رد فعل مايكل الإضافي

في الكيمياء العضوية ، يُعرف تفاعل مايكل أو إضافة مايكل 1،4 بأنه تفاعل بين مانح مايكل ( إينولات أو نيوكليوفيل آخر ) ومستقبل مايكل (عادةً ما يكون كربونيل غير مشبع α،β ) لإنتاج ناتج إضافة مايكل عن طريق تكوين رابطة كربون-كربون عند ذرة الكربون β للمستقبل . ^{[ 1 ] [ 2 ]} ينتمي هذا التفاعل إلى فئة أوسع من الإضافات المترافقة، ويُستخدم على نطاق واسع لتكوين روابط كربون-كربون بطريقة معتدلة. ^{[ 3 ]}

تُعد إضافة مايكل طريقة مهمة واقتصادية من حيث الذرات لتكوين رابطة C-C الانتقائية للديستيريومير والانتقائية للإنانتيومير، وهناك العديد من المتغيرات غير المتماثلة ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

في مخطط إضافة مايكل العام هذا، يُمثل كل من R و R' على النيوكليوفيل (مانح مايكل) أو أحدهما بدائل ساحبة للإلكترونات مثل مجموعات الأسيل أو السيانو أو النيترو أو السلفون ، مما يجعل هيدروجين الميثيلين المجاور حمضيًا بدرجة كافية لتكوين كاربانيون عند تفاعله مع القاعدة B. أما بالنسبة للألكين (مستقبل مايكل)، فعادةً ما يكون البديل R' عبارة عن كربونيل ، مما يجعل المركب مركب كربونيل غير مشبع α،β (إما إينون أو إينال )، أو قد يكون R' أي مجموعة ساحبة للإلكترونات.

كما عرّفها آرثر مايكل في الأصل ، ^{[ 7 ] [ 8 ]} فإن تفاعل مايكل هو إضافة إينولات الكيتون أو الألدهيد إلى مركب كربونيل غير مشبع ألفا، بيتا عند ذرة الكربون بيتا. وقد توسّع التعريف الحالي لتفاعل مايكل ليشمل نيوكليوفيلات أخرى غير الإينولات . ^{[ 9 ]} ومن أمثلة النيوكليوفيلات نيوكليوفيلات الكربون المستقرة ثنائيًا، مثل بيتا-كيتوإسترات، ومالونات ، وبيتا-سيانوإسترات. ويحتوي الناتج على نمط ثنائي الأكسجين 1،5 مفيد للغاية. كما يمكن للنيوكليوفيلات غير الكربونية ، مثل الماء والكحولات والأمينات والإينامينات ، أن تتفاعل مع مركب كربونيل غير مشبع ألفا، بيتا في إضافة 1،4. ^{[ 10 ]}

قام بعض المؤلفين بتوسيع تعريف إضافة مايكل ليشمل أي تفاعل إضافة 1،4 لمركبات الكربونيل غير المشبعة ألفا، بيتا. في المقابل، يصر آخرون على أن هذا الاستخدام يُعد إساءة استخدام للمصطلحات، ويقصرون إضافة مايكل على تكوين روابط كربون-كربون من خلال إضافة النيوكليوفيلات الكربونية. وقد استُخدم مصطلحا تفاعل أوكسا-مايكل وتفاعل أزا-مايكل ^{[ 2 ]} للإشارة إلى إضافة 1،4 للنيوكليوفيلات الأكسجينية والنيتروجينية، على التوالي. كما رُبط تفاعل مايكل بتفاعلات الإضافة 1،6. ^{[ 11 ]}

في آلية التفاعل ، يوجد 1 ككاشف نيوكليوفيلي: ^{[ 3 ]}

يؤدي نزع البروتون من المركب 1 بواسطة قاعدة إلى تكوين الكربانيون 2 ، الذي يستقر بفضل مجموعاته الساحبة للإلكترونات. تمثل البنى من 2a إلى 2c ثلاث بنى رنينية يمكن رسمها لهذا المركب، اثنتان منها تحتويان على أيونات الإينولات . يتفاعل هذا النيوكليوفيل مع الألكين المحب للإلكترونات 3 لتكوين المركب 4 في تفاعل إضافة مترافقة . وأخيرًا، ينتزع الإينولات 4 بروتونًا من القاعدة المبرتنة (أو المذيب) لإنتاج المركب 5 .

