اللبتين

في الفقاريات، يتكون الجهاز العصبي من جزأين رئيسيين: الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي المحيطي . ويؤثر هرمون اللبتين بشكل أساسي في منطقة ما تحت المهاد ، وهي جزء من الجهاز العصبي المركزي. ولا تقتصر مستقبلات اللبتين على منطقة ما تحت المهاد فحسب، بل توجد أيضًا في مناطق أخرى من الدماغ، وخاصة في الحصين . ولذلك، تُصنف بعض مستقبلات اللبتين في الدماغ على أنها مركزية (تحت المهاد) وبعضها الآخر على أنها محيطية (غير تحت المهاد).

بحسب ما هو معروف علمياً حتى الآن، فإن التأثيرات العامة لهرمون اللبتين في الجهاز العصبي المركزي هي:

• لقد ثبت أن نقص اللبتين يؤدي إلى تغيير بروتينات الدماغ والوظائف العصبية للفئران البدينة والتي يمكن استعادتها عن طريق حقن اللبتين ^{[ 21 ].}
• يعزز تنشيط مستقبلات اللبتين في الحصين التعلم والذاكرة ^{[ 22 ].} وقد ثبت أن العلاج باللبتين يعزز التعلم والذاكرة في النماذج الحيوانية. ^{[ 22 ]}
• في البشر، ارتبط انخفاض مستوى الليبتين في البلازما بالتغيرات المعرفية المرتبطة بفقدان الشهية ^{[ 23 ]} والاكتئاب ومرض الزهايمر ^{[ 24 ].}
• أظهرت الدراسات التي أجريت على نماذج الفئران المعدلة وراثيًا لمرض الزهايمر أن الإعطاء المزمن للليبتين يمكن أن يحسن من أمراض الدماغ ويحسن الأداء المعرفي، ^{[ 25 ]} عن طريق تقليل بيتا أميلويد وتاو المفرط الفسفرة، ^{[ 26 ] [ 27 ]} وهما سمتان مميزتان لمرض الزهايمر.

بشكل عام، يُعتقد أن اللبتين يدخل الدماغ عند الضفيرة المشيمية ، حيث يمكن أن يعمل التعبير المكثف عن شكل من أشكال جزيء مستقبلات اللبتين كآلية نقل. ^{[ 28 ]}

يؤدي ارتفاع مستويات الميلاتونين إلى انخفاض مستويات اللبتين، ^{[ 29 ]} ومع ذلك، يبدو أن الميلاتونين يزيد أيضًا من مستويات اللبتين في وجود الأنسولين ، مما يؤدي بالتالي إلى انخفاض الشهية أثناء النوم. ^{[ 30 ]} كما ارتبط الحرمان الجزئي من النوم بانخفاض مستويات اللبتين. ^{[ 31 ]}

أظهرت الفئران المصابة بداء السكري من النوع الأول والتي عولجت باللبتين أو اللبتين مع الأنسولين، مقارنةً بالفئران التي عولجت بالأنسولين وحده، تحسناً في المؤشرات الأيضية: حيث لم يتقلب مستوى السكر في الدم كثيراً؛ وانخفضت مستويات الكوليسترول؛ وقلّت نسبة الدهون المتكونة في الجسم. ^{[ 32 ]}

تحت المهاد

يعمل اللبتين على مستقبلات في منطقة ما تحت المهاد الجانبية لتثبيط الجوع، وعلى منطقة ما تحت المهاد الوسطى لتحفيز الشبع. ^{[ 33 ]}

• في منطقة ما تحت المهاد الجانبية، يثبط هرمون اللبتين الشعور بالجوع ^{[ 34 ]} عن طريق
  • مواجهة تأثيرات النيوروببتيد Y ، وهو محفز قوي للجوع تفرزه الخلايا في الأمعاء وفي منطقة ما تحت المهاد
  • معاكسة تأثيرات الأناندايد ، وهو محفز قوي آخر للجوع يرتبط بنفس المستقبلات التي يرتبط بها رباعي هيدروكانابينول (THC).
• في منطقة ما تحت المهاد الوسطى، يحفز اللبتين الشعور بالشبع ^{[ 35 ]} عن طريق
  • تعزيز تخليق هرمون ألفا-MSH ، وهو مثبط للجوع

