حمض الميكوفينوليك

حمض الميكوفينوليك دواء مثبط للمناعة يُستخدم لمنع رفض الأعضاء المزروعة وعلاج أمراض المناعة الذاتية مثل داء كرون والذئبة والوهن العضلي الوبيل . ^{[ 13 ] [ 14 ]} ويُستخدم تحديدًا بعد زراعة الكلى والقلب والكبد . ^{[ 14 ]} يُمكن تناوله عن طريق الفم أو الحقن الوريدي. ^{[ 14 ]} يتوفر على شكل ميكوفينولات الصوديوم وميكوفينولات موفيتيل . ^{[ 14 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الغثيان والعدوى والإسهال. ^{[ 14 ]} وتشمل الآثار الجانبية الخطيرة الأخرى زيادة خطر الإصابة بالسرطان ، واعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي ، وفقر الدم ، ونزيف الجهاز الهضمي . ^{[ 14 ]} قد يضر استخدامه أثناء الحمل بالجنين. ^{[ 14 ]} يعمل هذا الدواء عن طريق تثبيط إنزيم نازعة هيدروجين أحادي فوسفات الإينوزين (IMPDH)، وهو إنزيم ضروري للخلايا الليمفاوية لإنتاج الجوانوزين . ^{[ 14 ]}

اكتُشف حمض الميكوفينوليك لأول مرة على يد الإيطالي بارتولوميو غوسيو عام 1893. ^{[ 15 ] [ 16 ]} وأُعيد اكتشافه عامي 1945 و1968. ^{[ 16 ]} وتمت الموافقة على استخدامه طبيًا في الولايات المتحدة عام 1995 بعد اكتشاف خصائصه المثبطة للمناعة في التسعينيات. ^{[ 14 ] [ 15 ]} وهو متوفر كدواء جنيس . ^{[ 17 ]} وفي عام 2022، كان الدواء رقم 227 من حيث شيوع وصفه في الولايات المتحدة، بأكثر من  مليون وصفة طبية. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة للدواء (≥ 1% من الأشخاص) الإسهال والغثيان والقيء وآلام المفاصل؛ وتعكس العدوى وقلة الكريات البيضاء أو فقر الدم طبيعة الدواء المثبطة للمناعة ونخاع العظم. كما يرتبط ميكوفينولات الصوديوم عادةً بالتعب والصداع والسعال و/أو مشاكل التنفس. ويرتبط إعطاء ميكوفينولات موفيتيل عن طريق الوريد عادةً بالتهاب الوريد الخثاري والتخثر . وتشمل الآثار الجانبية غير الشائعة (0.1-1% من الأشخاص) التهاب المريء والتهاب المعدة ونزيف الجهاز الهضمي و/أو عدوى الفيروس المضخم للخلايا الغازية . ^{[ 20 ]} وفي حالات نادرة، يحدث تليف رئوي أو أورام مختلفة : سرطان الجلد، وسرطان الغدد الليمفاوية، وأورام خبيثة أخرى بنسبة حدوث تتراوح من 1 من 20 إلى 1 من 200، اعتمادًا على النوع، مع كون الأورام الجلدية هي الموقع الأكثر شيوعًا. ^{[ 28 ] [ 29 ]} كما تم الإبلاغ عن عدة حالات من فقر الدم اللاتنسجي النقي (PRCA). ^{[ 30 ]}

أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) تحذيراً يفيد بزيادة خطر الإصابة بالعدوى الانتهازية ، مثل تنشيط العدوى الفيروسية الكامنة، بما في ذلك الهربس النطاقي ، وأنواع أخرى من عدوى الهربس ، والفيروس المضخم للخلايا، واعتلال الكلى المرتبط بفيروس BK . إضافةً إلى ذلك، تُجري إدارة الغذاء والدواء تحقيقاً مع 16 شخصاً أصيبوا بمرض عصبي نادر أثناء تناولهم الدواء. وهو عدوى فيروسية تُعرف باسم اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي ؛ تُهاجم الدماغ وعادةً ما تكون قاتلة. ^{[ 31 ]}

