتر ج. (أكتوبر 2009). "ChIP-seq: مزايا وتحديات تقنية ناضجة" . مجلة Nature Reviews Genetics . 10 (10): 669-680 . doi : 10.1038 / nrg2641 . ISSN 1471-0064 . PMC 3191340. PMID 19736561 .   
  11. 1 2 تشين، ييوين؛ نيغري، نيكولاس؛ لي، كون هوا؛ ميتشكوفسكا، جوانا أو.؛ ​​سلاتري، ماثيو؛ ليو، تاو؛ تشانغ، يونغ؛ كيم، تاي كيونغ؛ هي، هوشنغ هانسن؛ زيبا، جينيفر؛ روان، ييجون (يونيو 2012). "تقييم منهجي للعوامل المؤثرة على دقة تسلسل ChIP" . Nature Methods . 9 (6): 609–614 . doi : 10.1038/nmeth.1985 . ISSN 1548-7105 . PMC 3477507. PMID 22522655 .   
  12. ↑ جونغ، يونغسوك ل.؛ لوكيت، لوفليس ج.؛ هو، جوشوا و.ك.؛ فيراري، فرانشيسكو؛ تولستوروكوف، مايكل؛ مينودا، آكي؛ إيسنر، روبين؛ إبستين، تشارلز ب.؛ كاربن، غاري هـ.؛ كورودا، ميتزي إ.؛ بارك، بيتر ج. (مايو 2014). "تأثير عمق التسلسل في تجارب ChIP-seq" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 42 (9): e74. doi : 10.1093/nar/ gku178 . ISSN 1362-4962 . PMC 4027199. PMID 24598259 .   
  13. ↑ هو، جوشوا دبليو كيه؛ بيشوب، إريك؛ كارتشينكو، بيتر في؛ نيغر، نيكولاس؛ وايت، كيفن بي؛ بارك، بيتر جيه (28 فبراير 2011). " ChIP-chip مقابل ChIP-seq: دروس في تصميم التجارب وتحليل البيانات" . BMC Genomics . 12 : 134. doi : 10.1186/1471-2164-12-134 . ISSN 1471-2164 . PMC 3053263. PMID 21356108 .   
  14. ↑ جوثي وآخرون (2008). "تحديد مواقع ارتباط البروتين بالحمض النووي في الجسم الحي على مستوى الجينوم من بيانات ChIP-seq" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 36 (16): 5221-5231 . doi : 10.1093/nar/gkn488 . PMC 2532738. PMID 18684996 .   
  15. ↑ بيرنشتاين، ب. إي.، كمال، م.، ليندبلاد-توه، ك.، بكيرانوف، س.، بيلي، د. ك.، هيوبرت، د. ج.، وآخرون . (يناير 2005). "الخرائط الجينومية والتحليل المقارن لتعديلات الهيستون في الإنسان والفأر" . مجلة الخلية . 120 (2): 169-181 . doi : 10.1016/j.cell.2005.01.001 . PMID 15680324. S2CID 7193829 .   
  16. ↑ "خلايا هيلا إس 3 من ATCC | Biocompare.com" . www.biocompare.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 مارس 2020 .
  17. ↑ روبرتسون جي، هيرست إم، بينبريدج إم، بيلينكي إم، تشاو واي، زينغ تي، وآخرون . (أغسطس 2007). "ملامح جينومية شاملة لارتباط STAT1 بالحمض النووي باستخدام ترسيب الكروماتين المناعي والتسلسل المتوازي الضخم". Nature Methods . 4 (8): 651-7 . doi : 10.1038/nmeth1068 . PMID 17558387. S2CID 28531263 .   
  18. ↑ شميد سي دي، بوخر بي (نوفمبر 2007). " بيانات ChIP-Seq تكشف بنية النيوكليوسومات للمحفزات البشرية" . مجلة Cell . 131 (5): 831-832 ، رد المؤلف 832-833. doi : 10.1016/j.cell.2007.11.017 . PMID 18045524. S2CID 29234049 .  
  19. ↑ بلو إم جيه، ماكولي دي جيه، لي زد، تشانغ تي، أكياما جيه إيه، هولت إيه، وآخرون . (سبتمبر 2010). "تحديد مُحسِّنات القلب المحفوظة بشكل ضعيف باستخدام تقنية ChIP-Seq" . مجلة Nature Genetics . 42 (9): 806-810 . doi : 10.1038/ng.650 . PMC 3138496. PMID 20729851 .   
  20. ↑ نيو وآخرون (فبراير 2011). "خصائص ارتباط عوامل النسخ المتنوعة التي كشف عنها تسلسل ChIP-seq على مستوى الجينوم في C. elegans" . أبحاث الجينوم . 21 (2): 245-254 . doi : 10.1101/gr.114587.110 . PMC 3032928. PMID 21177963 .   
  21. ↑ كومار ف، موراتاني م، رايان ن.أ، كراوس ب، لوفكين ت، نغ هـ.هـ، برابهاكار س (يوليو 2013). "معالجة إشارة موحدة ومثلى لبيانات التسلسل العميق المُرتبطة" . مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 31 (7): 615-622 . doi : 10.1038/nbt.2596 . PMID 23770639 . 