وبالتالي، يُسبب تلف منطقة ما تحت المهاد الجانبية فقدان الشهية (نتيجةً لنقص إشارات الجوع)، بينما يُسبب تلف منطقة ما تحت المهاد الإنسية جوعًا مفرطًا (نتيجةً لنقص إشارات الشبع). ^{[ 33 ]} ويُعد تثبيط الشهية هذا طويل الأمد، على عكس التثبيط السريع للجوع بواسطة هرمون الكوليسيستوكينين (CCK) والتثبيط الأبطأ للجوع بين الوجبات بوساطة الببتيد YY3-36 . ويؤدي غياب هرمون اللبتين (أو مستقبلاته) إلى جوع لا يُمكن السيطرة عليه، وبالتالي السمنة. ويُؤدي الصيام أو اتباع نظام غذائي منخفض السعرات الحرارية جدًا إلى خفض مستويات اللبتين. ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]} وتتغير مستويات اللبتين بشكل أكبر عند انخفاض تناول الطعام مقارنةً بزيادته. ^{[ 40 ]} وقد تكون ديناميكيات اللبتين الناتجة عن تغير حاد في توازن الطاقة مرتبطة بالشهية، وفي نهاية المطاف، بتناول الطعام، وليس بمخازن الدهون. ^{[ 41 ] [ 42 ]}

• يتحكم في تناول الطعام وإنفاق الطاقة من خلال العمل على مستقبلات في منطقة ما تحت المهاد الوسطى القاعدية . ^{[ 43 ]}

يرتبط هرمون اللبتين بخلايا عصبية تفرز الببتيد العصبي Y (NPY) في النواة المقوسة ، مما يقلل من نشاط هذه الخلايا. ويرسل اللبتين إشارات إلى منطقة ما تحت المهاد، مما يُنتج شعورًا بالشبع. علاوة على ذلك، قد تُسهّل إشارات اللبتين على الأشخاص مقاومة إغراء تناول الأطعمة الغنية بالسعرات الحرارية. ^{[ 44 ]}

يُثبّط تنشيط مستقبلات اللبتين كلاً من الببتيد العصبي Y والببتيد المرتبط بالأغوتي (AgRP)، ويُنشّط هرمون تحفيز الخلايا الصبغية ألفا (α-MSH). تُعدّ خلايا NPY العصبية عنصرًا أساسيًا في تنظيم الجوع؛ إذ تُحفّز جرعات صغيرة من NPY المحقونة في أدمغة الحيوانات التجريبية تناول الطعام، بينما يؤدي التدمير الانتقائي لخلايا NPY العصبية في الفئران إلى إصابتها بفقدان الشهية. في المقابل، يُعدّ α-MSH وسيطًا هامًا للشبع، وترتبط الاختلافات في جين مستقبل α-MSH بالسمنة لدى البشر.

يتفاعل اللبتين مع ستة أنواع من المستقبلات (Ob-Ra–Ob-Rf، أو LepRa-LepRf)، والتي بدورها مشفرة بواسطة جين واحد، LEPR . ^{[ 45 ]} يُعد Ob-Rb النظير الوحيد للمستقبل القادر على إرسال الإشارات داخل الخلايا عبر مسارات نقل الإشارة JAK-STAT و MAPK ، ^{[ 46 ]} وهو موجود في نوى منطقة ما تحت المهاد . ^{[ 47 ]}

بمجرد ارتباط اللبتين بمستقبل Ob-Rb، فإنه يُفعّل بروتين STAT3، الذي يُفسفر وينتقل إلى النواة ليُحدث تغييرات في التعبير الجيني، ومن أهم هذه التغييرات تثبيط التعبير عن الإندوكانابينويدات ، المسؤولة عن زيادة الشعور بالجوع. ^{[ 48 ]} وقد أظهرت الدراسات أن الخلايا العصبية المستقبلة للبتين تُعيد تشكيل نفسها استجابةً له، مُغيرةً بذلك عدد وأنواع المشابك العصبية التي تُطلق إشاراتها عليها.

أظهرت التجارب على الفئران دور اللبتين/مستقبلات اللبتين في تعديل نشاط الخلايا التائية والجهاز المناعي الفطري. فهو يُعدّل الاستجابة المناعية لتصلب الشرايين، الذي تُعد السمنة أحد عوامله المُهيّئة، بينما يُعدّ التمرين عاملاً مُخفّفاً. ^{[ 49 ] [ 50 ]}

يمكن أن يعزز اللبتين الخارجي تكوين الأوعية الدموية عن طريق زيادة مستويات عامل نمو بطانة الأوعية الدموية .