يمكن تصنيع البيورينات (بما في ذلك النيوكليوسيدات غوانوزين وأدينوزين ) إما من الصفر باستخدام ريبوز 5-فوسفات أو استخلاصها من النيوكليوتيدات الحرة. يُعد حمض الميكوفينوليك مثبطًا قويًا وعكوسًا وغير تنافسي لإنزيم نازع هيدروجين إينوزين-5′-أحادي الفوسفات (IMPDH)، وهو إنزيم أساسي لتصنيع غوانوزين -5′-أحادي الفوسفات (GMP) من إينوزين-5′-أحادي الفوسفات (IMP). ^{[ 35 ]} يؤثر تثبيط IMPDH بشكل خاص على الخلايا الليمفاوية نظرًا لاعتمادها شبه الكامل على تصنيع البيورينات من الصفر . ^{[ 36 ]} في المقابل، تستخدم أنواع أخرى كثيرة من الخلايا كلا المسارين، وتعتمد بعض الخلايا، مثل الخلايا العصبية المتمايزة نهائيًا، اعتمادًا كليًا على استخلاص نيوكليوتيدات البيورين. ^{[ 37 ]} وبالتالي، يؤدي استخدام حمض الميكوفينوليك إلى تثبيط انتقائي نسبيًا لتضاعف الحمض النووي في الخلايا التائية والخلايا البائية .

يمكن استخلاص الميكوفينولات من الفطريات Penicillium stoloniferum و P. brevicompactum و P. echinulatum . ^{[ 38 ]} يُستقلب ميكوفينولات موفيتيل في الكبد إلى الجزء النشط، حمض الميكوفينوليك. وهو يُثبط بشكل عكسي إنزيم نازعة هيدروجين أحادي فوسفات الإينوزين ، ^{[ 39 ]} وهو الإنزيم الذي يتحكم في معدل تخليق أحادي فوسفات الجوانين في مسار التخليق الحيوي للبيورينات المستخدم في تكاثر الخلايا اللمفاوية البائية والتائية . ^{[ 40 ]} تستعيد الخلايا الأخرى البيورينات عبر مسار إنقاذ منفصل، وبالتالي فهي قادرة على تجنب هذا التأثير. ^{[ 2 ]}

يُعد الميكوفينولات دواءً فعالاً، ويمكن استخدامه في كثير من الحالات بدلاً من الآزاثيوبرين ، وهو دواء مضاد للتكاثر أقدم . ^{[ 41 ]} ويُستخدم عادةً كجزء من نظام علاجي ثلاثي المركبات من مثبطات المناعة، يشمل أيضاً مثبط الكالسينيورين ( سيكلوسبورين أو تاكروليموس ) وجلوكوكورتيكويد (مثل ديكساميثازون أو بريدنيزون ). ^{[ 42 ]}

ميكوفينولات موفيتيل هو إستر مورفولينو إيثيل لحمض الميكوفينوليك؛ ويحجب الإستر مجموعة الكربوكسيل . ^{[ 43 ]} وقد ورد أن لميكوفينولات موفيتيل قيم pKa تبلغ 5.6 لجزء المورفولينو و8.5 لمجموعة الفينول.

اكتشف العالم الطبي الإيطالي بارتولوميو غوسيو حمض الميكوفينوليك . جمع غوسيو فطرًا من ذرة فاسدة وأطلق عليه اسم Penicillium glaucum (يُعرف هذا النوع الآن باسم P. brevicompactum ) . في عام 1893، وجد أن للفطر نشاطًا مضادًا للبكتيريا. وفي عام 1896، عزل بلورات من المركب، وأثبت بنجاح فعاليته كمضاد حيوي ضد بكتيريا الجمرة الخبيثة . ^{[ 23 ]} كان هذا أول مضاد حيوي يُعزل في صورة نقية وبلورية. لكن هذا الاكتشاف طواه النسيان. ^{[ 44 ]} أعاد اكتشافه عالمان أمريكيان، سي إل ألسبرغ وأو إم بلاك، في عام 1912، وأطلقا عليه اسم حمض الميكوفينوليك. وفي نهاية المطاف، ثبت أن للمركب نشاطًا مضادًا للفيروسات والفطريات والبكتيريا والسرطان والصدفية. ^{[ 45 ]} على الرغم من عدم تسويقه كمضاد حيوي بسبب آثاره الجانبية، فإن مركبه المعدل (مشتق الإستر) دواء مثبط للمناعة معتمد في عمليات زراعة الكلى والقلب والكبد، ويتم تسويقه تحت العلامتين التجاريتين Cellcept (ميكوفينولات موفيتيل من إنتاج شركة روش ) وMyfortic (ميكوفينولات الصوديوم من إنتاج شركة نوفارتس ). ^{[ 46 ]}

