مستقبل الأحماض الدهنية الحرة 4

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

مستقبل الأحماض الدهنية الحرة 4 (FFAR4)، المعروف أيضًا باسم مستقبل البروتين المقترن بـ G رقم 120 (GPR120)، هو بروتين يُشفَّر في الإنسان (أي يُوجَّه تكوينه) بواسطة جين FFAR4 . [ 5 ] يقع هذا الجين على الذراع الطويلة (q) للكروموسوم 10 عند الموضع 23.33 (يُشار إليه بـ 10q23.33). تتواجد مستقبلات البروتين المقترن بـ G (المعروفة أيضًا باسم GPRs أو GPCRs) على أغشية سطح خلاياها الأصلية ، وترتبط بأحد الروابط المحددة التي تتعرف عليها، وبالتالي تُفعَّل لتحفيز استجابات معينة في خلاياها الأصلية. [ 6 ] يُعد FFAR4 مستقبلًا شبيهًا بالرودوبسين من عائلة مستقبلات البروتين المقترن بـ G الواسعة [ 7 ]، والتي يُشفَّر في الإنسان بواسطة أكثر من 800 جين مختلف. [ ٨ ] وهو أيضاً عضو في عائلة صغيرة من مستقبلات البروتين G المرتبطة بنيوياً ووظيفياً، والتي تضم ثلاثة مستقبلات أخرى على الأقل للأحماض الدهنية الحرة (FFARs) ، وهي: FFAR1 (المعروف أيضاً باسم GPR40)، و FFAR2 (المعروف أيضاً باسم GPR43)، و FFAR3 (المعروف أيضاً باسم GPR41). ترتبط هذه المستقبلات الأربعة للأحماض الدهنية الحرة ببعض الأحماض الدهنية ، وبالتالي يتم تنشيطها . [ ٩ ]

يُعبَّر عن بروتين FFAR4 في نطاق واسع من أنواع الخلايا. تشير الدراسات التي أُجريت بشكل أساسي على خلايا بشرية وقوارض مُستزرعة ، وعلى الحيوانات (معظمها قوارض)، إلى أن FFAR4 يعمل في هذه الخلايا لتنظيم العديد من وظائف الجسم الطبيعية، مثل تفضيلات الطعام، واستهلاكه، ومذاقه، ووزن الجسم، ومستويات سكر الدم (أي الجلوكوز) ، والالتهاب ، وتصلب الشرايين ، وإعادة تشكيل العظام . كما تشير الدراسات إلى أن تحفيز أو تثبيط FFAR4 يُغير من تطور وانتشار أنواع عديدة من السرطانات. [ 10 ] ونتيجة لذلك، قد تكون العوامل التي تُنشط أو تُثبط FFAR4 مفيدة في علاج الإفراط في تناول الأطعمة الدهنية، والسمنة، وداء السكري من النوع الثاني ، والتفاعلات الالتهابية المرضية، وتصلب الشرايين، وأمراض القلب والأوعية الدموية الناجمة عن تصلب الشرايين ، وإصلاح العظام التالفة، [ 11 ] وهشاشة العظام ، [ 12 ] [ 13 ] وبعض أنواع السرطان. [ 10 ] جعلت هذه النتائج من FFAR4 هدفًا بيولوجيًا علاجيًا جذابًا محتملاً لعلاج هذه الاضطرابات [ 11 ] ، وبالتالي أدت إلى تطوير أدوية موجهة لتنظيم أنشطة FFAR4. [ 14 ] [ 15 ]

تم تناول بعض الأحماض الدهنية ، ولا سيما أحماض أوميغا-3 الدهنية ، حمض الدوكوساهيكسانويك وحمض الإيكوسابنتاينويك ، [ 16 ] في الأنظمة الغذائية والمكملات الغذائية للوقاية من الأمراض وإصابات الأنسجة أو علاجها ، والتي تشير الدراسات الحديثة إلى ارتباطها باضطرابات في وظائف مستقبلات الأحماض الدهنية الحرة 4 (FFAR4). ومن المعروف الآن أن هذه الأحماض الدهنية تُنشّط مستقبلات FFAR4. في حين أن أحماض أوميغا-3 الدهنية الغذائية والمكملات الغذائية لم تُظهر سوى تأثيرات علاجية ضئيلة أو هامشية على هذه الاضطرابات (انظر: التأثيرات الصحية لمكملات أحماض أوميغا-3 الدهنية )، فقد تم اكتشاف العديد من الأدوية التي تُعدّ أكثر فعالية وانتقائية في تنشيط مستقبلات FFAR4 من أحماض أوميغا-3 الدهنية [ 16 ] [ 14 ] ، كما أن أحد هذه الأدوية يُعدّ مثبطًا قويًا لمستقبلات FFAR4. [ 15 ] وقد أثار هذا احتمال أن تكون هذه الأدوية أكثر فعالية في علاج هذه الاضطرابات [ 11 ] ، مما دفع إلى إجراء دراسات أولية لاختبار فعاليتها في الاضطرابات التي تستهدفها أحماض أوميغا-3 الدهنية. [ 17 ] يتم استعراض هذه الدراسات، والتي هي في الغالب دراسات ما قبل السريرية على الخلايا المزروعة أو النماذج الحيوانية للأمراض مع عدد قليل فقط من الدراسات السريرية الأولية، هنا.

جينات FFAR

تقع جينات FFAR1، [ 18 ] وFFAR2، وFFAR3 [ 19 ] بالقرب من بعضها على الذراع القصير (أي "p") للكروموسوم 19 عند الموضع 13.12 (يُشار إليه بـ 19p13.12)؛ بينما يقع جين FFAR4 على الذراع الطويل (q) للكروموسوم 10 عند الموضع 23.33 (يُشار إليه بـ 10q23.33). [ 5 ] يُنتج البشر نظيرًا بروتينيًا طويلًا من FFAR4 يتكون من 377 حمضًا أمينيًا ، ونظيرًا بروتينيًا قصيرًا ناتجًا عن التضفير يتكون من 361 حمضًا أمينيًا. مع ذلك، تُنتج القوارض والرئيسيات غير البشرية وغيرها من الحيوانات المدروسة البروتين القصير فقط. يعمل النظيران عبر مسارات تحفيز خلوي مختلفة لإحداث استجابات مختلفة. [ 15 ] علاوة على ذلك، يُنتج البشر البروتين الطويل من FFAR4 فقط في القولون وأنسجة سرطان القولون. لم يتم تحديد عواقب هذه الاختلافات على الدراسات المذكورة هنا. [ 10 ]

منشطات ومثبطات مستقبلات الأحماض الدهنية الحرة

يتم تنشيط مستقبلات الأحماض الدهنية الحرة (FFARs) بواسطة أحماض دهنية معينة ذات سلاسل مستقيمة . [ 9 ] يتم تنشيط مستقبلات FFAR2 وFFAR3 بواسطة أحماض دهنية قصيرة السلسلة ، أي سلاسل الأحماض الدهنية التي تتكون من 2 إلى 5 ذرات كربون، وخاصة حمض الأسيتيك ، وحمض البيوتيريك ، وحمض البروبيونيك . [ 20 ] يتم تنشيط مستقبلات FFAR1 وFFAR4 بواسطة: 1) أحماض دهنية متوسطة السلسلة ، أي الأحماض الدهنية التي تتكون من 6 إلى 12 ذرة كربون مثل حمض الكابريك وحمض اللوريك ؛ 2) أحماض دهنية غير مشبعة طويلة السلسلة تتكون من 13 إلى 21 ذرة كربون مثل حمض الميريستيك وحمض الستيريك ؛ 3) أحماض دهنية أحادية عدم التشبع مثل حمض الأوليك وحمض البالميتوليك . 4 ) الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة ، مثل أحماض أوميغا-3 الدهنية : ألفا لينولينيك ، وإيكوساتراينويك ، وإيكوسابنتاينويك ، ودوكوساهيكسانويك ، أو أحماض أوميغا-6 الدهنية : لينوليك ، وغاما لينولينيك ، وديهومو غاما لينولينيك ، وأراكيدونيك ، ودوكوساتيتراينويك . [ 21 ] يُعتبر حمضا دوكوساهيكسانويك وإيكوسابنتاينويك من الأحماض الدهنية الغذائية الرئيسية التي تُنشّط مستقبل FFAR4. [ 16 ] ونظرًا لأن جميع الأحماض الدهنية المُنشّطة لمستقبلي FFAR1 وFFAR4 لها فعالية مماثلة في تنشيط هذين المستقبلين، ولها آليات تأثير على الخلايا مستقلة عن مستقبلات FAR، فقد يصعب تحديد ما إذا كانت آليات عملها تشمل مستقبل FFAR4، أو مستقبل FFAR1، أو كليهما، أو آليات مستقلة عن مستقبلات FAR. [ 14 ]

تشمل الأدوية التي تحفز (أي تعمل كمنشطات ) مستقبلات FFAR4 ما يلي: GW9508 (أول منشط لمستقبلات FFAR تم اكتشافه وأكثرها دراسة، وهو أكثر فعالية بحوالي 60 ضعفًا في تنشيط مستقبلات FFAR1 من مستقبلات FFAR4؛ وغالبًا ما يُستخدم للإشارة إلى وظائف مستقبلات FFAR4 في الخلايا التي لا تُظهر بشكل طبيعي أو بعد التلاعب مستويات منخفضة جدًا من مستقبلات FFAR1)؛ [ 9 ] TUG-891 (أكثر فعالية بحوالي 300 ضعف في تنشيط مستقبلات FFAR4 من مستقبلات FFAR1 في الخلايا البشرية، ولكنه أكثر فعالية بشكل طفيف فقط على مستقبلات FFAR4 من مستقبلات FFAR1 في خلايا الفئران)؛ [ 15 ] [ 12 ] TUG-1197 (ينشط مستقبلات FFAR4 ولكن ليس مستقبلات FFAR1)؛ [ 22 ] metabolex 36 (أكثر فعالية بحوالي 100 ضعف في تنشيط مستقبلات FFAR4 من مستقبلات FFAR1). يُعدّ المركب GSK137647A (أكثر فعالية بحوالي 50 ضعفًا في تنشيط FFAR4 مقارنةً بـ FFAR1)؛ والمركب A (من شركة Merck & Co. ) والمركب B (من شركة CymaBay Therapeutics) (كلاهما يُنشّط FFAR4 بقوة مع تأثيرات ضئيلة على FFAR1)؛ [ 14 ] وGPR120 III (أكثر فعالية بـ 2000 ضعف على FFAR4 مقارنةً بـ FFAR1). [ 23 ] يعمل المركب AH-7614 كمعدّل ألوستيري سلبي لتثبيط FFAR4؛ وهو أكثر فعالية بأكثر من 100 ضعف في تثبيط FFAR4 مقارنةً بـ FFAR1 [ 15 ] [ 12 ] [ 24 ] ، وهو مضاد FFAR4 الوحيد المتاح حاليًا الذي يُثبّط FFAR4. [ 15 ] معظم الدراسات التي تم الإبلاغ عنها حتى الآن فحصت آثار اثنين من ناهضات FFAR4، وهما GW9508 وTUG-891، والتي كانت متاحة لفترة أطول بكثير من الأدوية الأخرى المدرجة.