يؤدي ارتفاع مستوى اللبتين في الدم الناتج عن التسريب أو نقل الجينات الفيروسية الغدية إلى انخفاض ضغط الدم في الفئران. ^{[ 51 ] [ 52 ]}

لقد ثبت أن الحقن المجهري للليبتين في نواة السبيل الانفرادي (NTS) يثير استجابات تنشيطية ودية، ويعزز الاستجابات القلبية الوعائية لتنشيط المنعكس الكيميائي. ^{[ 53 ]}

في رئة الجنين ، يُحفَّز هرمون اللبتين في الخلايا الليفية الخلالية السنخية ("الخلايا الليفية الدهنية") بفعل هرمون PTHrP الذي تفرزه الظهارة السنخية المتكونة ( الأديم الباطن ) تحت تأثير تمدد معتدل. بدوره، يؤثر اللبتين المُفرز من النسيج المتوسط ​​على الظهارة عبر مستقبلات اللبتين الموجودة في الخلايا الرئوية السنخية من النوع الثاني، ويحفز إنتاج المادة الفعالة سطحياً، وهي إحدى الوظائف الرئيسية لهذه الخلايا الرئوية من النوع الثاني. ^{[ 54 ]}

تم تحديد دور اللبتين في تنظيم كتلة العظام عام 2000. ^{[ 65 ] [ 66 ]} يؤثر اللبتين على استقلاب العظام عبر إشارات مباشرة من الدماغ. يُقلل اللبتين من كثافة العظم الإسفنجي ، ولكنه يزيد من كثافة العظم القشري . قد يُمثل هذا التباين بين العظم القشري والإسفنجي آليةً لزيادة حجم العظام، وبالتالي مقاومتها، للتكيف مع زيادة وزن الجسم. ^{[ 67 ]}

يمكن تنظيم استقلاب العظام عن طريق الإشارات العصبية الودية المركزية، حيث أن المسارات الودية تُعصّب نسيج العظام. ^{[ 68 ]} وقد وُجد عدد من جزيئات الإشارات الدماغية ( الببتيدات العصبية والنواقل العصبية ) في العظام، بما في ذلك الأدرينالين ، والنورأدرينالين ، والسيروتونين ، والببتيد المرتبط بجين الكالسيتونين ، والببتيد المعوي الفعال وعائياً ، والببتيد العصبي Y. [ ^{68 ] [ 69 ] يرتبط} اللبتين بمستقبلاته في منطقة ما تحت المهاد، حيث يعمل من خلال الجهاز العصبي الودي لتنظيم استقلاب العظام. ^{[ 70 ]} قد يؤثر اللبتين أيضاً بشكل مباشر على استقلاب العظام من خلال تحقيق التوازن بين تناول الطاقة ومسار عامل النمو الشبيه بالأنسولين-1 (IGF-I). ^{[ 67 ] [ 71 ]} ثمة إمكانية لعلاج أمراض تكوين العظام - مثل ضعف التئام الكسور - باستخدام اللبتين. ^{[ 72 ]}

إن العوامل التي تؤثر بشكل حاد على مستويات اللبتين هي نفسها العوامل التي تؤثر على مؤشرات الالتهاب الأخرى، مثل التستوستيرون، والنوم، والضغط النفسي، وتقييد السعرات الحرارية، ومستويات الدهون في الجسم. وبينما من الثابت أن اللبتين يشارك في تنظيم الاستجابة الالتهابية ، ^{[ 73 ] [ 74 ] [ 75 ]} فقد طُرحت نظرية أخرى مفادها أن دور اللبتين كمؤشر للالتهاب يتمثل في الاستجابة تحديدًا للسيتوكينات الالتهابية المشتقة من الأنسجة الدهنية .

من حيث التركيب والوظيفة، يشبه اللبتين الإنترلوكين -6 (IL-6) وينتمي إلى عائلة السيتوكينات الفائقة . ^{[ 5 ] [ 74 ] [ 76 ]} ويبدو أن اللبتين المنتشر في الدم يؤثر على محور الغدة النخامية-الغدة الكظرية-الوطاء (HPA) ، مما يشير إلى دور اللبتين في الاستجابة للضغط النفسي. ^{[ 77 ]} ويرتبط ارتفاع تركيز اللبتين بارتفاع عدد خلايا الدم البيضاء لدى كل من الرجال والنساء. ^{[ 78 ]}

