خلية بانيث

تُحفَّز خلايا بانيث على إفراز الديفينسينات عند تعرضها للبكتيريا (سواءً كانت موجبة أو سالبة الغرام )، أو منتجات بكتيرية مثل الليبوبوليسكاريد ، وحمض الليبوتيكويك ، وثنائي ببتيد الموراميل، والدهون A. [ ^{10 ] كما} تُحفَّز هذه الخلايا أيضًا بواسطة الإشارات الكولينية التي تسبق عادةً وصول الطعام الذي قد يحتوي على حمولة بكتيرية جديدة. ^{[ 10 ]}

تستشعر خلايا بانيث البكتيريا عبر تنشيط مستقبلات تول-لايك (TLR) المعتمدة على MyD88 ، مما يحفز بدوره عملًا مضادًا للميكروبات. ^{[ 11 ]} على سبيل المثال، أظهرت الأبحاث أن خلايا بانيث في الفئران والبشر تُعبّر عن مستويات عالية من TLR9 في الحبيبات الإفرازية . يتفاعل TLR9 مع CpG-ODN والنيوكليوتيدات غير المُمَثْيَلَة، وهي أنماط جزيئية مرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) نموذجية للحمض النووي البكتيري. يؤدي استيعاب هذه الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض وتنشيط TLR9 إلى إزالة التحبب وإطلاق الببتيدات المضادة للميكروبات وإفرازات أخرى. ^{[ 12 ]} ومن المثير للدهشة أن خلايا بانيث في الفئران لا تُعبّر عن نسخ mRNA لـ TLR4 . ^{[ 5 ]}

تُعدّ ألفا-ديفينسينات ، المعروفة باسم كريبتدينات في الفئران، جزيئات الدفاع الرئيسية التي تفرزها خلايا بانيث . ^{[ 13 ]} تحتوي هذه الببتيدات على نطاقات كارهة للماء وأخرى موجبة الشحنة، قادرة على التفاعل مع الفوسفوليبيدات في أغشية الخلايا . يسمح هذا التركيب للديفينسينات بالاندماج في الأغشية، حيث تتفاعل مع بعضها البعض لتكوين ثقوب تُعطّل وظيفة الغشاء، مما يؤدي إلى تحلل الخلية. ونظرًا لارتفاع تركيز الفوسفوليبيدات سالبة الشحنة في أغشية الخلايا البكتيرية مقارنةً بأغشية خلايا الفقاريات ، فإن الديفينسينات ترتبط بشكل تفضيلي بالخلايا البكتيرية وتُعطّلها، مع الحفاظ على الخلايا التي تعمل على حمايتها. ^{[ 14 ]}

تُنتج خلايا بانيث البشرية نوعين من ألفا-ديفينسين، يُعرفان باسم ألفا-ديفينسين البشري HD-5 (DEFA5) و HD-6 (DEFA6) . ^{[ 15 ]} يتميز HD-5 بنطاق واسع من الفعالية القاتلة ضد البكتيريا موجبة وسالبة الغرام، بالإضافة إلى الفطريات (مثل الليستيريا المستوحدة ، والإشريكية القولونية ، والسالمونيلا التيفية ، والمبيضات البيضاء ). ^{[ 5 ]} أما النشاط المضاد للميكروبات لـ HD-6 فيتمثل في تجميعه الذاتي لتكوين شبكات خارج خلوية تحاصر البكتيريا في الأمعاء، وبالتالي تمنع انتقالها عبر الحاجز الظهاري. ^{[ 16 ]}

تُنتج خلايا بانيث البشرية أيضًا ببتيدات مضادة للميكروبات أخرى، بما في ذلك الليزوزيم ، والفوسفوليباز A2 الإفرازي ، والبروتين IIIA المُشتق من جزر لانغرهانس المُجدد . ^{[ 17 ]} الليزوزيم هو إنزيم مضاد للميكروبات يُذيب جدران خلايا العديد من البكتيريا، والفوسفوليباز A2 هو إنزيم متخصص في تحليل الفوسفوليبيدات البكتيرية . [ ^{10 ] تُوفر} هذه المجموعة من الجزيئات الإفرازية لخلايا بانيث ترسانة قوية ضد طيف واسع من العوامل المُمرضة، بما في ذلك البكتيريا والفطريات وحتى بعض الفيروسات المُغلفة . ^{[ 18 ]}