الخلايا والأنسجة التي تعبر عن FFAR4

يتم التعبير عن FFAR4 في مجموعة متنوعة من الأنسجة وأنواع الخلايا ولكن أعلى مستويات التعبير عنه موجودة في خلايا معوية معينة (أي خلايا K و I المعوية الصماء )، [ 25 ] وخلايا براعم التذوق ، والخلايا الدهنية ، وخلايا الظهارة التنفسية في الرئة [ 15 ] (أي خلايا النادي التي تسمى أيضًا خلايا كلارا [ 25 ] )، والخلايا البلعمية . [ 5 ] يُعبر عنه بشكل أقل قوة في أنواع أخرى من الخلايا، بما في ذلك: خلايا مناعية متنوعة إلى جانب البلاعم، [ 26 ] وخلايا في أنسجة الدماغ والقلب والكبد، [ 27 ] وخلايا العضلات الهيكلية ، [ 15 ] وخلايا بطانة الأوعية الدموية ، [ 11 ] وخلايا L المعوية الصماء في الجهاز الهضمي ، وخلايا دلتا في جزر لانغرهانس في البنكرياس ، والخلايا المشاركة في نمو العظام وإعادة تشكيلها ، وبعض الخلايا في النواة المقوسة والنواة المتكئة في منطقة ما تحت المهاد ، [ 21 ] وفي بعض أنواع الخلايا السرطانية. [ 10 ] ومع ذلك، عند مقارنة الدراسات الحيوانية بالدراسات البشرية، قد تختلف الخلايا والأنسجة التي تُعبر عن FFAR4، وقد قاس العديد من هذه الدراسات الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الخاص بـ FFAR4، ولكن ليس المنتج الذي يُفترض أن يُصنع بواسطة هذا الحمض النووي الريبوزي الرسول، وهو بروتين FFAR4. تتطلب أهمية هذه المسائل مزيدًا من الدراسة. [ 11 ]

وظائف وأنشطة FFAR4

نمو الأنسجة الدهنية وتوليد الحرارة

يتطور نوعا الخلايا الدهنية ، أي الخلايا الدهنية البيضاء والخلايا الدهنية البنية ، من الخلايا الجذعية السلفية . تعزز الخلايا الدهنية البنية عملية توليد الحرارة ، أي إنتاج حرارة الجسم. [ 28 ] وقد أفادت الدراسات بما يلي: 1) ارتفاع مستويات FFAR4 في الأنسجة الدهنية للفئران المعرضة للبرد؛ [ 29 ] 2) حفز كل من TUG-891 وGW9508 خلايا 3T3-L1 الشبيهة بالخلايا الجذعية للفئران على النضوج إلى خلايا دهنية؛ 3) الفئران التي تفتقر إلى جين ffar4 وظيفي (أي فئران ffar4 المعدلة وراثيًا ؛ ffar4 هو مصطلح يُطلق على المكافئ الفأري لجين FFAR4 البشري ) كان لديها عدد أقل من الخلايا الدهنية البنية في أنسجتها الدهنية تحت الجلد استجابةً للتعرض للبرد، [ 28 ] وكانت غير قادرة على تحمل البرد ، ولديها معدلات بقاء منخفضة في درجات الحرارة المنخفضة؛ [ 30 ] 4) حفز GW9508 زيادة في الأنسجة الدهنية البنية للفئران الطبيعية. مع ذلك، في الفئران المُعدّلة وراثيًا بحذف جين FFAR4 ، لوحظت تغيرات نسيجية ، أي تغيرات مجهرية، في الأنسجة الدهنية، مما يشير إلى خلل في توليد الحرارة؛ [ 28 ] [ 31 ] 5) حفّز TUG-891 خلايا دهنية مُستزرعة من الفئران على أكسدة الأحماض الدهنية (هذه الأكسدة هي أساس توليد حرارة الجسم في الشكل غير الارتعاشي من توليد الحرارة )؛ [ 28 ] [ 32 ] و 6) لم يُبلغ بعد عن وجود FFAR1 في الأنسجة الدهنية للفئران أو البشر. [ 28 ] تشير هذه الدراسات إلى أن FFAR4 يُساهم في تكاثر الخلايا الدهنية البنية وتوليد الحرارة في الفئران. هناك حاجة إلى دراسات لتحديد ما إذا كان لـ FFAR4 دور مماثل في البشر. [ 28 ] [ 33 ]

بدانة

أشارت دراستان أُجريتا على القوارض إلى أن مستقبلات FFAR4 تعمل على الحد من زيادة الوزن المفرطة: فقد أصيبت الفئران التي تعاني من نقص في هذه المستقبلات بالسمنة [ 28 ] ، بينما فقدت الفئران التي عولجت بمحفز مستقبلات FFAR4، TUG-891، أنسجة دهنية. [ 28 ] [ 32 ] وقد تؤدي مستقبلات FFAR4 دورًا مشابهًا في كبح السمنة لدى البشر. وجدت إحدى الدراسات أن مستويات mRNA وبروتين مستقبلات FFAR4 كانت أقل في الأنسجة الدهنية الحشوية (أي الدهون المحيطة بالأعضاء الداخلية) لدى الأشخاص البدينين مقارنةً بالأشخاص النحيفين. [ 34 ] في المقابل، وجدت دراسة أخرى أن تعبير mRNA لمستقبلات FFAR4 كان أعلى في الأنسجة الدهنية تحت الجلد والدهون المحيطة بالأعضاء لدى الأشخاص البدينين مقارنةً بالأشخاص النحيفين. [ 28 ] وبالمثل، أفادت إحدى الدراسات أن الأوروبيين الذين يحملون طفرة أحادية النوكليوتيد في جين FFAR4 ، والتي تُشفّر بروتين FFAR4 غير وظيفي (يحتوي على الحمض الأميني أرجينين بدلاً من هيستيدين في الموضع 270 ويُرمز له بـ p.R270H)، كانوا أكثر عرضة للإصابة بالسمنة. [ 35 ] ومع ذلك، لم تُلاحظ هذه العلاقة في دراسات لاحقة أُجريت على سكان دنماركيين [ 36 ] وأوروبيين. [ 37 ] من المحتمل أن يُساهم فقدان التعبير عن FFAR4 أو نشاطه في الإصابة بالسمنة، ولكنه غير كافٍ بحد ذاته. [ 17 ] وقد أشارت دراسات أخرى إلى أن FFAR1 المُنشط له تأثيرات مضادة للسمنة في الخلايا المُستزرعة، والنماذج الحيوانية، وربما في البشر (انظر FFAR1 والسمنة ). على سبيل المثال، أصبحت الفئران المُعدلة وراثيًا (أي الفئران التي تفتقر إلى جينات Ffar1 ) بدينة عند تغذيتها بنظام غذائي منخفض الدهون [ 38 ]، بينما أصبحت فئران المجموعة الضابطة بدينة فقط عند تغذيتها بنظام غذائي عالي الدهون. [ 39 ]

داء السكري من النوع الثاني

تشير الدراسات التالية إلى أن مستقبلات FFAR4 تنظم مستويات الجلوكوز في الدم، وأن منشطات هذه المستقبلات قد تكون مفيدة في علاج مرضى السكري من النوع الثاني . [ 40 ] 1) حفز منشط مستقبلات FFAR4، GSK137647، وحمض الدوكوساهيكسانويك، إفراز الأنسولين من جزر لانغرهانس البنكرياسية المستزرعة للفئران والجرذان (مواقع إنتاج وتخزين الأنسولين) [ 41 ]، وحسّنا من ارتفاع سكر الدم بعد تناول الطعام لدى الفئران المصابة بالسكري. [ 21 ] [ 41 ] 2) حفز منشط مستقبلات FFAR1، TUG-891، الخلايا الدهنية المستزرعة للفئران على امتصاص الجلوكوز [ 28 ] ، وخفض مستويات الجلوكوز في الدم أثناء الصيام وبعد تناول الطعام لدى الجرذان المصابة بالسكري؛ [ 21 ] كما حفز إفراز الأنسولين [ 14 ] وخفض مستويات الجلوكوز في الدم لدى الفئران. [ 42 ] 3) حسّن المركب A (من شركة ميرك)، وهو مُنشِّط لمستقبل FFAR1 [ 43 ] ، وبفعالية أكبر، حسّن مُنشِّط مزدوج لمستقبلي FFAR1 وFFAR4، وهو DFL23916 [ 44 ]، مستويات الأنسولين والجلوكوز في الدم لدى الفئران التي خضعت لاختبار تحمل الجلوكوز . 4) عزّزت مُنشِّطات الأحماض الدهنية لمستقبل FFAR4 إفراز الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 والببتيد المُثبِّط للمعدة (وكلاهما يُحفِّز إفراز الأنسولين) وقلّلت من إفراز الغريلين (الذي يُحفِّز الرغبة في تناول الطعام) لدى الفئران. [ 25 ] 5) أدى تثبيط مستقبل FFAR4 (أي خفض مستوياته الخلوية قسرًا) إلى إضعاف عمل الأنسولين عن طريق تقليل مستويات ناقل الجلوكوز GLUT4 وركيزة مستقبل الأنسولين في الخلايا الدهنية 3T3-L1 للفئران. [ 28 ] 6) أصيبت الفئران التي تعاني من نقص في مستقبلات FFAR4 بعدم تحمل الجلوكوز (وهو شكل محتمل من مقدمات السكري ) عند تغذيتها بنظام غذائي غني بالدهون. [ 25 ] 7) أدى اتباع نظام غذائي غني بأحماض أوميغا 3 الدهنية إلى تحسين حساسية الأنسولين وامتصاص الجلوكوز في أنسجة العضلات والكبد لدى الفئران الطبيعية، ولكن ليس لدى الفئران التي تعاني من نقص في مستقبلات FFAR4. [ 28 ] [ 45 ] 8) تكون مستويات مستقبلات FFAR4 في جزر لانغرهانس في البنكرياس أعلى لدى الأفراد الذين لديهم مستويات أعلى من الأنسولين ومستويات أقل من الهيموجلوبين السكري (HbA1c) .مستويات الهيموجلوبين السكري (HbA1c) ترتفع مع ارتفاع متوسط ​​مستويات سكر الدم خلال الأشهر الثلاثة السابقة. [ 46 ] و 9) الأفراد الذين يحملون متغير جين FFAR4 ، p.R270H، (الذي يرمز إلى FFAR4 غير نشط) والذين يتبعون نظامًا غذائيًا منخفض الدهون بانتظام، لديهم معدل إصابة متزايد بداء السكري من النوع الثاني ؛ لم تحدث هذه العلاقة لدى حاملي p.R270H الذين يتبعون نظامًا غذائيًا عالي الدهون بانتظام. [ 37 ]

