دانترولين

دانترولين الصوديوم ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري دانتريوم وغيره، هو مرخي عضلي بعد المشبكي يُقلل من اقتران الإثارة والانقباض في الخلايا العضلية . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} ويحقق ذلك عن طريق تثبيط إطلاق أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ من مخازن الشبكة الساركوبلازمية من خلال مُضادّة مستقبلات الريانودين . ^{[ 8 ]} وهو الدواء الأساسي المُستخدم لعلاج والوقاية من فرط الحرارة الخبيث ، وهو اضطراب نادر ومُهدد للحياة يُسببه التخدير العام أو بعض الأدوية . كما يُستخدم أيضًا في علاج متلازمة الذهان الخبيث ، وتشنج العضلات (مثلًا بعد السكتات الدماغية ، أو في حالات الشلل السفلي ، أو الشلل الدماغي ، أو لدى مرضى التصلب المتعدد )، والتسمم بـ 2،4-ثنائي نتروفينول ^{[ 9 ] [ 10 ]} أو بالمركبات ذات ^الصلة دينوسيب ودينوتيرب . ^{[ 11} ]

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعاً النعاس، والدوخة، والضعف، والشعور العام بالتوعك، والإرهاق، والإسهال. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يُسوّق هذا الدواء من قِبَل شركة Par Pharmaceuticals LLC تحت اسم Dantrium (في أمريكا الشمالية)، ومن قِبَل شركة Norgine BV تحت أسماء Dantrium أو Dantamacrin أو Dantrolen (في أوروبا). يُنصح المستشفى بالاحتفاظ بمخزون لا يقل عن 36 قارورة من الدانترولين بإجمالي 720  ملغ، وهو ما يكفي لشخص يزن 70 كغ. ^{[ 12 ]}

يُمنع استخدام دانترولين عن طريق الفم في الحالات التالية ^{[ 13 ]}

• المرضى الذين يعانون من أمراض كبدية نشطة
• المرضى الذين يتم استخدام التشنج لديهم للحفاظ على وضعية مستقيمة وتوازن
• المرضى الذين يعانون من فرط الحساسية للدانترولين

لا توجد موانع لاستخدام الدانترولين عن طريق الوريد للوقاية من فرط الحرارة الخبيث أو علاجه . ^{[ 14 ]}

قد يتفاعل الدانترولين مع الأدوية التالية: ^{[ 15 ]}

• حاصرات قنوات الكالسيوم من نوع ديلتيازيم / فيراباميل : قد يؤدي العلاج الوريدي بالدانترولين والعلاج المصاحب بحاصرات قنوات الكالسيوم إلى انهيار حاد في القلب والأوعية الدموية، واضطراب نظم القلب ، وانخفاض عضلة القلب، وارتفاع مستوى البوتاسيوم في الدم.
• عوامل حصر الإشارات العصبية العضلية غير المزيلة للاستقطاب ، مثل بروميد فيكورونيوم : يتم تعزيز حصر الإشارات العصبية العضلية.
• مثبطات الجهاز العصبي المركزي : يزداد تأثيرها المهدئ. وقد تسبب البنزوديازيبينات أيضًا ضعفًا عضليًا إضافيًا.
• قد يؤدي الجمع بين موانع الحمل الفموية والعلاج الهرموني البديل بالإستروجين إلى زيادة سمية الدانترولين على الكبد، وخاصة عند النساء فوق سن 35 عامًا.

يثبط الدانترولين اقتران الإثارة والانقباض في العضلات الهيكلية عن طريق العمل كمضاد لمستقبلات الريانودين ، وتقليل تركيز الكالسيوم الحر داخل الخلايا . ^{[ 11 ]}

كيميائياً، هو مشتق من الهيدانتوين ، لكنه لا يُظهر نشاطًا مضادًا للصرع مثل مشتقات الهيدانتوين الأخرى مثل الفينيتوين . ^{[ 11 ]}

تُسبب قلة ذوبان الدانترولين في الماء بعض الصعوبات في استخدامه. ^{[ 11 ] [ 16 ]} ويجري تطوير نظير للدانترولين أكثر قابلية للذوبان في الماء ، وهو الأزومولين ، لاستخدامات مماثلة. ^{[ 16 ]} يحتوي الأزومولين على بقايا بروم بدلاً من مجموعة النيترو الموجودة في الدانترولين، وهو أكثر قابلية للذوبان في الماء بمقدار 30 ضعفًا. ^{[ 11 ]}

توليف

بدأ التخليق الأصلي الحاصل على براءة اختراع باستخدام بارا -نيتروأنيلين الذي يخضع لعملية ديازوتة متبوعة بأريلة محفزة بكلوريد النحاس (II) مع فورفورال (وهي في الأساس أريلة ميروين معدلة ). ثم يتفاعل هذا المركب مع 1-أمينوهيدانتوين لتكوين المنتج النهائي.

وُصِفَ الدانترولين لأول مرة في الأدبيات العلمية عام 1967، كواحد من مشتقات الهيدانتوين العديدة المقترحة كفئة جديدة من مرخيات العضلات. ^{[ 17 ]} خضع الدانترولين لمزيد من التطوير المكثف، ووُصِفَ تأثيره على العضلات الهيكلية بالتفصيل عام 1973. ^{[ 18 ]}

استُخدم الدانترولين على نطاق واسع في علاج التشنج ^{[ 19 ]} قبل أن يكتشف طبيب التخدير الجنوب أفريقي، جايسفورد هاريسون، فعاليته في علاج فرط الحرارة الخبيث، ونُشرت نتائجه في مقالٍ هام عام 1975 في المجلة البريطانية للتخدير . ^{[ 20 ]} أجرى هاريسون تجاربًا على الخنازير المُعرَّضة وراثيًا لفرط الحرارة الخبيث باستخدام التخدير بالهالوثان ، وحقق معدل بقاء على قيد الحياة بلغ 87.5%، حيث نجا سبعة من أصل ثمانية خنازير خضعت لتجاربه بعد حقن الدانترولين وريديًا . تأكدت فعالية الدانترولين لدى البشر لاحقًا في دراسة كبيرة متعددة المراكز نُشرت عام 1982، ^{[ 21 ]} وتأكدت أيضًا وبائيًا عام 1993. ^{[ 22 ]} قبل الدانترولين، كان العلاج الوحيد المتاح لفرط الحرارة الخبيث هو إما البروكاييناميد أو البروكايين ، وكان الأخير مرتبطًا بمعدل وفيات بلغ 60% في النماذج الحيوانية. ^{[ 20 ]}