تصلب الجلد

تصلب الجلد هو مجموعة من أمراض المناعة الذاتية التي قد تُسبب تغيرات في الجلد والأوعية الدموية والعضلات والأعضاء الداخلية . ^{[ 2 ] [ 6 ] [ 8 ]} قد يقتصر المرض على الجلد أو قد يُصيب أعضاء أخرى أيضًا. [ ^{2 ] تشمل} الأعراض مناطق من الجلد السميك، والتصلب، والشعور بالتعب، وضعف تدفق الدم إلى أصابع اليدين أو القدمين عند التعرض للبرد. ^{[ 1 ]} أحد أشكال هذه الحالة، المعروف باسم متلازمة كريست ، يُسبب عادةً ترسبات الكالسيوم ، ومتلازمة رينود ، ومشاكل في المريء ، وتسمك جلد أصابع اليدين والقدمين ، ومناطق من الأوعية الدموية الصغيرة المتوسعة . ^{[ 1 ]}

السبب غير معروف، لكنه قد يعود إلى استجابة مناعية غير طبيعية. ^{[ 2 ]} تشمل عوامل الخطر التاريخ العائلي، وبعض العوامل الوراثية ، والتعرض للسيليكا . ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]} تتضمن الآلية الكامنة وراء ذلك النمو غير الطبيعي للأنسجة الضامة ، والذي يُعتقد أنه ناتج عن مهاجمة الجهاز المناعي للأنسجة السليمة. ^{[ 6 ]} يعتمد التشخيص على الأعراض، مدعومًا بخزعة جلدية أو تحاليل دم. ^{[ 6 ]}

على الرغم من عدم وجود علاج شافٍ معروف، إلا أن العلاج قد يُحسّن الأعراض. ^{​​[ 2 ]} تشمل الأدوية المستخدمة الكورتيكوستيرويدات ، والميثوتريكسات ، ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية . ^{[ 2 ]} يعتمد مآل المرض على مدى انتشاره. ^{[ 3 ]} يتمتع المصابون بالمرض الموضعي عمومًا بمتوسط ​​عمر طبيعي . ^{[ 7 ]} أما المصابون بالمرض الجهازي، فقد يتأثر متوسط ​​العمر، ويختلف ذلك باختلاف نوع المرض. ^{[ 3 ]} غالبًا ما يكون سبب الوفاة مضاعفات في الرئة، أو الجهاز الهضمي، أو القلب. ^{[ 3 ]}

يُصاب حوالي ثلاثة أشخاص من كل 100,000 شخص سنويًا بالشكل الجهازي من المرض. ^{[ 3 ]} غالبًا ما تبدأ الحالة في منتصف العمر. ^{[ 1 ]} النساء أكثر عرضة للإصابة من الرجال. ^{[ 1 ]} وُصفت أعراض تصلب الجلد لأول مرة عام 1753 على يد كارلو كورتسيو ^{[ 9 ]} ، ثم وُثِّقت جيدًا عام 1842. ^{[ 10 ]} يُشتق المصطلح من الكلمتين اليونانيتين skleros بمعنى "صلب" و derma بمعنى "جلد". ^{[ 11 ] [ 12 ]}

تشمل العلامات والأعراض المحتملة ما يلي: ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

• أمراض القلب والأوعية الدموية: ظاهرة رينو (وهي العرض الأولي لدى 30% من المصابين، وتحدث لدى 95% منهم في مرحلة ما من مرضهم)؛ قرحات انطباعية ملتئمة على أطراف الأصابع؛ توسع الشعيرات الدموية في الجلد والأغشية المخاطية ؛ خفقان القلب ، وعدم انتظام ضربات القلب، والإغماء نتيجة لاضطرابات التوصيل الكهربائي ، وارتفاع ضغط الدم ، وفشل القلب الاحتقاني
• الجهاز الهضمي: مرض الارتجاع المعدي المريئي ، الانتفاخ، عسر الهضم ، فقدان الشهية، الإسهال بالتناوب مع الإمساك ، متلازمة جفاف الفم والعين ومضاعفاتها، توسع الأوعية الدموية في غار المعدة ، تخلخل الأسنان، وبحة الصوت (بسبب الارتجاع الحمضي).
• رئوي: تفاقم تدريجي لضيق التنفس، وألم في الصدر (بسبب ارتفاع ضغط الشريان الرئوي )، وسعال جاف ومستمر بسبب مرض الرئة الخلالي
• الجهاز العضلي الهيكلي: آلام المفاصل والعضلات ، فقدان نطاق حركة المفاصل، متلازمة النفق الرسغي ، وضعف العضلات
• الجهاز البولي التناسلي: ضعف الانتصاب ، عسر الجماع ، مشاكل الكلى، أو الفشل الكلوي
• أعراض أخرى: ألم في الوجه ناتج عن ألم العصب ثلاثي التوائم ، تنميل في اليدين ، صداع، سكتة دماغية ، إرهاق، تكلس ، وفقدان الوزن

