استقلاب البيورين

📅 آخر تحديث: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٤ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

يشير استقلاب البيورين إلى المسارات الأيضية لتخليق وتفكيك البيورينات الموجودة في العديد من الكائنات الحية.

التخليق الحيوي

تُصنّع البيورينات بيولوجيًا على هيئة نيوكليوتيدات ، وخاصةً على هيئة ريبوتيدات، أي قواعد مرتبطة بريبوز 5-فوسفات . يُشتق كل من الأدينين والجوانين من نيوكليوتيد إينوزين أحادي الفوسفات (IMP)، وهو أول مركب في المسار يحتوي على نظام حلقة بيورين مكتمل التكوين.

عفريت

مخطط تركيب IMP
  الإنزيمات
  الإنزيمات المساعدة
  أسماء الركائز
  أيونات المعادن
  الجزيئات غير العضوية

يُصنَّع أحادي فوسفات الإينوزين على ريبوز-فوسفات موجود مسبقًا عبر مسار معقد (كما هو موضح في الشكل على اليمين). وتأتي ذرات الكربون والنيتروجين في حلقة البيورين، 5 و4 على التوالي، من مصادر متعددة. يُساهم الحمض الأميني جليسين بجميع ذرات الكربون (2) والنيتروجين (1)، مع ذرات نيتروجين إضافية من الجلوتامين (2) وحمض الأسبارتيك (1)، وذرات كربون إضافية من مجموعات الفورميل (2)، التي تُنقل من الإنزيم المساعد رباعي هيدروفولات على شكل 10-فورميل رباعي هيدروفولات ، وذرة كربون من البيكربونات (1). تُشكل مجموعات الفورميل ذرتي الكربون 2 و8 في نظام حلقة البيورين، وهما اللتان تعملان كجسور بين ذرتي نيتروجين.

تُعدّ عملية إنتاج 5-فوسفو-ألفا- دي- ريبوزيل 1-بيروفوسفات ( PRPP ) بواسطة إنزيم ريبوز-فوسفات ثنائي الفوسفات كيناز خطوة تنظيمية أساسية ، حيث يتم تنشيط هذا الإنزيم بواسطة الفوسفات غير العضوي وتثبيطه بواسطة نيوكليوتيدات البيورين الريبية. ولا تُعتبر هذه الخطوة حاسمة في تخليق البيورينات، إذ يُستخدم PRPP أيضًا في تخليق البيريميدينات ومسارات إعادة التدوير.

تتمثل الخطوة الأولى الملتزمة في تفاعل PRPP والجلوتامين والماء إلى 5'-فوسفوريبوزيلامين (PRA) والجلوتامات والبيروفوسفات - يتم تحفيزها بواسطة أميدوفوسفوريبوزيل ترانسفيراز ، والذي يتم تنشيطه بواسطة PRPP وتثبيطه بواسطة AMP و GMP و IMP .

PRPP + L-Glutamine + H2O → PRA + L-Glutamate + PPi

في الخطوة الثانية ، يتفاعل PRA مع الجليسين وATP لإنتاج GAR وADP والبيروفوسفات، وذلك بتحفيز من إنزيم فوسفوريبوزيل أمين-جليسين ليغاز (إنزيم GAR سينثيتاز). ونظرًا لعدم استقرار PRA كيميائيًا، والذي يبلغ عمر النصف له 38 ثانية عند درجة حموضة 7.5 ودرجة حرارة 37  درجة مئوية، فقد اقترح الباحثون أن هذا المركب ينتقل من إنزيم أميدوفوسفوريبوزيل ترانسفيراز إلى إنزيم GAR سينثيتاز داخل الجسم الحي. [ 1 ]

PRA + جليسين + ATP → GAR + ADP + Pi

يتم تحفيز الخطوات من 3 إلى 10 بواسطة الإنزيمات التالية:

3. فوسفوريبوزيل جليسيناميد فورميل ترانسفيراز .