في تجربة سريرية من المرحلة الثانية (NCT02444910 https://www.clinicaltrials.gov )، خضع تسعة بالغين مصابين بداء السكري من النوع الثاني المقاوم للأنسولين، والذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا، للعلاج عن طريق الفم بجرعات متزايدة من KDT501 (مشتق من الإيزوهومولون ، وهو مُنشِّط ضعيف نسبيًا لمستقبل FFAR4 ومُحفِّز جزئي لمستقبل PPARγ ) لمدة تصل إلى 29 يومًا. بعد العلاج، انخفضت مستويات الدهون الثلاثية وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α) في بلازما الدم لدى المشاركين بشكل ملحوظ ، بينما ارتفعت مستويات الأديونيكتين ، وهو مُنظِّم لمستويات سكر الدم. [ 14 ] مع ذلك، لم تُسجَّل أي تغييرات ملحوظة في نتائج اختبار تحمل الجلوكوز الفموي أو قياسات حساسية الأنسولين لدى هؤلاء الأفراد. [ 47 ] هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات، بما في ذلك استخدام مُحفِّزات FFAR4 أكثر فعالية وانتقائية، لتحديد مدى فعاليتها في تنظيم مستويات سكر الدم وعلاج داء السكري من النوع الثاني. [ 46 ] أفادت دراستان منفصلتان بأن منبهات مستقبلات FFAR1 الانتقائية، MK-8666 وTAK-875، حسّنت بشكل كبير مستويات سكر الدم لدى مرضى السكري من النوع الثاني، ولكنها تسببت أيضًا في تلف كبدي غير مقبول (انظر: مستقبلات FFAR1 والسكري من النوع الثاني ). واعتُبرت هاتان الدراستان دليلاً على أن مستقبلات FFAR1 تساهم في تنظيم مستويات الجلوكوز لدى مرضى السكري من النوع الثاني، وبالتالي فهي هدف لعلاج هؤلاء المرضى بمنبهات مستقبلات FFAR1 التي لا تُسبب آثارًا جانبية خطيرة ، مثل سمية الكبد . [ 48 ] [ 49 ] وتدرس دراسات ما قبل السريرية الحديثة منبهات أخرى لمستقبلات FFAR1 من حيث سميتها الكبدية وغيرها من السميات. [ 15 ]

ذوق

تحتوي براعم التذوق لدى الإنسان والقوارض [ 33 ] ومناطق أخرى من ألسنتها على خلايا تُعبّر عن مستقبلات التذوق التي تستشعر عناصر التذوق الخمسة ، وهي: الملوحة ، والحموضة ، والمرارة ، والحلاوة ، والأومامي . ومن المواقع التي دُرست جيدًا والتي تحتوي على هذه الخلايا الحاملة للمستقبلات، براعم التذوق في الحليمات الكأسية للألسنة لدى الفئران والبشر . [ 50 ] [ 51 ] حفّز المركب TUG-891 خلايا براعم التذوق المستزرعة لدى الفئران والبشر على تنشيط العديد من مسارات تنشيط الخلايا . علاوة على ذلك: 1) تسبب تطبيق المركب TUG-891 على ألسنة الفئران في تغييرات في مستويات الكوليسيستوكينين في الدم (إحدى وظائفه هي التوسط في الشعور بالشبع ) والأديبوكينات ( أي البروتينات الإشارية التي تفرزها الأنسجة الدهنية [ 51 ] ). [ 14 ] [ 52 ] 2) الأحماض الدهنية الغذائية التي تُنشّط مستقبل FFAR4 غيّرت طعم الدهون وتفضيلاتها لدى الفئران؛ [ 37 ] 3) كانت الفئران التي تعاني من نقص في مستقبل FFAR4 أقل ميلاً لتناول وجبات دهنية؛ [ 21 ] 4) حقن مُنشّط مستقبل FFAR4، GPR120 III [ 23 ] في النواة المقوسة والنواة المتكئة في دماغ الفئران قلّل من استهلاكها للطعام وكبح التأثيرات المُحفّزة للأطعمة الغنية بالدهون والسكريات؛ [ 33 ] و 5) عزّز TUG-891 الإحساس الفموي بالدهون لدى البشر (أي الإحساس الزائف بالطعم الناتج عن تحفيز اللسان) عند إضافته إلى الدهون الغذائية المُنشّطة لمستقبل FFAR4، ولكن ليس عند إضافته إلى الزيت المعدني الخالي من الدهون. تشير النتيجة الأخيرة إلى أن مُنشّطات مستقبل FFAR4 تُعزّز الإحساس بالدهون لدى البشر، ولكنها لا تُثيره بشكل مباشر. [ 53 ] مع ذلك، وجدت إحدى الدراسات أن الفئران التي تحمل جينات Ffra4 غير وظيفية احتفظت بتفضيلاتها للمحاليل الزيتية والأحماض الدهنية طويلة السلسلة. [ 54 ] تُعدّ الدراسات اللاحقة ضرورية لتأكيد الأدوار الوظيفية لـ FFAR4 في إدراك المذاق وتفضيلاته. [ 37 ]

اشتعال

يُعبَّر عن FFAR4 بواسطة أنواع مختلفة من الخلايا المشاركة في الالتهاب مثل البلاعم ، والخلايا المتغصنة ، والحمضات ، [ 26 ] والعدلات ، والخلايا التائية . [ 16 ] تعمل منشطات FFAR4 على تثبيط: الحمضات البشرية من إفراز السيتوكين المحفز للالتهاب ، إنترلوكين 4 ؛ [ 55 ] خلايا RAW 264.7 الفأرية والبلاعم الصفاقية من إفراز السيتوكينات المحفزة للالتهاب عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) وإنترلوكين 6 ؛ الخلايا المتغصنة المشتقة من نخاع عظم الفأر من إفراز السيتوكينات المحفزة للالتهاب البروتين الكيميائي الجاذب للخلايا الوحيدة 1 ، وTNF-α، وإنترلوكين 6، والوحدة الفرعية ألفا من إنترلوكين 12 ، والوحدة الفرعية بيتا من إنترلوكين 12 ؛ [ 45 ] [ 56 ] وخلايا تي المساعدة والسامة في الفئران من إطلاق السيتوكينات المحفزة للالتهاب، مثل إنترفيرون غاما، وإنترلوكين 17 ، وإنترلوكين-2 ، وعامل نخر الورم ألفا. [ 16 ] تشير هذه النتائج إلى أن FFAR4 يعمل على كبح الالتهاب، وهو رأي تدعمه الدراسات التالية. تعاني الفئران التي تفتقر إلى FFAR4 من زيادة في مستويات الالتهاب في أنسجتها الدهنية. [ 28 ] علاوة على ذلك، قللت الأدوية المنشطة لـ FFAR4 و/أو أحماض أوميغا-3 الدهنية مما يلي: 1) الالتهاب المزمن الذي يتطور في الأنسجة الدهنية والكبدية لفئران db/db ؛ [ 57 ] 2) التهاب المثانة الخلالي الناجم عن سيكلوفوسفاميد (أي التهاب المثانة البولية) في الجرذان؛ 3) التهاب الكبد الذي يلي انسدادًا مؤقتًا لإمداده بالدم في الفئران؛ 4) الالتهاب الناجم عن الحرمان المزمن من النوم في الأنسجة الدهنية الحشوية في الفئران؛ 5) الالتهاب الناجم عن النظام الغذائي في جزر البنكرياس في الفئران (لم يحدث هذا الانخفاض في الفئران التي تفتقر إلى جين FFAR4 وظيفي )؛ 6) التهاب الجلد التماسي الناجم عن 2,4-ثنائي نترو كلورو بنزين في الفئران [ 14 ] (لم يحدث هذا الانخفاض في الفئران التي تعاني من نقص جين FFAR4 [ 26 ] )؛7) التهاب القولون الناجم عن كبريتات دكستران الصوديوم في الفئران؛ [ 58 ] و 8) التهاب الدماغ الناتج عن انخفاض تدفق الدم إلى أدمغة الفئران بسبب احتشاء دماغي مستحث تجريبياً . [ 14 ]

أظهرت تجربة سريرية قصيرة الأمد (أقل من 29 يومًا) من المرحلة الثانية (NCT02444910 https://www.clinicaltrials.gov ) أن تسعة بالغين مصابين بداء السكري، والذين عولجوا بمحفز مستقبلات FFAR4، وهو KDT501، قد ارتفعت لديهم مستويات الأديونيكتين في البلازما. وأظهرت خزعات الأنسجة الدهنية تحت الجلد لهؤلاء الأفراد، والتي أُخذت حتى 3 أيام بعد انتهاء العلاج بـ KDT501، إطلاق كميات أكبر من الأديونيكتين مقارنةً بالخزعات التي أُخذت قبل العلاج. [ 59 ] للأديونيكتين تأثيرات مضادة للالتهابات متنوعة. [ 60 ]