أثناء الإفراز البروتيني التقليدي، تُنقل البروتينات عبر معقد الشبكة الإندوبلازمية-جهاز غولجي ، مُعبأةً في حبيبات إفرازية، ثم تُطلق إلى الفضاء خارج الخلوي. في حال تسببت مسببات الأمراض الغازية في تعطيل جهاز غولجي ، مما أدى إلى خلل في إفراز خلايا بانيث للبروتينات المضادة للميكروبات، يوجد مسار إفراز بديل: فقد ثبت إمكانية إعادة توجيه الليزوزيم عبر الالتهام الذاتي الإفرازي . في الالتهام الذاتي الإفرازي، تُنقل الحمولة في حويصلة LC3+ وتُطلق عند الغشاء البلازمي ، متجاوزةً بذلك معقد الشبكة الإندوبلازمية-جهاز غولجي. لا تُحفز جميع أنواع البكتيريا الالتهام الذاتي الإفرازي: فالبكتيريا المتعايشة، على سبيل المثال، لا تُسبب تحلل جهاز غولجي، وبالتالي لا تُحفز الالتهام الذاتي الإفرازي لليزوزيم . يُعتقد أن خلل الالتهام الذاتي الإفرازي عامل مُساهم مُحتمل في داء كرون. ^{[ 19 ]}

تحافظ خلايا بانيث على صحة الأمعاء من خلال عملها كخلايا بلعمية كبيرة ؛ وقد ثبت أنها تتخلص من الخلايا الميتة عبر ابتلاع الخلايا المبرمجة للموت. تم اكتشاف وظيفة البلعمة لخلايا بانيث من خلال سلسلة من التجارب، إحداها استخدمت فئرانًا تم تعريضها لجرعة منخفضة من السيزيوم-137 (137Cs)، لمحاكاة العلاج الكيميائي الذي يخضع له مرضى السرطان. ^{[ 20 ]} قد تكون هذه النتائج مهمة لمعالجة الآثار الجانبية التي يعاني منها مرضى السرطان الذين تتضرر صحة أمعائهم بسبب العلاج الكيميائي: إذ يعاني ما يقرب من 40% من جميع مرضى السرطان الذين يتلقون العلاج من التهاب الغشاء المخاطي المعدي المعوي أثناء علاجهم، وترتفع هذه النسبة إلى 80% لدى المرضى الذين يتلقون العلاج الإشعاعي في منطقة البطن أو الحوض . ^{[ 21 ]}

تشارك خلايا بانيث في مسار إشارات Wnt ومسار إشارات Notch ، اللذين ينظمان تكاثر الخلايا الجذعية المعوية والخلايا المعوية اللازمة لتجديد خلايا الظهارة. وتُعبّر هذه الخلايا عن روابط Wnt الكلاسيكية: Wnt3a و Wnt9b و Wnt11 ، التي ترتبط بمستقبلات Frizzled على الخلايا الجذعية المعوية لتحفيز إشارات β-catenin / Tcf . كما تُعد خلايا بانيث مصدرًا رئيسيًا لروابط Notch، DLL1 و DLL4 ، التي ترتبط بمستقبلات Notch ، Notch1 و Notch2، على الخلايا الجذعية المعوية وخلايا السلف المعوية . ^{[ 8 ]}

لكن في الآونة الأخيرة، اكتُشف أن قدرة خلايا الظهارة المعوية على التجدد تتراجع مع مرور الوقت نتيجةً لإفراز خلايا بانيث المتقدمة في السن لبروتين نوتوم ، وهو مثبط خارج خلوي لإشارات Wnt. وإذا تم تثبيط إفراز نوتوم، فقد تزداد قدرة الظهارة المعوية على التجدد. ^{[ 22 ]}

ثبت أن الزنك ضروري لوظيفة خلايا بانيث. يؤدي خلل في ناقل الزنك (ZnT)2 إلى إضعاف وظيفة خلايا بانيث عن طريق التسبب في إفراز غير منسق للحبيبات. لا تُظهر الفئران التي تفتقر إلى ناقل (ZnT)2 ضعفًا في إفراز الحبيبات فحسب، بل تعاني أيضًا من زيادة الاستجابة الالتهابية للليبوساكاريد، وتكون أقل قدرة على النشاط المضاد للبكتيريا. ^{[ 23 ]} في الوضع الطبيعي، يُخزن الزنك في الحبيبات الإفرازية، وعند تحللها، يُطلق في تجويف الأمعاء. يُعتقد أن تخزين المعادن الثقيلة يُساهم في السمية المضادة للميكروبات المباشرة، حيث يُطلق الزنك عند تحفيز مستقبلات الكولين. ^{[ 24 ]}

يُعتقد أن نقص الزنك يُسهم في خلل وظيفة ألفا-ديفينسين في خلايا بانيث الناتج عن الكحول، والذي يُؤدي بدوره إلى التهاب الكبد الدهني الكحولي . يُمكن للزنك أن يُثبّت ألفا-ديفينسين 5 البشري (HD5)، المسؤول عن استتباب الميكروبيوم. وبناءً على ذلك، يُمكن أن يُؤدي تناول HD5 إلى تغيير الميكروبيوم بشكل فعّال (خاصةً عن طريق زيادة بكتيريا أكرمانزيا موسينيفيلا) ، وعكس الضرر الذي يُلحقه الإفراط في استهلاك الكحول بالميكروبيوم. من ناحية أخرى، يُؤدي نقص الزنك الغذائي إلى تفاقم التأثير الضار للكحول على النشاط المُضاد للبكتيريا في خلايا بانيث. ^{[ 25 ]}