يُعزى تصلب الجلد إلى عوامل وراثية وبيئية. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 17 ] [ 18 ]} ويبدو أن الطفرات في جينات HLA تلعب دورًا حاسمًا في نشأة بعض الحالات. ويعتقد العديد من الخبراء أن تلف الخلايا البطانية المبكر وتلف الأوعية الدموية الدقيقة يُعدّان محفزًا رئيسيًا في سلسلة تطور المرض، حيث يربطان بين الاستعداد الوراثي والتعرض البيئي وتنشيط الجهاز المناعي والتليف. ^{[ 19 ]} وبالمثل ، يبدو أن التعرض للسيليكا والمذيبات العطرية والمكلورة والكيتونات وثلاثي كلورو الإيثيلين وأبخرة اللحام والروح البيضاء يُسهم في الإصابة بالمرض لدى نسبة صغيرة من المصابين. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 20 ]}

يتميز تصلب الجلد بزيادة تخليق الكولاجين ( مما يؤدي إلى التصلب )، وتلف الأوعية الدموية الصغيرة، وتنشيط الخلايا اللمفاوية التائية ، وإنتاج نسيج ضام متغير . ^{[ 21 ]} وتتلخص آلية حدوثه المقترحة فيما يلي: ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

• يبدأ المرض بحدث مُحفِّز على مستوى الأوعية الدموية ، يُرجَّح أن يكون في البطانة الداخلية للأوعية . لم يُحدَّد هذا الحدث المُحفِّز بعد، ولكنه قد يكون عاملًا فيروسيًا، أو إجهادًا تأكسديًا ، أو مرضًا مناعيًا ذاتيًا. يتبع ذلك تلف في خلايا البطانة الداخلية وموتها المبرمج ، مما يؤدي إلى نفاذية الأوعية الدموية التي تظهر في المراحل السريرية المبكرة على شكل وذمة نسيجية . في هذه المرحلة، يكون المرض في الغالب مُعتمدًا على الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1 ) والنوع السابع عشر (Th17) .
• بعد ذلك، تتضرر الأوعية الدموية بشكل أكبر نتيجة ضعف تكوين الأوعية الدموية وضعف تكوين الأوعية الدموية من الخلايا الجذعية (انخفاض عدد الخلايا السلفية البطانية)، والذي يُرجح ارتباطه بوجود الأجسام المضادة للخلايا البطانية (AECA). على الرغم من هذا الضعف في تكوين الأوعية الدموية ، غالبًا ما تُلاحظ مستويات مرتفعة من عوامل النمو المحفزة لتكوين الأوعية الدموية، مثل PDGF و VEGF، لدى الأشخاص المصابين بهذه الحالة. يختل توازن توسع الأوعية الدموية وانقباضها، وتكون النتيجة النهائية هي انقباض الأوعية الدموية. ثم تُصبح البطانة المتضررة نقطة انطلاق لتكوين الجلطات الدموية، وتُساهم بشكل أكبر في إصابة نقص التروية وإعادة التروية ، وتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية . تتميز هذه المراحل اللاحقة بقطبية Th2 .
• يؤدي تلف البطانة الوعائية إلى زيادة إفراز جزيئات الالتصاق والكيموكينات لجذب الكريات البيضاء ، مما يُتيح تطور الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية، بما في ذلك فقدان التحمل لمختلف المستضدات المؤكسدة ، ومنها إنزيم توبويزوميراز 1. تنضج الخلايا البائية لتصبح خلايا بلازمية ، مما يُفاقم المكون المناعي الذاتي للحالة. تتمايز الخلايا التائية إلى مجموعات فرعية، بما في ذلك خلايا Th2، التي تلعب دورًا حيويًا في تليف الأنسجة . بدورها، تُحفز الأجسام المضادة لإنزيم توبويزوميراز 1 إنتاج الإنترفيرون من النوع الأول .
• تُستقطب الخلايا الليفية وتُفعّل بواسطة العديد من السيتوكينات وعوامل النمو لتكوين الخلايا الليفية العضلية . وقد لوحظ خلل في تنظيم إشارات عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) في الخلايا الليفية والخلايا الليفية العضلية في دراسات متعددة على الأفراد المصابين بتصلب الجلد. يؤدي تنشيط الخلايا الليفية والخلايا الليفية العضلية إلى ترسب مفرط للكولاجين والبروتينات الأخرى ذات الصلة، مما يؤدي إلى التليف. وتلعب الخلايا البائية دورًا في هذه المرحلة، حيث يُقلل كل من إنترلوكين-6 (IL-6) وعامل النمو المحول بيتا (TGF-β) اللذان تُنتجهما الخلايا البائية من تحلل الكولاجين ويزيدان من إنتاج المادة الخلوية خارج الخلية . كما أن إشارات الإندوثيلين لها دور في الفيزيولوجيا المرضية للتليف. ^{[ 27 ]}