على غرار ما يُلاحظ في الالتهاب المزمن، ترتبط المستويات المرتفعة المزمنة من اللبتين بالسمنة، والإفراط في تناول الطعام، والأمراض المرتبطة بالالتهاب، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم ، ومتلازمة التمثيل الغذائي ، وأمراض القلب والأوعية الدموية . وبينما يرتبط اللبتين بكتلة الدهون في الجسم، وحجم الخلايا الدهنية الفردية، والإفراط في تناول الطعام، فإنه لا يتأثر بالتمارين الرياضية (للمقارنة، يُفرز إنترلوكين-6 استجابةً لانقباضات العضلات ). لذا، يُعتقد أن اللبتين يستجيب تحديدًا للالتهاب الناجم عن الأنسجة الدهنية. ^{[ 79 ]} يُعد اللبتين عاملًا محفزًا لتكوين الأوعية الدموية، ومحفزًا للالتهاب، ومحفزًا لانقسام الخلايا، وتتعزز تأثيراته من خلال التفاعل مع السيتوكينات من عائلة إنترلوكين-1 في السرطان. ^{[ 80 ]} كما تم إثبات ارتفاع مستويات اللبتين لدى مرضى الالتهاب الرئوي الناتج عن كوفيد-19. ^{[ 81 ]}

بناءً على ذلك، تعمل الزيادة في مستويات اللبتين (استجابةً لتناول السعرات الحرارية) كآلية استجابة التهابية حادة لمنع الإجهاد الخلوي المفرط الناتج عن الإفراط في تناول الطعام. فعندما يُرهق تناول كميات كبيرة من السعرات الحرارية قدرة الخلايا الدهنية على النمو أو التكاثر بما يتناسب مع كمية السعرات الحرارية المتناولة، تؤدي استجابة الإجهاد الناتجة إلى التهاب على المستوى الخلوي وتخزين الدهون في غير موضعها الطبيعي، أي التخزين غير الصحي للدهون في الأعضاء الداخلية والشرايين و/أو العضلات. وتؤدي الزيادة في الأنسولين استجابةً لحمل السعرات الحرارية إلى ارتفاع في مستوى اللبتين يتناسب مع الجرعة، وهو تأثير يتعزز بارتفاع مستويات الكورتيزول. ^{[ 82 ]} (تتشابه هذه العلاقة بين الأنسولين واللبتين بشكل ملحوظ مع تأثير الأنسولين على زيادة التعبير الجيني لإنترلوكين-6 وإفرازه من الخلايا الدهنية الأولية بطريقة تعتمد على الوقت والجرعة). ^{[ 83 ]} علاوة على ذلك، لوحظ ارتفاع تدريجي في تركيزات اللبتين في البلازما عند تناول أسيبيموكس لمنع تحلل الدهون ، بغض النظر عن اتباع نظام غذائي منخفض السعرات الحرارية وفقدان الوزن. ^{[ 84 ]} تشير هذه النتائج إلى أن الأحمال الحرارية العالية التي تتجاوز قدرة الخلايا الدهنية على تخزين الدهون تؤدي إلى استجابات إجهاد تحفز زيادة في اللبتين، الذي يعمل بدوره كآلية وقائية للالتهاب المشتق من الأنسجة الدهنية، مما يؤدي إلى توقف تناول الطعام لمنع الالتهاب المشتق من الأنسجة الدهنية من الوصول إلى مستويات مرتفعة. قد تحمي هذه الاستجابة من عملية تخزين الدهون في غير موضعها الطبيعي، وهو ما قد يفسر العلاقة بين ارتفاع مستويات اللبتين المزمن وتخزين الدهون في غير موضعها الطبيعي لدى الأفراد المصابين بالسمنة. ^{[ 85 ]}

يزيد اللبتين من إنتاج الكريات البيضاء من خلال تأثيراته على البيئة المكونة للدم، وهو مسار يكون أكثر نشاطًا في الفئران والبشر الخاملين مقارنة بالأفراد النشطين بدنيًا. ^{[ 50 ]}

لوحظت طفرة غير منطقية في جين اللبتين، تؤدي إلى ظهور كودون توقف وانعدام إنتاج اللبتين، لأول مرة في الفئران. في جين الفأر، يُشفّر الأرجينين-105 بالتسلسل CGA، ولا يتطلب الأمر سوى تغيير نيوكليوتيد واحد لتكوين كودون التوقف TGA. أما الحمض الأميني المقابل في الإنسان، فيُشفّر بالتسلسل CGG، ويتطلب تغيير نيوكليوتيدين لتكوين كودون التوقف، وهو أمر أقل احتمالاً بكثير. ^{[ 15 ]}