تصلب الشرايين وأمراض القلب والأوعية الدموية

يبدأ تصلب الشرايين بتلف الخلايا البطانية للأوعية الدموية ، أي طبقاتها الخلوية المفردة المواجهة للدم. يُتيح هذا التلف دخول البروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) من الدورة الدموية إلى الوعاء الدموي، حيث تنتقل إلى طبقتها الداخلية، الغلالة الباطنة ، وتُستقلب إلى بروتينات دهنية منخفضة الكثافة مؤكسدة (oxLDL) . تلتصق الخلايا الوحيدة المنتشرة في الدم بالبطانة المتضررة، وتنتقل إلى الغلالة الباطنة، وتبتلع oxLDL، وتتمايز إلى خلايا بلعمية من النوع M1 ، وهي خلايا بلعمية تُحفز الالتهاب. تستمر هذه الخلايا M1 في ابتلاع oxLDL، وقد تتحول في النهاية إلى خلايا رغوية محملة بالكوليسترول ، مما يُعزز تكوّن اللويحات العصيدية ، وهي تراكمات متصلبة من الخلايا البلعمية والدهون والكالسيوم والنسيج الضام الليفي . بمرور الوقت، قد تنمو اللويحات إلى أحجام تُضيّق أو تسدّ الشرايين التي تتواجد فيها، مما يُسبب أمراض الشرايين الطرفية ، وارتفاع ضغط الدم ، وأمراض الشريان التاجي ، وتلف القلب. [ 11 ] تشير الدراسات التالية إلى أن تثبيط الالتهاب الوعائي بواسطة مُنشّطات FFAR4 يُقلّل من تطور تصلب الشرايين والاضطرابات المرتبطة به. [ 17 ] 1) حفّز دواء GW9508، المُنشّط لمستقبلات FFAR1/FFAR4، خلايا THP-1 الرغوية البلعمية البشرية المُستزرعة وخلايا RAW264.7 البلعمية الفأرية على إفراز الكوليسترول وخفض مستويات إسترات الكوليسترول فيها . [ 61 ] 2) في مزارع الخلايا، منع كلٌّ من GW9508 وTUG-891 التصاق الخلايا الوحيدة THP-1 بخلايا البطانة الأبهرية البشرية. [ 11 ] 3) أدى إعطاء GW9508 [ 62 ] أو TUG-891 [ 63 ] لفترة طويلة لفئران APOE−/− (التي تُصاب بتصلب الشرايين نتيجة نقص جين البروتين الشحمي E ) إلى تحويل خلايا البالعات M1 إلى خلايا البالعات M2 الكابتة للالتهاب، مما أسفر عن انخفاض التهاب الأوعية الدموية وتصغير حجم لويحات تصلب الشرايين (تم عكس تأثيرات TUG-891 بواسطة مضاد مستقبلات FFAR4، AH-7614 [ 63 ] ). 4) بعد تضييق شرايينهم الأبهرية(باستخدام إجراء تجريبي يُسمى تضييق الأبهر المستعرض، والذي يُجبر القلب على النبض في مواجهة ضغط دم مرتفع للغاية)، وُجد أن قلوب ذكور الفئران التي تعاني من نقص في جين FFAR4، دون الإناث، تتميز بجدران بطينية سميكة بشكل مرضي، تنقبض بشكل غير وظيفي مقارنةً بالفئران ذات مستويات FFAR4 الطبيعية. 5) كانت مستويات FFAR4 في أنسجة القلب أقل لدى البشر المصابين بفشل القلب الاحتقاني . [ 11 ] و 6) مقارنةً بالنساء، كان لدى الرجال الذين يحملون جين FFAR4 المعيب p.R270H العديد من التشوهات القلبية، بما في ذلك زيادة كتلة البطين الأيسر ، وزيادة قطر البطين الأيسر كما تم قياسه في نهاية الانبساط ، وزيادة في الحد الأقصى لأحجام الأذين الأيسر ، وميل نحو انخفاض طفيف في الحد الأدنى لكسور قذف القلب . [ 64 ] أظهرت العديد من التجارب السريرية، وإن لم تكن جميعها، أن الأنظمة الغذائية الغنية بحمض الإيكوسابنتاينويك وحمض الدوكوساهيكسانويك تُقلل من خطر الإصابة بأمراض القلب التاجية، وفشل القلب الاحتقاني ، والموت المفاجئ الناتج عن أمراض القلب. [ 65 ] هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد ما إذا كانت التأثيرات العلاجية لأحماض أوميغا-3 الدهنية في الفئران والبشر تتضمن تنشيط مستقبلات FFAR4، وما إذا كانت الأدوية الفعالة التي تستهدف مستقبلات FFAR4 بشكل انتقائي أكثر فعالية من أحماض أوميغا-3 الدهنية في الوقاية من هذه الاضطرابات وغيرها من الاضطرابات المرتبطة بتصلب الشرايين، أو علاجها. [ 65 ]

سرطان

تم الكشف عن FFAR4 في أنواع مختلفة من خلايا السرطان البشري المزروعة، ووجد أنه يعزز أو يثبط تكاثرها، [ 9 ] وهجرتها ، وبقائها، و/أو مقاومتها للأدوية المضادة للسرطان. [ 11 ] يعتمد اتجاه تأثيراتها على نوع خلية السرطان والاستجابة التي تم فحصها. [ 10 ] أفادت الدراسات أن: 1) GW9508 (الذي ينشط FFAR1 ولكنه ينشط FFAR4 أيضًا بتركيزات أعلى) حفز هجرة خلايا سرطان القولون البشري SW480 وHCT116 (بما أن كلا خطي الخلايا لا يعبران عن FFRA1، فقد بدا أن GW9508 يحفز هذه الهجرة عن طريق تنشيط FFAR4)؛ [ 10 ] [ 66 ] 2) ثبط GW9508 هجرة وتكاثر خلايا سرطان الجلد البشري A375 وG361 ، ولكنه كان أقل فعالية على خلايا A375 التي تم فيها تثبيط FFAR4 (أي الخلايا التي أُجبرت على التعبير عن مستويات منخفضة من FFAR4؛ تشير هذه النتيجة إلى أن GW5098 عمل من خلال كل من FFAR4 وFFAR1 في هذين النوعين من خلايا سرطان الجلد)؛ 3) حفز GW9508 هجرة وغزو خلايا ساركوما العظام البشرية MG-63 ، ولكن هذا التحفيز لم يحدث في الخلايا التي تم فيها تثبيط جين FFAR4 ، وبالتالي يبدو أنه ينطوي على تنشيط FFAR4؛ 4) قلل منشط FFAR4، TUG-891، من قدرة حمض الدوكوساهيكسانويك وحمض الإيكوسابنتاينويك على تحفيز تكاثر خلايا سرطان البروستاتا البشرية DU145 و PC-3 (تشير هذه النتيجة إلى أن FFAR1 المنشط ثبط تكاثر هذه الخلايا)؛ [ 10 ] و 5) أشارت تأثيرات تثبيط جيني FFAR4 و FFAR1 ومعالجة خلايا سرطان البنكرياس البشري PANC-1 باستخدام TUG-891 إلى أن FFAR4 يحفز، بينما FFAR1 يثبط، حركة هذه الخلايا وغزوها وتكوينها للمستعمرات في اختبارات زراعة الخلايا. [ 10 ] [ 67 ] كما يحفز FFAR1 المنشط أو يثبط السلوكيات الخبيثة لأنواع مختلفة من السرطان، بما في ذلك بعض الأنواع التي نوقشت هنا (انظر FFAR1 والسرطان ). وأخيرًا، أفادت إحدى الدراسات أن الأفراد الذين يحملون تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP)، أي الأليل المتغير لجين FFAR4 (المتغير الموصوف بأنه 9469C>A حيث يحل الأدينين محل السيتوزين) لديهمفي الموضع 9469 من تسلسل الحمض النووي للجين ، لوحظ ارتفاع في خطر الإصابة بسرطان الرئة لدى الأفراد الذين لديهم تاريخ عائلي للإصابة به. [ 10 ] [ 68 ] ولا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات على نماذج حيوانية وسريرية وجينية لتحديد أدوار FFAR4 وFFAR1 في هذه الأنواع من السرطان وغيرها. [ 10 ]

سرطان الثدي

أُجريت دراساتٌ أوسع نطاقًا على سرطان الثدي فيما يتعلق بجين FFAR4 مقارنةً بدراساتٍ أخرى على أنواع السرطان الأخرى. أظهرت دراسات زراعة الخلايا أن تثبيط مستويات FFAR4 في خلايا سرطان الثدي البشرية المزروعة من نوع MCF-7 و MDA-MB-231 و SKBR3 يُبطئ تكاثرها ويزيد من موتها عن طريق الاستماتة الخلوية ، وأن مثبطي GW9508 وTUG-891 يثبطان تكاثر وهجرة خلايا MCF-7 وMDA-MB-231. [ 9 ] [ 10 ] [ 69 ] ووجدت الدراسات على الحيوانات أن خلايا MBA-MB-231 المُثبَّطة لجين FFAR4 والمزروعة في الفئران تُشكِّل أورامًا أسرع نموًا وأكبر حجمًا من تلك التي تُشكِّلها عمليات زرع خلايا MBA-MB-231 الطبيعية؛ [ 9 ] وأن الفئران المُعالجة بـ GW9508 والمزروعة بخلايا MBA-MB-231 المُثبَّطة لجين FFAR4 لديها نقائل رئوية أكثر من الفئران المزروعة بخلايا MBA-MB-231 الطبيعية. تشير هذه النتائج إلى أن FFAR4 وFFAR1 يساهمان في تثبيط نمو أورام الثدي، لكن FFAR1، وليس FFAR4، هو الذي يثبط انتشار هذه الخلايا. [ 9 ] [ 70 ] أفادت الدراسات السريرية الملاحظة بما يلي: 1) تم التعبير عن FFAR4 في سرطانات الثدي لدى المرضى، ولكن ليس في الظهارة الطبيعية المبطنة لقنوات وفصوص الثدي ؛ 2) كانت نسب الأحماض الدهنية الخمسة التي تنشط FFAR4 وFFAR1 (وهي: حمض الستياريك، وحمض ثنائي هومو-جاما-لينولينيك، وحمض الدوكوساتيتراينويك، وحمض الدوكوسابنتاينويك، وحمض الدوكوساهيكسانويك) أعلى في أنسجة الثدي السرطانية لدى المرضى مقارنةً بأنسجة الثدي الطبيعية المجاورة؛ 3 ) كان لدى المرضى المصابين بسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين (أي سرطانات الثدي التي تحتوي على خلايا تعبر عن مستقبلات الإستروجين ) مستويات أعلى من FFAR4 في أنسجة السرطان مقارنةً بالمرضى المصابين بسرطان الثدي السلبي لمستقبلات الإستروجين (أي ER-). 4) من بين جميع مرضى سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين الذين عولجوا بالتاموكسيفين (وهو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات الإستروجين يُستخدم عادةً لعلاج سرطان الثدي)، كان لدى أولئك الذين لديهم مستويات عالية من FFAR4 في الخلايا السرطانية معدل بقاء خالٍ من الانتكاس لمدة 10 سنوات أقل بكثير (نسبة الأفراد الخاليين من المرض بعد 10 سنوات من التشخيص) ومعدل بقاء خاص بسرطان الثدي لمدة 10 سنوات أقل (نسبة الأفراد الأحياء بعد 10 سنوات من التشخيص) مقارنةً بأولئك الذين لديهم مستويات تعبير FFAR4 أقل أو مرضى سرطان الثدي السلبي لمستقبلات الإستروجين؛ 5)أظهرت الدراسات أن الأفراد الذين لديهم مستويات أعلى من FFAR4 في أنسجة سرطان الثدي، والذين يعانون من أحد أنواع سرطان الثدي التالية: النوع اللمعي A، أو النوع اللمعي B HER2(–)، أو النوع اللمعي B HER2(+) (انظر أنواع سرطان الثدي الفرعية )، كانت لديهم تشخيصات أسوأ من الأفراد الذين لديهم مستويات منخفضة من FFAR4 في هذه الأنواع الفرعية من السرطان (لم يُظهر الأفراد المصابون بأنواع سرطان الثدي غير اللمعية HER2(+) أو الأنواع الثلاثية السلبية هذه العلاقة). [ 9 ] [ 71 ] تشير هذه النتائج السريرية إلى أن واحدًا أو أكثر من الأحماض الدهنية الخمسة المنشطة لـ FFAR4/FFAR1 في أنسجة سرطان الثدي يساهم في تطور هذا السرطان و/أو تقدمه؛ وأن المستويات العالية من FFAR4 في سرطانات الثدي ER(+) تُكسب مقاومة لعلاج التاموكسيفين، وبالتالي تقلل من معدل البقاء على قيد الحياة؛ وأن المستويات العالية من FFAR4 مرتبطة بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة في أنواع فرعية معينة من سرطان الثدي. هناك حاجة إلى دراسات لتحديد ما إذا كان ارتفاع مستوى FFAR4 مؤشرًا سريريًا مفيدًا للتنبؤ بشدة سرطان الثدي ومآله، وما إذا كان يُعدّ مانعًا لاستخدام تاموكسيفين في علاج سرطان الثدي، وما إذا كان هدفًا لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات هرمون الإستروجين (ER+) باستخدام، على سبيل المثال، مثبط FFAR4. [ 9 ] [ 71 ]