GAR + fTHF → fGAR + THF

4. سينثاز فوسفوريبوزيل فورميل جليسيناميدين .

fGAR + L-جلوتامين + ATP → fGAM + L-جلوتامات + ADP + Pi

5. إنزيم AIR synthetase (إنزيم FGAM cyclase) .

fGAM + ATP → AIR + ADP + Pi + H 2 O

6. فوسفوريبوزيل أمينو إيميدازول كاربوكسيلاز .

هواء + ثاني أكسيد الكربون → هواء + 2H +

7. سينثاز فوسفوريبوزيل أمينو إيميدازول سكسينو كاربوكساميد .

CAIR + L-Aspartate + ATP → SAICAR + ADP + Pi

8. أدينيلوسكسينات لياز .

سايكار → أيكار + فومارات

ينتقل كل من AICAR والفومارات إلى مسارين مختلفين. يعمل AICAR كمتفاعل في الخطوة التاسعة، بينما يُنقل الفومارات إلى دورة حمض الستريك التي يمكنها تجاوز خطوات إنتاج ثاني أكسيد الكربون لإنتاج الماليت. يُحفز إنزيم الفوماراز تحويل الفومارات إلى ماليت. وبهذه الطريقة، يربط الفومارات عملية تخليق البيورين بدورة حمض الستريك. [ 2 ]

9. فوسفوريبوزيل أمينو إيميدازول كاربوكساميد فورميل ترانسفيراز .

AICAR + fTHF → FAICAR + THF

10. إنزيم سينثاز أحادي فوسفات الإينوزين .

FAICAR → IMP + H 2 O

في حقيقيات النوى، يتم تحفيز الخطوات الثانية والثالثة والخامسة بواسطة بروتين الأدينوزين-3 ثلاثي الوظائف لتخليق البيورين ، والذي يتم ترميزه بواسطة جين GART.

يتم إنجاز كل من الخطوة التاسعة والعاشرة بواسطة بروتين واحد يسمى بروتين التخليق الحيوي للبيورين ثنائي الوظيفة PURH، والذي يتم ترميزه بواسطة جين ATIC.

ممارسات التصنيع الجيدة (GMP)

AMP

التدهور

يتم استقلاب البيورينات بواسطة العديد من الإنزيمات :

غوانين

الأدينين

تنظيم عملية التخليق الحيوي للنيوكليوتيدات البيورينية

يُعدّ تكوين 5'-فوسفوريبوزيل أمين من الغلوتامين وPRPP، المحفز بواسطة إنزيم ناقل أمين PRPP، نقطة تنظيمية لتخليق البيورينات. هذا الإنزيم مُنظِّمٌ للنشاط، لذا يُمكن تحويله من IMP وGMP وAMP. يرتبط IMP بتركيز عالٍ بالإنزيم مُثبِّطًا، بينما يرتبط PRPP بكمية كبيرة بالإنزيم مُنشِّطًا. بالتالي، تُعتبر IMP وGMP وAMP مُثبِّطات، بينما يُعتبر PRPP مُنشِّطًا. لا توجد خطوة تنظيمية معروفة بين تكوين 5'-فوسفوريبوزيل أمينوإيميدازول وIMP.

إنقاذ

يمكن أيضًا استعادة البيورينات الناتجة عن تحلل الأحماض النووية الخلوية (أو من الطعام) وإعادة استخدامها في النيوكليوتيدات الجديدة.

الاضطرابات

عندما يتسبب جين معيب في ظهور خلل في عملية إعادة تدوير البيورينات والبيريميدينات، لا يتم استقلاب هذه المواد الكيميائية بشكل صحيح، وقد يعاني البالغون أو الأطفال من واحد من ثمانية وعشرين اضطرابًا وراثيًا، وربما المزيد منها غير معروف حتى الآن. تشمل الأعراض النقرس ، وفقر الدم، والصرع، وتأخر النمو، والصمم، وعض النفس القهري، والفشل الكلوي أو حصى الكلى، أو فقدان المناعة.