لوحظت طفرة إزاحة إطار متنحية تؤدي إلى انخفاض مستوى اللبتين لدى طفلين من الأقارب يعانيان من السمنة في مرحلة الطفولة. وفي دراسة أجريت عام ٢٠٠١ على ١٣ شخصًا يحملون طفرة إزاحة إطار غير متجانسة تُعرف باسم دلتا-G١٣٣، وُجد أن لديهم مستويات أقل من اللبتين في الدم مقارنةً بالمجموعة الضابطة. كما لوحظ ارتفاع معدل السمنة لدى هؤلاء الأفراد، حيث بلغ مؤشر كتلة الجسم لديهم ٧٦٪ أكثر من ٣٠ مقارنةً بـ ٢٦٪ في المجموعة الضابطة. ^{[ ٨٩ ]}

استعرضت دراسةٌ نُشرت عام ٢٠٠٤ ضمن مشروع "مكافئ الجينوم البشري" (HuGE) دراساتٍ تناولت العلاقة بين الطفرات الجينية التي تؤثر على تنظيم هرمون اللبتين والسمنة. وقد استعرضت الدراسة تعدد أشكال شائع في جين اللبتين (A19G؛ بتردد ٠.٤٦)، وثلاث طفرات في جين مستقبل اللبتين (Q223R، K109R، وK656N)، وطفرتين في جين PPARG (P12A وC161T). ولم تجد الدراسة أي ارتباط بين أيٍّ من هذه التعددات الشكلية والسمنة. ^{[ ٩٠ ]}

وجدت دراسة أجريت عام 2006 صلة بين النمط الجيني الشائع LEP-2548 G/A والسمنة المفرطة لدى السكان الأصليين في تايوان ، ^{[ 91 ] [ 92 ]} بينما لم يجد تحليل تلوي أُجري عام 2014 هذه الصلة، ^{[ 92 ]} ومع ذلك، فقد ارتبط هذا التعدد الشكلي بزيادة الوزن لدى المرضى الذين يتناولون مضادات الذهان. ^{[ 93 ] [ 94 ] [ 95 ]}

ارتبط تعدد الأشكال الجينية LEP-2548 G/A بزيادة خطر الإصابة بسرطان البروستاتا، ^{[ 96 ]} وسكري الحمل، ^{[ 97 ]} وهشاشة العظام. ^{[ 98 ]}

تم العثور على أشكال متعددة نادرة أخرى، لكن ارتباطها بالسمنة ليس ثابتاً. ^{[ 90 ]}

تم الإبلاغ عن حالة واحدة لطفرة استبدال متماثلة الزيجوت في الجين المشفر لهرمون اللبتين في يناير 2015. ^{[ 88 ]} تؤدي هذه الطفرة إلى نقص وظيفي في هرمون اللبتين مع ارتفاع مستوياته في الدورة الدموية. وقد أدى استبدال الحمض الأميني (c.298G → T) إلى استبدال حمض الأسبارتيك بالتيروسين في الموضع 100 (p.D100Y). لم يتمكن هرمون اللبتين الطافر من الارتباط بمستقبل اللبتين أو تنشيطه في المختبر ، ولا في الفئران التي تعاني من نقص اللبتين في الجسم الحي . وقد وُجدت هذه الطفرة لدى طفل يبلغ من العمر عامين يعاني من سمنة مفرطة والتهابات متكررة في الأذن والرئتين. أدى العلاج بالميتريليبتين إلى "تغير سريع في سلوك الأكل، وانخفاض في كمية الطاقة المتناولة يوميًا، وفقدان كبير في الوزن". ^{[ 88 ]}

تتغير مستويات اللبتين بشكل أُسّي، وليس خطيًا، مع كتلة الدهون. ^{[ 101 ] [ 102 ]} ترتفع مستويات اللبتين في الدم بين منتصف الليل وبداية الصباح، مما قد يُثبّط الشهية أثناء الليل. ^{[ 103 ]} قد يتأثر الإيقاع اليومي لمستويات اللبتين في الدم بتوقيت الوجبات. ^{[ 104 ]}

في البشر، تُلاحظ حالات عديدة ينفصل فيها هرمون اللبتين عن دوره المحدد في نقل الحالة التغذوية بين الجسم والدماغ، ولم يعد مرتبطًا بمستويات الدهون في الجسم:

• يلعب اللبتين دورًا حاسمًا في الاستجابة التكيفية للجوع. ^{[ 105 ] [ 106 ]}
• ينخفض ​​مستوى اللبتين بعد الصيام لفترة قصيرة (24-72 ساعة)، حتى في حال عدم ملاحظة تغيرات في كتلة الدهون. ^{[ 107 ] [ 108 ] [ 109 ]}
• ينخفض ​​مستوى اللبتين في الدم بسبب الحرمان من النوم . ^{[ 110 ] [ 111 ]}
• تزداد مستويات اللبتين بشكل متناقض في حالات السمنة . ^{[ 85 ]}
• يرتفع مستوى اللبتين بسبب الإجهاد العاطفي . ^{[ 112 ]}
• ينخفض ​​مستوى اللبتين بشكل مزمن نتيجة للتدريب البدني . ^{[ 113 ] [ 114 ] [ 115 ]}
• ينخفض ​​مستوى اللبتين مع ارتفاع مستويات هرمون التستوستيرون ، ويرتفع مع ارتفاع مستويات هرمون الإستروجين . ^{[ 116 ]}
• يرتفع مستوى اللبتين بفعل الأنسولين . ^{[ 117 ]}
• يزيد ديكساميثازون من إفراز اللبتين . ^{[ 118 ]}
• في المرضى البدينين المصابين بانقطاع النفس الانسدادي النومي ، يرتفع مستوى اللبتين، ولكنه ينخفض ​​بعد تطبيق ضغط مجرى الهواء الإيجابي المستمر . ^{[ 119 ] [ 120 ]} أما في الأفراد غير البدينين، فإن النوم المريح (أي 8-12 ساعة من النوم المتواصل) يمكن أن يرفع مستوى اللبتين إلى مستوياته الطبيعية.

جميع طفرات اللبتين المعروفة، باستثناء واحدة، مرتبطة بانخفاض مستويات اللبتين المناعي في الدم إلى مستويات غير قابلة للكشف. أما الطفرة المستثناة فهي طفرة لبتين تم الإبلاغ عنها في يناير 2015، وهي غير وظيفية، ولكن يمكن الكشف عنها باستخدام الطرق المناعية القياسية. وقد وُجدت هذه الطفرة لدى طفل يعاني من سمنة مفرطة، يبلغ من العمر سنتين ونصف ، وكان لديه مستويات عالية من اللبتين في الدورة الدموية، والتي لم يكن لها أي تأثير على مستقبلات اللبتين، مما يعني أنه كان يعاني من نقص وظيفي في اللبتين. ^{[ 88 ]}

Although leptin reduces appetite as a circulating signal, obese individuals generally exhibit a higher circulating concentration of leptin than normal weight individuals due to their higher percentage body fat.^[16] These people show resistance to leptin, similar to resistance of insulin in type 2 diabetes, with the elevated levels failing to control hunger and modulate their weight. A number of explanations have been proposed to explain this. An important contributor to leptin resistance is changes to leptin receptor signalling, particularly in the arcuate nucleus. However, deficiency of, or major changes to, the leptin receptor itself are not thought to be a major cause. Triglycerides crossing the blood brain barrier (BBB) can induce leptin and insulin resistance in the hypothalamus.^[22] Triglycerides can also impair leptin transport across the BBB.^[22]

Studies on leptin cerebrospinal fluid (CSF) levels provide evidence for the reduction in leptin crossing the BBB and reaching obesity-relevant targets, such as the hypothalamus, in obese people.^[121] In humans it has been observed that the ratio of leptin in the CSF compared to the blood is lower in obese people than in people of a normal weight.^[122] The reason for this may be high levels of triglycerides affecting the transport of leptin across the BBB or due to the leptin transporter becoming saturated.^[121] Although deficits in the transfer of leptin from the plasma to the CSF is seen in obese people, they are still found to have 30% more leptin in their CSF than lean individuals.^[122] These higher CSF levels fail to prevent their obesity. Since the amount and quality of leptin receptors in the hypothalamus appears to be normal in the majority of obese humans (as judged from leptin-mRNA studies),^[123] it is likely that the leptin resistance in these individuals is due to a post leptin-receptor deficit, similar to the post-insulin receptor defect seen in type 2 diabetes.^[124]

عندما يرتبط اللبتين بمستقبله، فإنه يُفعّل عددًا من المسارات. قد تنجم مقاومة اللبتين عن خلل في جزء أو أكثر من هذه العملية، وخاصةً مسار JAK / STAT . الفئران التي تحمل طفرة في جين مستقبل اللبتين تمنع تنشيط STAT3 تُعاني من السمنة وفرط الشهية. قد يكون مسار PI3K متورطًا أيضًا في مقاومة اللبتين، كما ثبت في الفئران من خلال الحجب الاصطناعي لإشارات PI3K. يُفعّل مستقبل الأنسولين أيضًا مسار PI3K، ولذلك فهو مجال مهم يعمل فيه اللبتين والأنسولين معًا كجزء من استتباب الطاقة. يمكن لمسار الأنسولين-PI3K أن يُسبب عدم حساسية خلايا POMC العصبية للبتين من خلال فرط الاستقطاب . ^{[ 125 ]}