إعادة تشكيل العظام

تمتص الخلايا الآكلة للعظم نسيج العظم في عملية فسيولوجية ضرورية للحفاظ على العظام وإصلاحها وإعادة تشكيلها . تتطور هذه الخلايا من خلال عملية تمايز خلوي تُسمى تكوين الخلايا الآكلة للعظم، انطلاقًا من خلايا الجهاز البلعمي أحادي النواة . في نموذج زراعة نخاع عظم الفأر لدراسة ارتشاف العظم، ثبّط المركب GW9508 نشاط الخلايا الآكلة للعظم عن طريق تقليل تمايز الخلايا إلى خلايا آكلة للعظم، بالإضافة إلى تقليل بقاء هذه الخلايا ووظيفتها. ونظرًا لأن مستوى التعبير عن FFAR4 كان أعلى بمئة ضعف من FFAR1 في الخلايا الآكلة للعظم، ولأن تثبيط FFAR4 في هذه الخلايا منع تأثيرات GW9508، [ 14 ] تشير الدراسات إلى أن FFAR4 المُنشّط يعمل على منع ارتشاف العظم بوساطة الخلايا الآكلة للعظم . [ 14 ] [ 72 ] وتأكيدًا لهذا الرأي، أظهرت الفئران التي تم فيها تثبيط جين Ffar4 تطورًا أسرع لالتهاب المفاصل العظمي مقارنةً بالفئران الضابطة في نموذج لالتهاب مفصل الركبة العظمي؛ كما أن حمض الدوكوساهيكسانويك يثبط التعبير عن عوامل الالتهاب في الخلايا الغضروفية البشرية المستزرعة ؛ وكانت مستويات بروتين FFAR4 في الأنسجة الدهنية المصابة بالتهاب المفاصل العظمي و/أو الأنسجة الدهنية المجاورة لها لدى البشر المصابين بالتهاب المفاصل العظمي أعلى من تلك الموجودة لدى المصابين بأمراض العظام غير العظمية. [ 16 ] [ 73 ] تشير هذه الدراسات إلى أن FFAR4 يثبط ارتشاف العظام، وقد يكون مفيدًا في علاج ارتشاف العظام المفرط، أي هشاشة العظام. [ 12 ] [ 13 ] [ 21 ]

الروابط

المحفزات
الخصوم
  • AH-7614 (يوصف إما بأنه مضاد أو معدل ألوستيري سلبي)