يُعتقد أن فيتامين د يلعب دورًا في الآلية المرضية للمرض. وقد لوحظ وجود علاقة عكسية بين مستويات فيتامين د في البلازما وشدة تصلب الجلد، ومن المعروف أن فيتامين د يلعب دورًا حاسمًا في تنظيم (وعادةً تثبيط) عمل الجهاز المناعي. ^{[ 28 ]}

يُعرَّف تصلب الجلد النمطي عادةً بتثخن الجلد المتناظر، ويُصاحبه في حوالي 70% من الحالات ظاهرة رينو، وتغيرات في الشعيرات الدموية في طيات الأظافر، ووجود أجسام مضادة للنواة . وقد يُعاني المصابون من إصابة أعضاء أخرى في الجسم. لا يوجد اختبار واحد يُجدي نفعًا دائمًا لتشخيص تصلب الجلد؛ لذا، غالبًا ما يكون التشخيص قائمًا على استبعاد الأمراض الأخرى. قد يُظهر تصلب الجلد غير النمطي أي شكل من أشكال هذه التغيرات دون تغيرات جلدية أو مع تورم الأصابع فقط. ^{[ 29 ]}

يمكن أن تُظهر الفحوصات المخبرية وجود أجسام مضادة لإنزيم توبويزوميراز ، مثل الأجسام المضادة لـ scl70 (التي تُسبب شكلاً جهازياً منتشراً)، أو الأجسام المضادة للسنترومير (التي تُسبب شكلاً جهازياً محدوداً ومتلازمة كريست). كما يمكن الكشف عن أجسام مضادة ذاتية أخرى، مثل الأجسام المضادة لـ U3 أو الأجسام المضادة لبوليميراز الحمض النووي الريبي. ^{[ 30 ]} ومن المرجح وجود أجسام مضادة ذاتية للحمض النووي ثنائي السلسلة في مصل الدم.

لا يوجد علاج معروف لمرض تصلب الجلد، على الرغم من أنه غالبًا ما يتم تحقيق تخفيف الأعراض؛ وتشمل هذه علاج: ^{[ 13 ] [ 33 ]}

• ظاهرة رينو مع موسعات الأوعية الدموية مثل حاصرات قنوات الكالسيوم ، وحاصرات ألفا ، ومضادات مستقبلات السيروتونين ، ومثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين II ، والستاتينات ، والنترات الموضعية، أو الإيلوبروست
• يمكن علاج قرح الأصابع باستخدام مثبطات فوسفودايستراز 5 (مثل سيلدينافيل ) أو إيلوبروست
• الوقاية من تقرحات الأصابع الجديدة باستخدام بوسنتان
• سوء التغذية، الثانوي لفرط نمو البكتيريا المعوية مع المضادات الحيوية من نوع التتراسيكلين مثل التتراسيكلين
• مرض الرئة الخلالي مع سيكلوفوسفاميد ، أزاثيوبرين مع أو بدون كورتيكوستيرويدات
• ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي مع مضادات مستقبلات الإندوثيلين، ومثبطات فوسفودايستراز 5، والبروستاجلاندينات
• مرض الارتجاع المعدي المريئي مع مضادات الحموضة أو الأدوية المحفزة لحركة الجهاز الهضمي
• الأزمات الكلوية المصاحبة لاستخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II

يُستخدم العلاج الجهازي المُعدِّل للمرض باستخدام مثبطات المناعة بشكل شائع. ^{[ 17 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]} تشمل مثبطات المناعة المستخدمة في علاجه: أزاثيوبرين ، ميثوتريكسات ، سيكلوفوسفاميد ، ميكوفينولات ، الغلوبولين المناعي الوريدي ، ريتوكسيماب ، سيروليموس ، أليفاسيبت ، ومثبطات التيروزين كيناز: إيماتينيب ، نيلوتينيب ، وداساتينيب . ^{[ 17 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}