تتطور خلايا بانيث تدريجيًا خلال فترة الحمل، ولذلك قد لا يمتلكها الأطفال الخدج بأعداد كافية. وهذا يجعلهم عرضة للإصابة بالتهاب الأمعاء الناخر . في منتصف مرحلة نمو الأمعاء الدقيقة تقريبًا، يُستبدل إفراز الكاثيليسيدين بإفراز ألفا-ديفينسين. ^{[ 29 ]} تكون الأمعاء الدقيقة للطفل الخديج في هذه المرحلة الانتقالية عند ولادته، مما يجعله عرضة لإصابات الأمعاء، وبالتالي، لالتهاب الأمعاء الناخر . ^{[ 18 ]} تجدر الإشارة أيضًا إلى أن خلايا بانيث في المراحل المبكرة لا تمتلك حبيبات ناضجة وظيفيًا بالكامل. ^{[ 30 ]}

لا تزال الآلية التي تربط خلايا بانيث بالتهاب الأمعاء الناخر غير واضحة، ولكن يُفترض أن ازدهار بكتيريا البروتيو ، وتحديدًا أنواع البكتيريا المعوية ، يسبق تطور الحالة. ^{[ 31 ]} وعندما يحدث الالتهاب لاحقًا، تستطيع البكتيريا المعوية تخمير النترات، ولكن ليس البكتيريا اللاهوائية الإجبارية التي لا تستطيع استخدام النترات كركيزة للنمو. وبالتالي، تستطيع بكتيريا البروتيو استخدام هذا الضغط الانتقائي للتغلب على البكتيريا اللاهوائية الإجبارية من نوعي الفيرميكوتس والبكتيرويديتس ، مما يؤدي إلى فرط نموها وما يترتب عليه من خلل في التوازن الميكروبي. ^{[ 18 ]}

يُعتقد أن هذه العملية تبدأ عندما يتعرض الرضيع الخديج لمستضدات غريبة عبر الرضاعة الصناعية. تُفرز السيتوكينات الالتهابية لاحقًا، مما يخلق بيئة هوائية أكثر، تُعطي ميزة تنافسية للبكتيريا البروتينية . ومع ازدياد اختلال التوازن الميكروبي، تضعف آليات مكافحة الالتهاب، مما يُساهم في حلقة مفرغة من تزايد التهاب الأمعاء. يؤدي هذا الالتهاب إلى مزيد من فقدان كثافة ووظيفة خلايا بانيث، مما ينتج عنه ضعف في إفراز الببتيدات المضادة للميكروبات وتدمير بيئة الخلايا الجذعية. ^{[ 18 ]}

في حين أن دور خلايا بانيث في متلازمة القولون العصبي ومرض كرون قد حظي باهتمام كبير، ^{[ 32 ] [ 17 ]} إلا أن القليل نسبيًا معروف عن تأثير ضعف خلايا بانيث على التسبب في التهاب الكبد الدهني غير الكحولي أو مرض الكبد الدهني غير الكحولي .

تشير النماذج الحيوانية إلى أن السمنة قد تُقلل من إفراز ألفا-ديفينسين من خلايا بانيث، مما يؤدي إلى اختلال التوازن الميكروبي . ^{[ 33 ]} ويشير نموذج حيواني واحد على الأقل إلى أنه عند استعادة مستويات ألفا-ديفينسين في تجويف الأمعاء عن طريق الحقن الوريدي لـ R-Spondin1 لتحفيز تجديد خلايا بانيث، يتحسن تليف الكبد نتيجةً لزوال اختلال التوازن الميكروبي. ويُفترض أن الأنشطة المضادة للميكروبات الانتقائية، بالإضافة إلى زيادة بكتيريا Muribaculaceae وانخفاض بكتيريا Harryflintia ، تُساهم في تحسين عملية التليف. ^{[ 34 ]}

وصفت إحدى الدراسات حقن مادة الديثيزون ، القادرة على تعطيل حبيبات الخلايا، في فئران تتغذى على نظام غذائي غني بالدهون، وذلك لتحديد التغيرات الميكروبية المرتبطة بخلايا بانيث. وقد أدى استخدام الديثيزون إلى تحسين عدم تحمل الجلوكوز ومقاومة الأنسولين لدى الفئران التي تتغذى على نظام غذائي غني بالدهون، وارتبط بتخفيف حدة التدهن الكبدي لدى هذه الفئران، ربما من خلال تعديل الميكروبيوم المعوي الذي يشمل زيادة بكتيريا البكتيرويد. ولذلك، يُقترح أن يكون للعلاجات التي تستهدف الميكروبيوم دور في علاج مرض الكبد الدهني غير الكحولي. ^{[ 35 ]}

هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتوضيح العلاقة بين خلايا بانيث ومحور الأمعاء والكبد.