تهيمن الاعتبارات المدارية على هذا التفاعل، أكثر من الاعتبارات الكهروستاتيكية. يتميز المدار الجزيئي الأعلى طاقة المشغول (HOMO) للإينولات المستقرة بمعامل كبير على ذرة الكربون المركزية، بينما يتميز المدار الجزيئي الأدنى طاقة غير المشغول (LUMO) للعديد من مركبات الكربونيل غير المشبعة ألفا وبيتا بمعامل كبير على ذرة الكربون بيتا. لذا، يمكن اعتبار كلا المتفاعلين ضعيفين . تتشابه طاقة هذه المدارات الحدية المستقطبة، وتتفاعل بكفاءة لتكوين رابطة كربون-كربون جديدة. ^{[ 12 ]}

على غرار إضافة الألدول ، قد يحدث تفاعل مايكل عبر الإينول ، أو إيثر إينول السيليل في إضافة موكاياما-مايكل ، أو في الغالب، عبر نيوكليوفيل الإينولات. في الحالة الأخيرة، يُنزع بروتون من مركب الكربونيل المستقر باستخدام قاعدة قوية (تكوين الإينول القوي) أو باستخدام حمض لويس وقاعدة ضعيفة (تكوين الإينول الضعيف). يهاجم الإينولات الناتج الأوليفين المنشط بانتقائية موضعية 1،4 ، مكونًا رابطة كربون-كربون. ينقل هذا أيضًا الإينولات إلى الإلكتروفيل . نظرًا لأن الإلكتروفيل أقل حمضية بكثير من النيوكليوفيل، فإن نقل البروتون السريع عادةً ما يعيد الإينولات إلى النيوكليوفيل إذا كان الناتج قابلًا لتكوين الإينول؛ ومع ذلك، يمكن الاستفادة من الموضع الجديد للنيوكليوفيلية إذا كان هناك إلكتروفيل مناسب متصل. اعتمادًا على الحموضة النسبية للنيوكليوفيل والناتج، قد يكون التفاعل تحفيزيًا في وجود قاعدة. في معظم الحالات، يكون التفاعل غير قابل للانعكاس عند درجات الحرارة المنخفضة.

وقد تم تحفيز البحث الذي أجراه آرثر مايكل في عام 1887 في جامعة تافتس من خلال منشور عام 1884 لكونراد وكوثزيت حول تفاعل إيثيل 2،3-ثنائي بروموبروبيونات مع ثنائي إيثيل صوديومالونات لتكوين مشتق حلقي البروبان ^{[ 13 ]} (والذي يُعرف الآن بأنه يتضمن تفاعلي استبدال متتاليين).

تمكن مايكل من الحصول على نفس الناتج باستبدال البروبيونات بإيثيل إستر حمض 2-بروماكريليك، وأدرك أن هذا التفاعل لا يمكن أن يحدث إلا بافتراض حدوث تفاعل إضافة إلى الرابطة المزدوجة لحمض الأكريليك . ثم أكد هذا الافتراض بتفاعل مالونات ثنائي الإيثيل مع إيثيل إستر حمض السيناميك ، مُكَوِّنًا أول ناتج إضافة مايكل: ^{[ 14 ]}

في العام نفسه، ادّعى راينر لودفيج كلايسن أسبقية الاختراع. ^{[ 15 ]} وكان هو وت. كومنينوس قد لاحظا نواتج إضافة إلى الروابط المزدوجة كمنتجات جانبية في وقت سابق من عام 1883 أثناء دراستهما لتفاعلات تكثيف حمض المالونيك مع الألدهيدات . ^{[ 16 ]} ومع ذلك، وفقًا لسيرة تاكاشي توكوروياما، فإن هذا الادعاء لا أساس له من الصحة. ^{[ 14 ]}

قام الباحثون بتوسيع نطاق تفاعلات إضافة مايكل لتشمل عناصر الكيرالية عبر نسخ غير متماثلة من التفاعل. تتضمن أكثر الطرق شيوعًا التحفيز بنقل الطور الكيرالي ، مثل أملاح الأمونيوم الرباعية المشتقة من قلويدات الكينونا ؛ أو التحفيز العضوي ، الذي يتم تنشيطه بواسطة الإينامين أو الإيمينيوم مع الأمينات الثانوية الكيرالية، المشتقة عادةً من البرولين . ^{[ 17 ]}