  22. ↑ Zhang Y, Liu T, Meyer CA, Eeckhoute J, Johnson DS, Bernstein BE, et al. (2008). " تحليل ChIP-Seq القائم على النموذج (MACS)" . علم الأحياء الجينومي . 9 (9): R137. doi : 10.1186/gb-2008-9-9-r137 . PMC 2592715. PMID 18798982 .   
  23. ↑ Xing H, Mo Y, Liao W, Zhang MQ (2012). "تحديد موقع ارتباط البروتين بالحمض النووي وتعديل الهيستون على مستوى الجينوم باستخدام طريقة نقطة التغيير البايزية مع بيانات ChIP-seq" . PLOS Comput Biol . 8 (7) e1002613. Bibcode : 2012PLSCB...8E2613X . doi : 10.1371/journal.pcbi.1002613 . PMC 5429005. PMID 22844240 .  
  24. ↑ توماس ر، توماس س، هولواي أ.ك، بولارد ك.س (2017). "الخصائص التي تحدد أفضل خوارزميات تحديد قمم ChIP-seq" . معلوماتية حيوية موجزة . 18 (3): 441-450 . doi : 10.1093/bib/bbw035 . PMC 5429005. PMID 27169896 .  
  25. ↑ Xu H, Wei CL, Lin F, Sung WK ​​(أكتوبر 2008). "نهج HMM لتحديد مواقع تعديل الهيستون التفاضلية على مستوى الجينوم من بيانات ChIP-seq" . المعلوماتية الحيوية . 24 (20): 2344-2349 . doi : 10.1093/bioinformatics/btn402 . PMID 18667444 . 
  26. ↑ ألهوف م، سيريه ك، شوفيستريه هـ، لين كيو، زينكه م، كوستا آي جي (ديسمبر 2014). "الكشف عن القمم التفاضلية في إشارات ChIP-seq باستخدام ODIN". المعلوماتية الحيوية . 30 (24): 3467-75 . doi : 10.1093/bioinformatics/btu722 . PMID 25371479 . 
  27. 1 2 شو، جينروي؛ كودرون ، ميشيل م. فيكتورسن، أليك. جاو، جياهاو؛ عموري، حنين ن؛ نافارو ، فابيو سي بي ؛ جيفيرتزمان، لويس. واترستون ، روبرت هـ. وايت ، كيفن ب. رينكه، فاليري؛ جيرستين ، مارك (21 ديسمبر 2020). "للسخرية أم لا: مقارنة شاملة لإدخال IP وDNA الوهمي لـ ChIP-seq" . أبحاث الأحماض النووية . 49 (3) جكا1155. دوى : 10.1093/نار/gkaa1155 . ISSN 0305-1048 . بمك 7897498 . بميد 33347581 .   
  28. ↑ غويرتين، مايكل جيه؛ أندريه إل مارتينز؛ آدم سيبل؛ جون تي ليس (2012). "التنبؤ الدقيق بشدة ارتباط عوامل النسخ القابلة للتحفيز في الجسم الحي" . PLOS Genet . 8 (3) e1002610. doi : 10.1371/journal.pgen.1002610 . PMC 3315474. PMID 22479205 .  
  29. ↑ وانغ هـ، مايهيو د، تشين إكس، جونستون م، ميترا آر دي (مايو 2011). "بطاقات التعريف تُمكّن من تحديد الأهداف الجينومية المتعددة لبروتينات ربط الحمض النووي" . أبحاث الجينوم . 21 (5): 748-55 . doi : 10.1101/gr.114850.110 . PMC 3083092. PMID 21471402 .  
  30. ↑ ليكاتالوسي دي دي، ميلي إيه، فاك جيه جيه، أولي جيه، كاييكجي إم، تشي إس دبليو، وآخرون . (نوفمبر 2008). "تقنية HITS-CLIP تُقدّم رؤى شاملة على مستوى الجينوم حول معالجة الحمض النووي الريبوزي البديلة في الدماغ" . مجلة نيتشر . 456 (7221): 464-469 . Bibcode : 2008Natur.456..464L . doi : 10.1038/nature07488 . PMC 2597294. PMID 18978773 .   
  31. ↑ دارنيل، آر. بي. (2010). "HITS-CLIP: نظرة شاملة على تنظيم البروتين-RNA في الخلايا الحية" . مراجعات وايلي متعددة التخصصات. RNA . 1 (2): 266-286 . doi : 10.1002/wrna.31 . PMC 3222227. PMID 21935890 .  

  1. ↑ شينبي ج، جورج م، أرتوفيل م، ماتيليه أ، باليستر ب (يناير 2018). "ReMap 2018 : أطلس مُحدَّث للمناطق التنظيمية من تحليل تكاملي لتجارب ChIP-seq لربط الحمض النووي" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 46 (D1): D267– D275. doi : 10.1093/nar/gkx1092 . PMC 5753247. PMID 29126285 .  
  2. ↑ بيلي تي، كراجيفسكي بي، لادونغا آي، لوفيفر سي، لي كيو، ليو تي، وآخرون (2013). "إرشادات عملية للتحليل الشامل لبيانات ChIP-seq" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 9 (11) e1003326. Bibcode : 2013PLSCB...9E3326B . doi : 10.1371/journal.pcbi.1003326 . PMC 3828144. PMID 24244136 .