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000186188 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000054200 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 3 كودونير-أليخوس أ، كاراسكو-لونا ج، كاراسكو-غارسيا أ، كودونير-فرانش ب (أبريل 2022). "انخفاض التعبير الجيني لمستقبل الأحماض الدهنية الحرة 4 مرتبط بالسمنة المفرطة ومقاومة الأنسولين لدى الأطفال". مجلة طب الجهاز الهضمي والتغذية للأطفال . 74 (4): 535-540 . doi : 10.1097/MPG.0000000000003360 . PMID 35703949. S2CID 244894271 .  
  6. ↑ وايس، دبليو آي، وكوبيلكا ، بي كيه (يونيو 2018). "الأساس الجزيئي لتنشيط مستقبلات البروتين المقترن بـ G" . المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 87 : 897-919 . doi : 10.1146/annurev-biochem-060614-033910 . PMC 6535337. PMID 29925258 .  
  7. ^ فريدريكسون آر، هوجلوند بيجاي، جلوريام دي، لاجيرستروم إم سي، شيوث إتش بي (نوفمبر 2003). "سبعة مستقبلات مقترنة بالبروتين رودوبسين G محفوظة تطوريًا وتفتقر إلى الأقارب المقربين" . رسائل فيبس . 554 (3): 381– 8. دوى : 10.1016/s0014-5793(03)01196-7 . بميد 14623098 . S2CID 11563502 .  
  8. ↑ ليانغ سي، لي جيه، تيان بي، تيان إل، ليو واي، لي جيه، شين إل، وانغ جيه، فو سي، شي زد، شيا جيه، ليانغ واي، وانغ كيه (ديسمبر 2021). "استشراف مستقبل الأدوية المرشحة التي تعمل على مسار إشارات السكسينات-GPR91 لعلاج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH)" . الطب الحيوي والعلاج الدوائي . 144 112298. doi : 10.1016/j.biopha.2021.112298 . PMID 34649219. S2CID 238990829 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 كارموكار، ب. ف.، ومونيري، ن. هـ. (ديسمبر 2022). " الإشارات السرطانية لمستقبلات الأحماض الدهنية الحرة FFA1 وFFA4 في خلايا سرطان الثدي البشري". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 206 115328. doi : 10.1016/j.bcp.2022.115328 . PMID 36309079. S2CID 253174629 .  
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 سيناتوروف، آي إس، ومونيري، إن إتش (أبريل 2018). " دور مستقبل الأحماض الدهنية الحرة-4 (FFA4) في سرطانات الإنسان وخطوط الخلايا السرطانية" . علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 150 : 170-180 . doi : 10.1016/j.bcp.2018.02.011 . PMC 5866782. PMID 29452095 .  
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ستوتجن جي إم، ساهو دي (أغسطس 2021). "FFAR4: لاعب جديد في أمراض القلب والأيض؟" . علم الغدد الصماء . 162 (8). doi : 10.1210/endocr/bqab111 . PMC 8218936. PMID 34043793 .  
  12. 1 2 3 4 مونيري، ن. هـ. (يونيو 2016). "مستقبل الأحماض الدهنية الحرة-4 (GPR120): الوظيفة الخلوية والجزيئية ودوره في الاضطرابات الأيضية" . علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 110-111 : 1-15 . doi : 10.1016/j.bcp.2016.01.021 . PMC 6415295. PMID 26827942 .  
  13. وانغ ي ، ليو هـ، تشانغ ز (فبراير 2023). "التطورات الحديثة في التأثير التنظيمي لبروتين GRP120 على استقلاب العظام" . الشيخوخة والمرض . 14 (5): 1714-1727 . doi : 10.14336/AD.2023.0216 . PMC 10529742. PMID 37196107 .  
  14. سون إس إي ، كيم إن جيه ، إم دي إس (يناير 2021). " تطوير منبهات مستقبل الأحماض الدهنية الحرة 4 (FFA4/GPR120) في العلوم الصحية" . الجزيئات الحيوية والعلاجات . 29 ( 1 ) : 22-30 . doi : 10.4062 /biomolther.2020.213 . PMC 7771848. PMID 33372166 .  
  15. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 غروندمان م، بيندر إي، شامبرغر ج، إيتنر ف (فبراير 2021). "علم الأدوية لمستقبلات الأحماض الدهنية الحرة ومعدلاتها التآثرية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (4): 1763. doi : 10.3390/ijms22041763 . PMC 7916689. PMID 33578942 .  
  16. 1 2 3 4 5 6 دوا م، تشانغ ك، ليانغ ي، أياريك ف.أ، شو ك، بان ب (فبراير 2023). "التنظيم المناعي للأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة ومستقبل الأحماض الدهنية الحرة 4". مجلة الكيمياء الحيوية الغذائية . 112 109222. doi : 10.1016/j.jnutbio.2022.109222 . PMID 36402250. S2CID 253652038 .  
  17. 1 2 3 لاي إيه سي (أكتوبر 2021). "هل يمتلك تنشيط مستقبلات FFAR4 إمكانات علاجية في أمراض القلب والأيض؟" . علم الغدد الصماء . 162 (10). doi : 10.1210/endocr/ bqab145 . PMC 8354430. PMID 34282845 .  
  18. ↑ كاليس م، ليفين ب، ليسينكو ف، ألمغرين ب، غروب ل، سيليو س م (نوفمبر 2007). " ترتبط المتغيرات في جين FFAR1 بوظيفة خلايا بيتا" . PLOS ONE . 2 (11) e1090. Bibcode : 2007PLoSO...2.1090K . doi : 10.1371/journal.pone.0001090 . PMC 2042513. PMID 17987108 .  
  19. ↑ لياو سي دبليو، كونولي دي تي (نوفمبر 2009). "تعدد أشكال التسلسل يوفر تسلسلًا توافقيًا مشتركًا لـ GPR41 وGPR42". بيولوجيا الحمض النووي والخلية . 28 (11): 555-60 . doi : 10.1089/dna.2009.0916 . PMID 19630535 . 
  20. ↑ أنج ز، شيونغ د، وو م، دينغ جيه إل (يناير 2018). "تكوين متغاير مستقبلات FFAR2-FFAR3 يُعدِّل استشعار الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة" . مجلة FASEB . 32 (1): 289-303 . doi : 10.1096/fj.201700252RR . PMC 5731126. PMID 28883043 .  
  21. 1 2 3 4 5 6 كيمورا إي، إيتشيمورا أ، أوهوي-كيتانو ر، إيغاراشي م (يناير 2020). " مستقبلات الأحماض الدهنية الحرة في الصحة والمرض" . المراجعات الفسيولوجية . 100 (1): 171-210 . doi : 10.1152/physrev.00041.2018 . PMID 31487233. S2CID 201845937 .  
  22. ↑ دراغانو، ن. ر.، سولون، س.، رامالهو، أ. ف.، دي مورا، ر. ف.، رازولي، د. س.، كريستيانسن، إ.، أزيفيدو، س.، أولفن، ت.، فيلوسو، ل. أ. (أبريل 2017). " مستقبلات الأحماض الدهنية غير المشبعة، GPR40 وGPR120، تُعبَّر في منطقة ما تحت المهاد وتتحكم في توازن الطاقة والالتهاب" . مجلة التهاب الأعصاب . 14 (1): 91. doi : 10.1186/s12974-017-0869-7 . PMC 5405534. PMID 28446241 .  
  23. 1 2 أوغست إس، فيسيت إيه، فرنانديز إم إف، هريهورتشوك سي، بويتو في، ألكييه تي، فولتون إس (يوليو 2016). "التنشيط المركزي لمستقبل GPR120 يثبط بشكل حاد تناول الطعام ومكافأة الطعام، ويكبح بشكل مزمن السلوك الشبيه بالقلق لدى الفئران" . المجلة الدولية لعلم الأدوية النفسية العصبية . 19 ( 7) pyw014. doi : 10.1093/ijnp/pyw014 . PMC 4966276. PMID 26888796 .  
  24. ↑ واترسون كيه آر، هانسن إس في، هدسون بي دي، ألفاريز-كورتو إي، رايهان إس زد، أزيفيدو سي إم، مارتن جي، دنلوب جيه، ياروود إس جيه، أولفن تي، ميليجان جي، تشاو واي دبليو، بيترانيكو آر، موكرجي إيه (يونيو 2017). "معدلات تفاعلية سلبية تعتمد على المجسات لمستقبل الأحماض الدهنية الحرة طويلة السلسلة FFA4" . علم الأدوية الجزيئية . 91 (6): 630-641 . doi : 10.1124 / mol.116.107821 . PMC 5438128. PMID 28385906 .  
  25. 1 2 3 4 تشاو واي إف (2022). "مستقبلات الأحماض الدهنية الحرة في التنظيم الهرموني لاستقلاب الجلوكوز: رؤى من التفاعلات بين الجهاز الهضمي والبنكرياس والأنسجة الدهنية" . مجلة فرونتيرز في علم الغدد الصماء . 13 956277. doi : 10.3389/fendo.2022.956277 . PMC 9554507. PMID 36246919 .  
  26. سون إس إي ، بارك إس جيه، كوه جيه إم، إم دي إس (أكتوبر 2020). "تنشيط مستقبل الأحماض الدهنية الحرة 4 (FFA4) يُحسّن التهاب الجلد التأتبي الناجم عن 2،4-ثنائي نترو كلورو بنزين عن طريق زيادة الخلايا التائية التنظيمية في الفئران" . مجلة Acta Pharmacologica Sinica . 41 (10): 1337-1347 . doi : 10.1038/s41401-020-0435-1 . PMC 7609340. PMID 32555509 .  
  27. ↑ باتي إيه إم، جيجليو آر في، باباناس إن، سيربان دي، ستويان إيه بي، بافيلي كيه، الراسدي كيه، راجاغوبالان كيه، رزفي إيه إيه، سياشيو إم، ريزو إم (يناير 2022). "محفزات مستقبلات الأحماض الدهنية الحرة التجريبية والناشئة لعلاج داء السكري من النوع الثاني" . مجلة Medicina (كاوناس، ليتوانيا) . 58 (1): 109. doi : 10.3390/medicina58010109 . PMC 8779029. PMID 35056417 .  
  28. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ المهري س، مالك س س، الإبراهيم م، حاجي إ، ديري ج، محمد س (فبراير ٢٠٢٢). " مستقبلات الأحماض الدهنية الحرة (FFARs) في الأنسجة الدهنية: الدور الفسيولوجي والتوقعات العلاجية" . الخلايا . ١١ (٤): ٧٥٠. doi : 10.3390/cells11040750 . PMC 8870169. PMID 35203397 .  
  29. ↑ سونغ تي، يانغ واي، تشو واي، وي إتش، بينغ جيه (أغسطس 2017). "GPR120: دور حاسم في تكوين الخلايا الدهنية، والالتهاب، واستقلاب الطاقة في الأنسجة الدهنية" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 74 (15): 2723-2733 . doi : 10.1007 / s00018-017-2492-2 . PMC 11107682. PMID 28285320. S2CID 253594431 .   
  30. ^ كيسادا لوبيز تي، غافالدا نافارو أ، مورون روس إس، كامبيروس إل، إغليسياس آر، جيرالت إم، فيلارويا إف (نوفمبر 2019). "GPR120 يتحكم في الحث الحراري للأنسجة الدهنية البنية لحديثي الولادة". المجلة الأمريكية لعلم وظائف الأعضاء. الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . 317 (5): هـ742- هـ750. دوى : 10.1152/ajpendo.00081.2019 . اتش دي ال : 2445/153987 . بميد 31361546 . S2CID 198998004 .  