في التفاعل بين سيكلوهكسانون و β-نيتروستيرين الموضح أدناه، يتم اشتقاق البرولين الأساسي ويعمل بالاقتران مع حمض بروتوني مثل حمض p- تولوين سلفونيك : ^{[ 18 ]}

يُفضل تفاعل الإضافة المتزامنة بنسبة نقاء ضوئي تبلغ 99% . في الحالة الانتقالية التي يُعتقد أنها مسؤولة عن هذه الانتقائية، يكون الإينامين (المتكون بين نيتروجين البرولين والسيكلوكيتون) و β-نيتروستيرين متجاورين مع مجموعة النيترو المرتبطة برابطة هيدروجينية بالأمين البروتوني في المجموعة الجانبية للبرولين.

ومن تفاعلات مايكل المعروفة تركيب الوارفارين من 4-هيدروكسي كومارين وبنزيليدين أسيتون الذي أبلغ عنه لينك لأول مرة في عام 1944: ^{[ 19 ]}

توجد عدة نسخ غير متماثلة من هذا التفاعل باستخدام محفزات كيرالية. ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

من الأمثلة الكلاسيكية لتفاعل مايكل: التفاعل بين مالونات ثنائي الإيثيل (مانح مايكل) وفومارات ثنائي الإيثيل (مستقبل مايكل)، ^{[ 26 ]} وتفاعل مالونات ثنائي الإيثيل مع أكسيد الميسيتيل (لتكوين ثنائي الميثيل سيكلوهكسانون )، ^{[ 27 ]} وتفاعل مالونات ثنائي الإيثيل مع كروتونات الميثيل ، ^{[ 28 ]} وتفاعل 2-نيتروبروبان مع أكريلات الميثيل ، ^{[ 29 ]} وتفاعل فينيل سيانو أسيتات الإيثيل مع أكريلونيتريل ، ^{[ 30 ]} وتفاعل نيتروبروبان مع ميثيل فينيل كيتون . ^{[ 31 ]}

يُعدّ تسلسل روبنسون الحلقي مثالاً كلاسيكياً على تفاعلات إضافة مايكل والألدول .

إضافة موكاياما-مايكل

في إضافة موكاياما-مايكل ، يكون النيوكليوفيل عبارة عن إيثر إينول السيليل ويكون المحفز عادةً رباعي كلوريد التيتانيوم : ^{[ 32 ] [ 33 ]}

تفاعل مايكل 1،6

يحدث تفاعل مايكل 1،6 عبر هجوم نيوكليوفيلي على ذرة الكربون α في α،β-${\displaystyle \gamma }$مستقبل مايكل غير المشبع ثنائي الرابطة β. [ 34 ^{] [ 35 ] آلية الإضافة} 1،6 مشابهة لآلية الإضافة 1،4، باستثناء حدوث الهجوم النيوكليوفيلي على ذرة الكربون β لمستقبل مايكل. ^{[ 35 ]} ومع ذلك، تُظهر الأبحاث أن التحفيز العضوي غالبًا ما يُفضل الإضافة 1،4. ^{[ 34 ]} في العديد من عمليات التخليق التي فُضِّلت فيها الإضافة 1،6، احتوى الركيزة على سمات بنيوية معينة. ^{[ 35 ]} وقد أظهرت الأبحاث أن المحفزات يمكن أن تؤثر أيضًا على الانتقائية الموضعية والانتقائية الفراغية لتفاعل الإضافة 1،6. ^{[ 35 ]}

على سبيل المثال، تُظهر الصورة أدناه إضافة بروميد إيثيل المغنيسيوم إلى سوربات الإيثيل 1 باستخدام محفز نحاسي مع ربيطة جوسيفوس ( R,S )-(–)-3 معكوسة. ^{[ 35 ]} أنتج هذا التفاعل ناتج الإضافة 1،6، وهو المركب 2، بنسبة 0%، وناتج الإضافة 1،6، وهو المركب 3، بنسبة تقارب 99%، وناتج الإضافة 1،4، وهو المركب 4، بنسبة أقل من 2%. أدى هذا المحفز المحدد ومجموعة ظروف التفاعل إلى إضافة مايكل 1،6 الانتقائية الموضعية والضوئية لسوربات الإيثيل 1 إلى الناتج 3 بشكل شبه كامل .