من المعروف أن هرمون اللبتين يتفاعل مع الأميلين ، وهو هرمون يُشارك في إفراغ المعدة وإحداث الشعور بالشبع. عند إعطاء كل من اللبتين والأميلين لفئران بدينة مقاومة للبتين، لوحظ انخفاض مستمر في الوزن. ونظرًا لقدرة الأميلين الواضحة على عكس مقاومة اللبتين، فقد اقتُرح كعلاج محتمل للسمنة. ^{[ 126 ]}

يُعتقد أن الدور الرئيسي لهرمون اللبتين هو العمل كإشارة للجوع عندما تكون مستوياته منخفضة، للمساعدة في الحفاظ على مخزون الدهون للبقاء على قيد الحياة خلال فترات الجوع، بدلاً من كونه إشارة للشبع لمنع الإفراط في تناول الطعام. تشير مستويات اللبتين إلى أن الحيوان يمتلك طاقة مخزنة كافية لإنفاقها في أنشطة أخرى غير الحصول على الطعام. ^{[ 125 ] [ 127 ]} وهذا يعني أن مقاومة اللبتين لدى الأشخاص البدينين هي جزء طبيعي من فسيولوجيا الثدييات، وربما تُعطي ميزة للبقاء. ^{[ 128 ]} تُلاحظ مقاومة اللبتين (بالإضافة إلى مقاومة الأنسولين وزيادة الوزن) لدى الفئران بعد منحها إمكانية الوصول غير المحدود إلى أطعمة لذيذة وغنية بالطاقة. ^{[ 129 ]} ينعكس هذا التأثير عند إعادة الحيوانات إلى نظام غذائي منخفض الطاقة. ^{[ 130 ]} قد يكون لهذا أيضًا ميزة تطورية: فالسماح بتخزين الطاقة بكفاءة عندما يكون الطعام متوفرًا بكثرة سيكون مفيدًا في المجتمعات التي قد يكون فيها الطعام نادرًا في كثير من الأحيان. ^{[ 131 ]}

حمية روزديل ، وهي حمية رائجة ، تستند إلى أفكار حول كيفية تأثير هرمون اللبتين على الوزن. وهي مبنية على أسس علمية غير سليمة ويتم تسويقها بادعاءات غير مثبتة علمياً حول فوائدها الصحية. ^{[ 132 ]}

تمت الموافقة على استخدام اللبتين في الولايات المتحدة في عام 2014 لعلاج نقص اللبتين الخلقي وضمور الدهون المعمم . ^{[ 157 ]}

تمت الموافقة على دواء ميترليبتين (الأسماء التجارية: ماياليبت، ماياليبتا) ، وهو نظير لهرمون اللبتين البشري ، لأول مرة في اليابان عام 2013، وفي الولايات المتحدة في فبراير 2014، وفي أوروبا عام 2018. في الولايات المتحدة، يُستخدم لعلاج مضاعفات نقص اللبتين، ولعلاج داء السكري وارتفاع ثلاثي الغليسريد المرتبطين بضمور الشحم المعمم الخلقي أو المكتسب . ^{[ 158 ] [ 159 ]} في أوروبا، وبناءً على توصية وكالة الأدوية الأوروبية، يُنصح باستخدام ميترليبتين بالإضافة إلى النظام الغذائي لعلاج ضمور الشحم، حيث يعاني المرضى من فقدان الأنسجة الدهنية تحت الجلد وتراكم الدهون في أماكن أخرى من الجسم، مثل الكبد والعضلات. يُستخدم هذا الدواء للبالغين والأطفال فوق سن عامين المصابين بضمور الشحم المعمم ( متلازمة بيراردينيلي-سيب ومتلازمة لورانس ). وفي البالغين والأطفال فوق سن 12 عامًا المصابين بضمور جزئي للدهون (بما في ذلك متلازمة باراكير-سيمونز )، عندما تفشل العلاجات القياسية. ^{[ 160 ]}

ستبدأ هيئة الخدمات الصحية الوطنية في إنجلترا بتوفير علاج الميترليبتين لجميع المصابين بنقص اللبتين الخلقي بغض النظر عن العمر ابتداءً من 1 أبريل 2019. ^{[ 161 ]}