  31. ↑ Quesada-López T، Cereijo R، Turatsinze JV، Planavila A، Cairó M، Gavaldà-Navarro A، Peyrou M، Moure R، Iglesias R، Giralt M، Eizirik DL، Villarroya F (نوفمبر 2016). "يعزز مستشعر الدهون GPR120 تنشيط الدهون البنية وإطلاق FGF21 من الخلايا الشحمية" . اتصالات الطبيعة . 7 13479. بيب كود : 2016NatCo...713479Q . دوى : 10.1038/ncomms13479 . بمك 5118546 . بميد 27853148 .  
  32. 1 2 كريستيان م (أغسطس 2020). "توضيح أدوار جينات الدهون البنية والبيضاء: GPR120 مُعدِّل لوظيفة النسيج الدهني البني" . علم وظائف الأعضاء التجريبي . 105 (8): 1201-1205 . doi : 10.1113/EP087877 . PMC 8650997. PMID 32144819 .  
  33. 1 2 3 ساموفسكي د، جاكومي-سوسا م، أبو مراد ن.أ. (فبراير 2023). "نقل الأحماض الدهنية والإشارات الخلوية: الآليات والآثار الفسيولوجية" . المراجعة السنوية لعلم وظائف الأعضاء . 85 : 317-337 . doi : 10.1146/annurev-physiol-032122-030352 . PMID 36347219. S2CID 253418290 .  
  34. ↑ رودريجيز باتشيكو إف، جارسيا سيرانو إس، جارسيا إسكوبار إي، جوتيريز ريبيسو سي، جارسيا أرنيس جي، فالديس إس، جونزالو إم، سوريغير إف، مورينو رويز إف جيه، رودريجيز كانيتي أ، جاليجو بيراليس جي إل، مارتينيز فيريز أ، روجو مارتينيز جي، جارسيا فوينتيس إي (سبتمبر 2014). "آثار السمنة / الأحماض الدهنية على التعبير عن GPR120". التغذية الجزيئية وأبحاث الغذاء . 58 (9): 1852–60 . دوى : 10.1002/mnfr.201300666 . بميد 24913719 . 
  35. ^ إيتشيمورا أ، هيراساوا أ، بولين-غودفروي أو، بونفوند أ، هارا تي، ينغو إل، كيمورا الأول، ليلوار أ، ليو إن، إيدا ك، شوكيه إتش، بيسنارد بي، ليكور سي، فيفيكين إس، أيوكاوا ك، تاكيوتشي إم، أوزاوا ك، تاوبر إم، مافييس سي، موراندي أ، بوزيتي آر، إليوت P، Pouta A، Jarvelin MR، Körner A، Kiess W، Pigeyre M، Caiazzo R، Van Hul W، Van Gaal L، Horber F، Balkau B، Lévy-Marchal C، Rouskas K، Kouvatsi A، Hebebrand J، Hinney A، Scherag A، Pattou F، Meyre D، Koshimizu TA، Wolowczuk I، Tsujimato جي، فروجيل بي (فبراير (2012) . "يؤدي خلل في وظيفة مستشعر الدهون GPR120 إلى السمنة في كل من الفئران والبشر". Nature . 483 (7389): 350-354 . Bibcode : 2012Natur.483..350I . doi : 10.1038/nature10798 . hdl : 2433/153278 . PMID 22343897. S2CID 4427480 .  
  36. ↑ Vestmar MA، Andersson EA، Christensen CR، Hauge M، Glümer C، Linneberg A، Witte DR، Jørgensen ME، Christensen C، Brandslund I، Lauritzen T، Pedersen O، Holst B، Grarup N، Schwartz TW، Hansen T (سبتمبر 2016). “التوصيف الوبائي الوظيفي والوراثي لمتغير FFAR4 (GPR120) p.R270H في السكان الدنماركيين”. مجلة علم الوراثة الطبية . 53 (9): 616–23 . دوى : 10.1136/jmedgenet-2015-103728 . بميد 27068006 . S2CID 46864753 .  
  37. 1 2 3 4 لامري أ، بونفوند أ، مير د، بالكو ب، روسيل ر، ماري م، فروجيل ب، فوميرون ف (أكتوبر 2016). "التفاعل بين متغير فقدان الوظيفة GPR120 p.R270H وتناول الدهون الغذائية على خطر الإصابة بداء السكري من النوع الثاني في دراسة DESIR". التغذية، الأيض، وأمراض القلب والأوعية الدموية . 26 (10): 931-936 . doi : 10.1016/j.numecd.2016.04.010 . PMID 27212621 . 
  38. ↑ كريستينسون هـ، سميث د.م، بيرغستن ب، ساركسيان إي (نوفمبر 2013). "يشارك مستقبل FFAR1 في كل من التأثيرات الحادة والمزمنة لحمض البالميتيك على إفراز الأنسولين" . علم الغدد الصماء . 154 (11): 4078-88 . doi : 10.1210/en.2013-1352 . PMID 24035997 . 
  39. ↑ سيكور جيه دي، فليجور إس سي، تسيكيس إس تي، يو إل جيه، بودر إم (2021). "مستقبلات الأحماض الدهنية الحرة كوسائط وأهداف علاجية في أمراض الكبد" . فرونتيرز إن فيزيولوجي . 12 656441. doi : 10.3389/fphys.2021.656441 . PMC 8058363. PMID 33897464 .  
  40. ^ Carullo G، Mazzotta S، Vega-Holm M، Iglesias-Guerra F، Vega-Pérez JM، Aiello F، Brizzi A (أبريل 2021). "علم الأدوية GPR120/FFAR4: التركيز على منبهات اكتشاف أدوية داء السكري من النوع الثاني" . مجلة الكيمياء الطبية . 64 (8): 4312-4332 . دوى : 10.1021/acs.jmedchem.0c01002 . بمك 8154576 . بميد 33843223 .  
  41. 1 2 Zhang D, So WY, Wang Y, Wu SY, Cheng Q, Leung PS (فبراير 2017). "تتغير التأثيرات المحفزة لإفراز الأنسولين لمُحفزات مستقبل GPR120 في حالات السمنة المصحوبة بداء السكري والسمنة غير المصحوبة بداء السكري". العلوم السريرية . 131 (3): 247-260 . doi : 10.1042/CS20160545 . PMID 27980130 . 
  42. ↑ وانغ إكس، لي إكس، وي إس، وانغ إم، شو واي، هو دبليو، غاو زد، ليو آر، وانغ إس، جي جي (ديسمبر 2022). "اكتشاف ناهضات جديدة وانتقائية لمستقبل البروتين المقترن بـ G120 (GPR120) لعلاج داء السكري من النوع الثاني" . مجلة Molecules . 27 (24): 9018. doi : 10.3390/molecules27249018 . PMC 9781217. PMID 36558150 .  
  43. ↑ أوه دي واي، والينتا إي، أكياما تي إي، لاغاكوس دبليو إس، لاكي دي، بيسنثاينر إيه آر، ساسيك آر، هاه إن، تشي تي جيه، كوكس جيه إم، باولس إم إيه، دي سالفو جيه، سينز سي، واتكينز إس إم، أرماندو إيه إم، تشونغ إتش، إيفانز آر إم، كوينبيرغر أو، ماكنيليس جيه، بوغنر-ستراوس جيه جي، أوليفسكي جيه إم (أغسطس 2014). "محفز انتقائي لمستقبل Gpr120 يحسن مقاومة الأنسولين والالتهاب المزمن في الفئران البدينة" . مجلة نيتشر ميديسين . 20 (8): 942-947 . doi : 10.1038/nm.3614 . PMC 4126875. PMID 24997608 .  
  44. ↑ بيانكيني جي، نيغرو سي، سيريكو إيه، نوفيللي آر، بريفينزانو آي، ميلي سي، بيغينو إف، أراميني إيه (يوليو 2021). " محفز اصطناعي جديد مزدوج لمستقبلات GPR120/GPR40 يحفز إفراز GLP-1 ويحسن استتباب الجلوكوز في الفئران" . الطب الحيوي والعلاج الدوائي . 139 111613. doi : 10.1016/j.biopha.2021.111613 . PMID 33895521. S2CID 233399774 .  
  45. 1 2 أوه دي واي، تالوكدار إس، باي إي جيه، إمامورا تي، مورينغا إتش، فان دبليو، لي بي، لو دبليو جيه، واتكينز إس إم، أوليفسكي جيه إم (سبتمبر 2010). "GPR120 هو مستقبل للأحماض الدهنية أوميغا-3، يتوسط تأثيرات قوية مضادة للالتهابات ومحسّنة لحساسية الأنسولين" . مجلة Cell . 142 (5): 687-98 . doi : 10.1016/j.cell.2010.07.041 . PMC 2956412. PMID 20813258 .  
  46. 1 2 غيسلان ج، بويتو ف (مارس 2021). "استهداف مستقبلات البروتين السكري G الدهنية لعلاج داء السكري من النوع الثاني - التقدم والتحديات". مراجعات الطبيعة. علم الغدد الصماء . 17 (3): 162-175 . doi : 10.1038/s41574-020-00459-w . PMID 33495605. S2CID 231695737 .  
  47. ↑ كيرن، ب. أ.، فينلين، ب. س.، روس، د.، بويتشكو، ت.، تشو، ب.، غرايسون، ن.، سيمز، ر.، بلاند، ج. س. (يونيو 2017). "تأثيرات KDT501 على المؤشرات الأيضية لدى مرضى ما قبل السكري المقاومين للأنسولين" . مجلة جمعية الغدد الصماء . 1 (6): 650-659 . doi : 10.1210/js.2017-00202 . PMC 5686568. PMID 29264518 .  
  48. ↑ جوفيرنا ب، كاروليو إم سي، كارولو جي، أييلو إف، سيوني إي، مانتي إف (يونيو 2021). "FFAR1/GPR40: هدف واحد، مواقع ارتباط مختلفة، العديد من المنشطات، لا أدوية، ولكن صراع مستمر وغير مجدٍ بين محبة الدهون للرابط، ونشاطه، وسميته". رسائل الكيمياء الحيوية والطبية العضوية . 41 127969. doi : 10.1016/j.bmcl.2021.127969 . PMID 33771587. S2CID 232375863 .  
  49. ↑ كروغ إيه دبليو، فادادي بي، رايلكار آر إيه، موسر بي جيه، كوت جيه، إيدرفين إيه، كريفيتز دي جي، دينويا إي، فري إيه إل، مورو إل، تشاكرافارثي إم في، كاو إي، تاتوسيان دي إيه، كوثاري بي إيه (سبتمبر 2017). "الاستفادة من دراسة إثبات المفهوم السريرية للمرحلة الأولى (ب) لمُحفِّز مستقبل GPR40، MK-8666، لدى مرضى السكري من النوع الثاني لاختيار جرعة المرحلة الثانية بناءً على النموذج" . العلوم السريرية والترجمية . 10 (5): 404-411 . doi : 10.1111/cts.12479 . PMC 5593169. PMID 28727908 .  
  50. ^ جاليندو إم إم، فويجت إن، ستاين جيه، فان لينجريش جيه، راجوز جيه دي، هوفمان تي، مايرهوف دبليو، بيرنس إم (فبراير 2012). "مستقبلات البروتين G في إدراك طعم الدهون البشرية" . الحواس الكيميائية . 37 (2): 123– 39. دوى : 10.1093/chemse/bjr069 . بميد 21868624 . 
  51. 1 2 صن إكس، تشيو دبليو دبليو، وو جيه، دينغ إس إل، وو آر زد (مارس 2023). "العلاقة بين مستويات الأديوكينات الالتهابية في الدورة الدموية وخطر الإصابة بداء السكري من النوع الثاني لدى الذكور الصينيين: دراسة حالة-مراقبة" . مجلة التحليل المختبري السريري . 37 (6) e24875. doi : 10.1002/jcla.24875 . PMC 10156094. PMID 37003602 .  
  52. ↑ مرتضى ب، هشامي أ، خان أ.س، شيمبوكادي ب، أولفن ت، أوزدينر م.ح، خان ن.أ (فبراير 2020). " محفز GPR120 الجديد TUG-891 يُعدِّل إدراك طعم الدهون وتفضيلها، ويُنشِّط محور اللسان-الدماغ-الأمعاء في الفئران" . مجلة أبحاث الدهون . 61 (2): 133-142 . doi : 10.1194/jlr.RA119000142 . PMC 6997603. PMID 31806728 .  
  53. ↑ إيواساكي ن، ساكاموتو ك، كيتاجيما س، ماروياما ي، كورودا م (مايو 2021). "تعزز منبهات مستقبل GPR120 الإحساس الفموي الدهني عند إضافتها إلى نظام يحتوي على الدهون، لكنها لا تُحدثه بمفردها لدى البشر". علم وظائف الأعضاء والسلوك . 234 113383. doi : 10.1016/j.physbeh.2021.113383 . PMID 33676959. S2CID 232116893 .  