طُوِّر دواء سيلسيبت على يد عالم الوراثة الجنوب أفريقي أنتوني أليسون وزوجته إلسي إم. يوجي. في سبعينيات القرن الماضي، وأثناء عمله في مجلس البحوث الطبية ، بحث أليسون في الأسباب البيوكيميائية لنقص المناعة لدى الأطفال. اكتشف المسار الأيضي الذي يتضمن إنزيمًا يُدعى إينوزين أحادي الفوسفات ديهيدروجينيز ، وهو المسؤول عن الاستجابة المناعية غير المرغوب فيها في أمراض المناعة الذاتية ، وكذلك عن رفض الجسم للأعضاء المزروعة . راودته فكرة أنه في حال اكتشاف جزيء قادر على تثبيط هذا الإنزيم، فإنه سيصبح دواءً مثبطًا للمناعة يُستخدم في علاج أمراض المناعة الذاتية وفي عمليات زراعة الأعضاء. في عام ١٩٨١، قرر أليسون التوجه نحو اكتشاف الأدوية، فتواصل مع العديد من شركات الأدوية، التي رفضته تباعًا لافتقاره إلى المعرفة الأساسية في مجال أبحاث الأدوية. مع ذلك، أعجبت شركة سينتكس بخططه، وطلبت منه الانضمام إليها مع زوجته. ^{[ ٤٧ ]} وأصبح نائبًا للرئيس لشؤون الأبحاث. في إحدى تجاربهم، استخدم آل أليسون مركبًا مضادًا للبكتيريا، وهو ميكوفينولات موفيتيل، الذي تم التخلي عنه في الاستخدام السريري بسبب آثاره الجانبية. اكتشفوا أن هذا المركب يمتلك نشاطًا مثبطًا للمناعة. ^{[ 48 ] [ 49 ]} قاموا بتصنيع نسخة كيميائية منه لزيادة فعاليته وتقليل آثاره الجانبية. ^{[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]} أثبتوا لاحقًا فائدته في زراعة الأعضاء في الفئران المخبرية. ^{[ 55 ] [ 56 ]} بعد نجاح التجارب السريرية، ^{[ 57 ]} تمت الموافقة على استخدام المركب في زراعة الكلى من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في 3 مايو 1995، ^{[ 58 ]} وتم بيعه تحت الاسم التجاري سيلسيبت. ^{[ 59 ] [ 60 ]} تمت الموافقة على استخدامه في الاتحاد الأوروبي في فبراير 1996. ^{[ 11 ]}

طُرح الدواء في البداية كدواء أولي يُسمى ميكوفينولات موفيتيل (MMF، الاسم التجاري: سيلسيبت) لتحسين التوافر الحيوي عند تناوله عن طريق الفم . كما طُرح ملح ميكوفينولات الصوديوم. ويُعد ميكوفينولات الصوديوم المغلف معوياً (EC-MPS) تركيبة بديلة من ميكوفينولات الصوديوم.

يبدو أن MMF و EC-MPS متساويان في الفوائد والسلامة. ^{[ 61 ]}

بدأ استخدام دواء ميكوفينولات موفيتيل في علاج اضطرابات المناعة الذاتية مثل فرفرية نقص الصفيحات المناعية (ITP)، والذئبة الحمامية الجهازية (SLE)، وتصلب الجلد (التصلب الجهازي أو SSc)، والفقاع الشائع (PV)، وقد حقق نجاحًا لدى بعض المرضى. ^{[ 62 ]}

يُستخدم أيضًا كعلاج طويل الأمد للحفاظ على حالة الهدوء في داء الورم الحبيبي المصحوب بالتهاب الأوعية ، على الرغم من أن الدراسات حتى الآن أظهرت أنه أقل فعالية من الآزاثيوبرين . وقد وُجد أن مزيجًا من الميكوفينولات والريبافيرين يوقف العدوى بفيروس حمى الضنك وتكاثره في المختبر . ^{[ 63 ] [ 64 ]} كما أظهر نشاطًا واعدًا مضادًا للفيروسات ضد متلازمة الشرق الأوسط التنفسية (MERS) ، خاصةً عند استخدامه مع الإنترفيرون . ^{[ 65 ]}

تشير البيانات الأولية إلى أن دواء ميكوفينولات موفيتيل قد يكون له فوائد لدى مرضى التصلب المتعدد. ومع ذلك، فإن الأدلة غير كافية لتحديد تأثيراته كعلاج إضافي للإنترفيرون بيتا-1أ لدى مرضى التصلب المتعدد الانتكاسي الهاجع. ^{[ 66 ]}

• تاكروليموس