في عام ١٩٤٩، أنتجت مستعمرة فئران غير بدينة قيد الدراسة في مختبر جاكسون سلالة من النسل البدين، مما يشير إلى حدوث طفرة في هرمون ينظم الجوع وإنفاق الطاقة. كانت الفئران المتماثلة الجينات للطفرة المعروفة باسم ob (ob/ob) تأكل بشراهة وتعاني من سمنة مفرطة. ^{[ ١٦٥ ]} في ستينيات القرن العشرين، حدد دوغلاس كولمان ، في مختبر جاكسون أيضًا، طفرة ثانية تسبب السمنة ونمطًا ظاهريًا مشابهًا، وأطلق عليها اسم داء السكري (db)، نظرًا لأن كلًا من ob/ob وdb/db كانت تعاني من السمنة. ^{[ ١٦٦ ] [ ١٦٧ ] [ ١٦٨ ]} في عام ١٩٩٠، أبلغ رودولف ليبيل وجيفري إم. فريدمان عن تحديد موقع جين db . ^{[ ١٦٩ ] [ ١٧٠ ] [ ١٧١ ]}

تماشياً مع فرضية كولمان وليبيل، أكدت العديد من الدراسات اللاحقة من مختبرات ليبيل وفريدمان ومجموعات بحثية أخرى أن جين ob يُشفّر هرموناً جديداً يدور في الدم، ويمكنه كبح تناول الطعام ووزن الجسم في فئران ob والفئران البرية، ولكن ليس في فئران db. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

في عام ١٩٩٤، أعلن مختبر فريدمان عن تحديد الجين. ^{[ ١٦٨ ]} وفي عام ١٩٩٥، قدم مختبر خوسيه ف. كارو أدلةً على أن الطفرات في جين ob لدى الفئران لا تحدث لدى البشر. علاوة على ذلك، بما أن التعبير عن جين ob كان يزداد، وليس ينقص، في حالات السمنة لدى البشر، فقد أشار ذلك إلى احتمال وجود مقاومة لليبتين. ^{[ ١٥ ]} وبناءً على اقتراح روجر غيليمين ، أطلق فريدمان على هذا الهرمون الجديد اسم "ليبتين" من الكلمة اليونانية lepto التي تعني نحيف. ^{[ ١١ ] [ ١٧٢ ]} وكان الليبتين أول هرمون مشتق من الخلايا الدهنية ( أديبوكين ) يتم اكتشافه. ^{[ ١٧٣ ]}

أكدت دراسات لاحقة أجريت عام 1995 أن جين db يشفر مستقبلات اللبتين ، وأنه يُعبر عنه في منطقة ما تحت المهاد ، وهي منطقة في الدماغ معروفة بتنظيم الإحساس بالجوع ووزن الجسم. ^{[ 174 ] [ 175 ] [ 176 ] [ 177 ]}

حصل كولمان وفريدمان على العديد من الجوائز تقديرًا لدورهما في اكتشاف اللبتين، بما في ذلك جائزة مؤسسة غاردنر الدولية (2005)، ^{[ 178 ]} وجائزة شو (2009)، ^{[ 179 ]} وجائزة لاسكر ، ^{[ 180 ]} وجائزة مؤسسة بي بي في إيه لآفاق المعرفة ^{، [ 181 ]} وجائزة الملك فيصل العالمية . ^{[ 182 ]} لم يحظَ ليبيل بنفس القدر من التقدير لاكتشافه، إذ تم استبعاده من قائمة المؤلفين المشاركين في ورقة علمية نشرها فريدمان، والتي أفادت باكتشاف الجين. وقد عُرضت النظريات المختلفة المحيطة باستبعاد فريدمان لليبيل وآخرين من قائمة المؤلفين المشاركين في هذه الورقة في عدد من المنشورات، بما في ذلك كتاب إيلين روبيل شيل الصادر عام 2002 بعنوان "الجين الجائع" . ^{[ 183 ] ​​[ 184 ]}

تم توثيق اكتشاف هرمون اللبتين في سلسلة من الكتب، منها كتاب "السمنة: مكافحة وباء السمنة" لروبرت بول، ^{[ 185 ]} وكتاب "جين الجوع" لإيلين روبيل شيل، وكتاب "إعادة التفكير في النحافة: العلم الجديد لفقدان الوزن وخرافات وحقائق الحميات الغذائية" لجينا كولاتا . ^{[ 186 ] [ 187 ]} يستعرض كتابا "السمنة: مكافحة وباء السمنة" و "إعادة التفكير في النحافة: العلم الجديد لفقدان الوزن وخرافات وحقائق الحميات الغذائية" العمل الذي جرى في مختبر فريدمان والذي أدى إلى استنساخ جين ob، بينما يسلط كتاب " جين الجوع" الضوء على إسهامات ليبيل.