  54. ↑ كو كيو، شوان دبليو، فان جي إتش (يناير 2015). " أدوار الريزولفين في حل الالتهاب الحاد". بيولوجيا الخلية الدولية . 39 (1): 3-22 . doi : 10.1002/cbin.10345 . PMID 25052386. S2CID 10160642 .  
  55. ↑ كونو واي، أوكي إس، تاكيدا إم، كوباياشي واي، تاماكي إم، موريتوكي واي، أويامادا إتش، إيتوغا إم، كايابا إتش، أوموكاوا إيه، هيروكاوا إم (2015). "التحليل الوظيفي لمستقبل الأحماض الدهنية الحرة GPR120 في الحمضات البشرية: دلالات في استتباب التمثيل الغذائي" . PLOS ONE . 10 (3) e0120386. Bibcode : 2015PLoSO..1020386K . doi : 10.1371/journal.pone.0120386 . PMC 4366258. PMID 25790291 .  
  56. ↑ فينغ سي، لي إل، لي كيو، سويتزر كيه، ليو إم، هان إس، تشنغ بي (أغسطس 2021). "حمض الدوكوساهيكسانويك يُحسّن الالتهاب المناعي الذاتي عن طريق تنشيط مسار إشارات GPR120 في الخلايا المتغصنة". علم المناعة الدوائية الدولي . 97 107698. doi : 10.1016/j.intimp.2021.107698 . PMID 33932699. S2CID 233477023 .  
  57. ↑ يانغ إل، لي إكس تي، هوانغ كيو، وانغ تي، صن إتش بي، وانغ إتش واي (مارس 2021) . "محفز جديد انتقائي لمستقبل GPR120 يعزز إفراز الأنسولين ويحسن الالتهاب المزمن". علوم الحياة . 269 119029. doi : 10.1016/j.lfs.2021.119029 . PMID 33450256. S2CID 231623431 .  
  58. ^ يانغ دبليو، ليو إتش، شو إل، يو تي، تشاو إكس، ياو إس، تشاو كيو، بارنز إس، كوهن إس إم، دان إس إم، تشانغ إتش، زو إكس، لي واي، كونغ واي (يناير 2022). "GPR120 يمنع التهاب القولون من خلال تنظيم إنتاج خلايا CD4 + T Interleukin 10" . أمراض الجهاز الهضمي . 162 (1): 150– 165. دوى : 10.1053/j.gastro.2021.09.018 . بمك 8678294 . بميد 34536451 .  
  59. ^ Finlin BS، Zhu B، Kok BP، Godio C، Westgate PM، Grayson N، Sims R، Bland JS، Saez E، Kern PA (2017). "تأثير KDT501، رواية Isohumulone، على وظيفة الخلايا الشحمية في البشر" . الحدود في الغدد الصماء . 8 : 255. دوى : 10.3389/fendo.2017.00255 . بمك 5626816 . بميد 29033896 .  
  60. ↑ خوراميبور ك، تشاماري ك، حكمتيكار أ.أ، زيايان أ، طاهرخاني س، الجندي ن.م، براغازي ن.ل (أبريل 2021). " الأديبونكتين: التركيب، والوظائف الفيزيولوجية، ودوره في الأمراض، وتأثيرات التغذية" . المغذيات . 13 (4): 1180. doi : 10.3390/nu13041180 . PMC 8066826. PMID 33918360 .  
  61. ↑ آن تي، تشانغ إكس، لي إتش، دو إل، هوانغ إكس، مان واي، تشانغ إكس، شين تي، لي جي، لي جي، تانغ دبليو (ديسمبر 2020). "يُسهّل GPR120 تدفق الكوليسترول في البلاعم من خلال تنشيط مسار إشارات AMPK" . مجلة FEBS . 287 (23): 5080-5095 . doi : 10.1111/febs.15310 . PMID 32243091. S2CID 214771384 .  
  62. ^ Suski M، Kiepura A، Wiśniewska A، Kuś K، Skałkowska A، Stachyra K، Stachowicz A، Gajda M، Korbut R، Olszanecki R (أغسطس 2019). "العمل المضاد لتصلب الشرايين لـ GW9508 - منشط مستقبلات الأحماض الدهنية الحرة - في الفئران بالضربة القاضية". التقارير الدوائية . 71 (4): 551-555 . دوى : 10.1016/j.pharep.2019.02.014 . بميد 31129318 . S2CID 86799332 .  
  63. 1 2 كييبورا أ، ستاشيرا ك، أولزانيسكي ر (أبريل 2021). "الإمكانات المضادة لتصلب الشرايين لمستقبل الأحماض الدهنية الحرة 4 (FFAR4)" . الطب الحيوي . 9 (5): 467. doi : 10.3390/biomedicines9050467 . PMC 8146529. PMID 33923318 .  
  64. ↑ مورفي كيه إيه، هارش بي إيه، هيلي سي إل، جوشي إس إس، هوانغ إس، ووكر آر إي، فاغنر بي إم، إرنست كيه إم، هوانغ دبليو، بلوك آر سي، رايت سي دي، تينتل إن، جنسن بي سي، ويلز كيو إس، شيرر جي سي، أوكونيل تي دي (مارس 2022). "مستقبل الأحماض الدهنية الحرة 4 يستجيب للأحماض الدهنية الداخلية لحماية القلب من زيادة الضغط" . أبحاث القلب والأوعية الدموية . 118 (4): 1061-1073 . doi : 10.1093/cvr/cvab111 . PMC 8930069. PMID 33752243 .  
  65. 1 2 أوكونيل تي دي، مورفي كيه إيه، تشانغ إن، بوتشيني إس جيه، هيلي سي إل، هارش بي إيه، تشانغ إم جيه، شيرر جي سي (نوفمبر 2022). "الإشارات عبر مستقبل الأحماض الدهنية الحرة 4 تخفف من أمراض القلب والأيض" . علم وظائف الأعضاء . 37 (6): 311-322 . doi : 10.1152/physiol.00007.2022 . PMC 9550565. PMID 35944007 .  
  66. ↑ وو كيو، وانغ إتش، تشاو إكس، شي واي، جين إم، وان بي، شو إتش، تشنغ واي، غي إتش، تشانغ واي (ديسمبر 2013). "تحديد مستقبل البروتين المقترن بـ G رقم 120 كمستقبل محفز للأورام يحفز تكوين الأوعية الدموية والهجرة في سرطان القولون والمستقيم البشري" . Oncogene . 32 ( 49): 5541-5550 . doi : 10.1038/onc.2013.264 . PMID 23851494. S2CID 13754017 .  
  67. ↑ صن إكس، تشو إتش، لي كيه، سي واي، لو إتش، وانغ جيه، تشو إم، رين إتش، تشنغ تي (سبتمبر 2022). "يعزز GPR120 انتشار السرطان ولكنه يثبط نمو الورم في سرطان غدي قنوي البنكرياس". علم البنكرياس . 22 (6): 749-759 . doi : 10.1016/j.pan.2022.06.006 . PMID 35717305. S2CID 249419109 .  
  68. ↑ بوارييه جي جي، برينان بي، مكاي جي دي، سبيتز إم آر، بيكبولر إتش، ريش إيه، ليو جي، لو مارشان إل، تووروجر إس، ماكلولين جيه، روزنبرجر إيه، هاينريش جيه، بروسكي آي، مولي تي، هندرسون بي إي، ويلكنز إل آر، زونغ إكس، لي واي، هاو كيه، تيمينز دبليو، بوسيه واي، سين دي دي، عبيدات إم، آموس سي آي، هونغ آر جيه (مارس 2015). "تحليل الارتباط الجينومي المُستنير مع التاريخ العائلي كنمط ظاهري ثانوي يُحدد مواقع جديدة لسرطان الرئة" . علم الأوبئة الوراثية . 39 (3): 197-206 . doi : 10.1002/gepi.21882 . PMC 4554719. PMID 25644374 .  
  69. ↑ تشو إس، جيانغ إكس، جيانغ إس، لين جي، غونغ جي، تشين دبليو، هي زد، تشين واي كيو (فبراير 2018). "لا يُعدّ GPR120 ضروريًا لتثبيط نمو الخلايا وموتها المبرمج الناتج عن الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة أوميغا-3 في خلايا سرطان الثدي". مجلة بيولوجيا الخلية الدولية . 42 (2): 180-186 . doi : 10.1002/cbin.10883 . PMID 28980737. S2CID 22617148 .  
  70. ↑ تشانغ م، تشيو س (مارس 2019). "تنشيط مستقبل GPR120 يعزز انتشار سرطان الثدي عبر مسار إشارات PI3K/Akt/NF-κB". أدوية مضادة للسرطان . 30 (3): 260-270 . doi : 10.1097/CAD.0000000000000716 . PMID 30520776. S2CID 54568134 .  
  71. 1 2 تشو إكس، تشو كيو، شو واي، جيانغ جيه، لي كيو، تشو كيو، وو كيو، جين إم، وانغ إتش، غو واي، وانغ إكس، وانغ بي، هي إس، هي إكس، وو سي، تشانغ إف، تشانغ واي (فبراير 2019). "النمط الشاذ للأحماض الدهنية وإشارات FFAR4 يمنحان مقاومة هرمونية في سرطان الثدي" . مجلة أبحاث السرطان التجريبية والسريرية . 38 (1): 100. doi : 10.1186 / s13046-019-1040-3 . PMC 6387561. PMID 30795784 .  
  72. ↑ كيم إتش جيه، يون إتش جيه، كيم بي كيه، كانغ دبليو واي، سيونغ إس جيه، ليم إم إس، كيم إس واي، يون واي آر (أبريل 2016). "إشارات مستقبل البروتين المقترن بـ G رقم 120 تنظم سلبًا تمايز الخلايا العظمية، وبقائها، ووظيفتها". مجلة علم وظائف الخلايا . 231 (4): 844-851 . doi : 10.1002/jcp.25133 . PMID 26280807. S2CID 21494129 .  
  73. ^ Chen Y، Zhang D، Ho KW، Lin S، Suen WC، Zhang H، Zha Z، Li G، Leung PS (أغسطس 2018). "GPR120 هو منظم التهابي مهم في تطور هشاشة العظام" . أبحاث وعلاج التهاب المفاصل . 20 (1): 163. دوى : 10.1186 / s13075-018-1660-6 . بمك 6091098 . بميد 30075737 .  
  74. ↑ بيانكيني جي، نيغرو سي، سيريكو إيه، نوفيللي آر، بريفينزانو آي، ميلي سي، بيغينو إف، أراميني إيه (يوليو 2021). "محفز اصطناعي جديد مزدوج لمستقبلات GPR120/GPR40 يحفز إفراز GLP-1 ويحسن استتباب الجلوكوز في الفئران" . Biomed Pharmacother . 139 111613. doi : 10.1016/j.biopha.2021.111613 . PMID 33895521 . 
  75. ↑ تشين إكس، ليو سي، روان إل (أبريل 2021). "محفز مستقبلات البروتين المقترن بـ G120 من النوع الثالث يحسن التهاب الكبد والإجهاد الشبكي الإندوبلازمي في التهاب الكبد الدهني". مجلة علوم الجهاز الهضمي . 66 (4): 1090-1096 . doi : 10.1007/s10620-020-06280-9 . PMID 32372191 . 
  76. ↑ سباركس إس إم، تشين جي، كولينز جي إل، دينجر دي، دوك إس تي، جاياويكريما سي، جينكينسون إس، لودمان سي، ليسنيتزر إم إيه، ليانغ إكس، مالوني بي، مكوي دي سي، مونكول دي، راش في، ريميل تي، فوليميري بي، واي جي إم، روس إس (يوليو 2014). "تحديد ثنائي أريل سلفوناميدات كمنشطات لمستقبل الأحماض الدهنية الحرة 4 (FFA4/GPR120)". رسائل الكيمياء الطبية الحيوية العضوية . 24 (14): 3100-3103 . doi : 10.1016/j.bmcl.2014.05.012 . PMID 24881566 . 
  77. ↑ هانسن إس في، أولفن تي (2017). "مركبات دوائية فعالة لمستقبل الأحماض الدهنية الحرة 4 (FFA4/GPR120)". Handb Exp Pharmacol . 236 : 33-56 . doi : 10.1007/164_2016_60 . PMID 27807695 . 
  78. ↑ أزيفيدو سي إم، واترسون كيه آر، وارجنت إي تي، هانسن إس في، هدسون بي دي، كيبتشينسكا إم إيه، دنلوب جيه، شيمبوكادي بي، كريستيانسن إي، ميليجان جي، ستوكر سي جيه، أولفن تي (أكتوبر 2016). "ناهضات مستقبلات الأحماض الدهنية الحرة غير الحمضية 4 ذات النشاط المضاد لداء السكري". مجلة الكيمياء الطبية . 59 (19): 8868-8878 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b00685 . PMID 27570890 . 

انظر أيضاً