تشمل العلاجات التجريبية قيد الدراسة مضادات مستقبلات الإندوثيلين، ومثبطات التيروزين كيناز، وببتيدات بيتا جليكان، وهالوفوجينون ، وباسيليكسيماب ، وأليم توزوماب ، وأباتاسيبت ، وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم . ^{[ 40 ] [ 41 ]}

اعتبارًا من عام 2012بلغت نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات لمرضى تصلب الجلد الجهازي حوالي 85%، بينما كانت نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة عشر سنوات أقل بقليل من 70%. ^{[ 45 ]} ويختلف هذا باختلاف النوع الفرعي؛ فبينما نادراً ما يؤدي تصلب الجلد الموضعي إلى الوفاة، قد يؤدي الشكل الجهازي إلى ذلك، ويحمل الشكل الجهازي المنتشر تشخيصاً أسوأ من الشكل المحدود. وتشمل الأسباب الرئيسية للوفاة المرتبطة بتصلب الجلد: ارتفاع ضغط الدم الرئوي ، والتليف الرئوي ، وأزمة الكلى الناتجة عن تصلب الجلد. ^{[ 30 ]} كما أن الأشخاص المصابين بتصلب الجلد معرضون لخطر متزايد للإصابة بهشاشة العظام والإصابة بالسرطان (وخاصة سرطانات الكبد والرئة والدم والمثانة). ^{[ 46 ]} ويرتبط تصلب الجلد أيضاً بزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. ^{[ 47 ]}

بحسب دراسة أجريت على مجموعة من الأستراليين، ارتفع متوسط ​​العمر المتوقع للأشخاص المصابين بتصلب الجلد من 66 عاماً إلى 74 عاماً بين عامي 1985 و2015 (وارتفع متوسط ​​العمر المتوقع في أستراليا من 76 عاماً إلى 82 عاماً خلال الفترة نفسها). ^{[ 48 ]}

يظهر تصلب الجلد عادةً لأول مرة بين سن العشرين والخمسين، مع أن أي فئة عمرية قد تُصاب به. ^{[ 13 ] [ 30 ]} وتزيد احتمالية إصابة النساء بتصلب الجلد من أربعة إلى تسعة أضعاف مقارنةً بالرجال. ^{[ 30 ]}

يُوجد هذا المرض في جميع أنحاء العالم. ^{[ 30 ]} في الولايات المتحدة، يُقدّر معدل انتشاره بـ 240 حالة لكل مليون نسمة، ويبلغ معدل الإصابة السنوي بتصلب الجلد 19 حالة لكل مليون نسمة. ^{[ 30 ]} كذلك، في الولايات المتحدة، يُعدّ أكثر شيوعًا بقليل بين الأمريكيين من أصل أفريقي مقارنةً بنظرائهم البيض. كما أن الأمريكيين الأصليين من قبيلة تشوكتاو أكثر عرضةً من الأمريكيين من أصل أوروبي للإصابة بنوع تصلب الجلد الذي يُصيب الأعضاء الداخلية. ^{[ 30 ]} في ألمانيا ، يتراوح معدل الانتشار بين 10 و150 حالة لكل مليون نسمة، ويتراوح معدل الإصابة السنوي بين 3 و28 حالة لكل مليون نسمة. ^{[ 45 ]} في جنوب أستراليا ، يبلغ معدل الإصابة السنوي 23 حالة لكل مليون نسمة، ومعدل الانتشار 233 حالة لكل مليون نسمة. ^{[ 49 ]}

يُعدّ تصلب الجلد أثناء الحمل حالة معقدة، إذ يزيد من المخاطر على كلٍّ من الأم والجنين. ^{[ 50 ]} وبشكل عام، يرتبط تصلب الجلد بانخفاض وزن الجنين بالنسبة لعمر الحمل. ^{[ 50 ]} غالبًا ما يشمل علاج تصلب الجلد استخدام أدوية معروفة بتأثيرها المشوّه للأجنة، مثل سيكلوفوسفاميد، وميثوتريكسات، وميكوفينولات ، وغيرها، لذا يُنصح بتجنّب هذه الأدوية أثناء الحمل. ^{[ 50 ]} في هذه الحالات ، قد يُستخدم هيدروكسي كلوروكين وجرعات منخفضة من الكورتيكوستيرويدات للسيطرة على المرض. ^{[ 50 ]}

• ضمور اللفافة الخلقي
• تشي تشي ديفاين (أصيبت بمرض تصلب الجلد في السنوات التي سبقت وفاتها)

• نشرة صحية: تصلب الجلد - المعهد الوطني الأمريكي لالتهاب المفاصل والأمراض العضلية الهيكلية والجلدية