قد يحدث خلل في استقلاب البيورينات نتيجة اندماج ثلاثي فوسفات النيوكليوتيدات الضارة في الحمض النووي DNA والحمض النووي الريبي RNA، مما يؤدي إلى اضطرابات وطفرات جينية، وبالتالي ظهور أنواع عديدة من الأمراض. ومن هذه الأمراض:

  1. نقص المناعة الشديد الناتج عن فقدان إنزيم أدينوزين دي أميناز.
  2. فرط حمض اليوريك ومتلازمة ليش-نيهان بسبب فقدان إنزيم هيبوكسانثين-جوانين فوسفوريبوزيل ترانسفيراز.
  3. أنواع مختلفة من السرطان عن طريق زيادة نشاط الإنزيمات مثل نازعة هيدروجين IMP. [ 4 ]

العلاج الدوائي

إن تعديل استقلاب البيورين له قيمة علاجية دوائية.

تعمل مثبطات تخليق البيورين على تثبيط تكاثر الخلايا، وخاصة الكريات البيضاء . وتشمل هذه المثبطات دواء أزاثيوبرين ، وهو مثبط للمناعة يُستخدم في زراعة الأعضاء ، وأمراض المناعة الذاتية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ، أو أمراض الأمعاء الالتهابية مثل داء كرون والتهاب القولون التقرحي .

يُعدّ ميكوفينولات موفيتيل دواءً مثبطًا للمناعة يُستخدم لمنع رفض الأعضاء المزروعة؛ إذ يُثبّط تخليق البيورينات عن طريق تثبيط إنزيم نازعة هيدروجين أحادي فوسفات الإينوزين (IMPDH). [ 5 ] كما يُثبّط الميثوتريكسات تخليق البيورينات بشكل غير مباشر عن طريق تثبيط استقلاب حمض الفوليك (فهو مُثبّط لإنزيم مختزلة ثنائي هيدروفولات ).

الألوبيورينول دواء يثبط إنزيم زانثين أوكسيدوريدوكتاز، وبالتالي يخفض مستوى حمض اليوريك في الجسم. قد يكون هذا مفيدًا في علاج النقرس، وهو مرض ينتج عن زيادة حمض اليوريك وتكوّن بلورات في المفاصل.

التخليق الحيوي للريبونوكليوزيدات البيورينية

لفهم كيفية نشأة الحياة ، يلزم معرفة المسارات الكيميائية التي تسمح بتكوين اللبنات الأساسية للحياة في ظل ظروف ما قبل الحياة المحتملة . وقد أثبت نام وآخرون [ 6 ] التكثيف المباشر لقواعد البيورين والبيريميدين مع الريبوز لإنتاج ريبونيوكليوزيدات في قطرات مائية دقيقة، وهي خطوة أساسية تؤدي إلى تكوين الحمض النووي الريبي (RNA). كما قدم بيكر وآخرون [ 7 ] عملية ما قبل الحياة المحتملة لتخليق ريبونيوكليوزيدات البيورين.

تخليق البيورين في المجالات الثلاثة للحياة

تستطيع الكائنات الحية في جميع نطاقات الحياة الثلاثة، حقيقيات النوى والبكتيريا والعتائق ، القيام بعملية التخليق الحيوي للبيورينات من الصفر . وتعكس هذه القدرة أهمية البيورينات للحياة. يتشابه المسار الكيميائي الحيوي للتخليق بشكل كبير في حقيقيات النوى والبكتيريا، ولكنه أكثر تنوعًا بين أنواع العتائق. [ 8 ] وقد وُجد أن مجموعة شبه كاملة، أو كاملة، من الجينات اللازمة للتخليق الحيوي للبيورينات موجودة في 58 نوعًا من أصل 65 نوعًا من العتائق التي دُرست. [ 8 ] ومع ذلك، فقد تم تحديد سبعة أنواع من العتائق تفتقر كليًا، أو شبه كليًا، إلى جينات ترميز البيورينات. يبدو أن الأنواع الأثرية غير القادرة على تصنيع البيورينات قادرة على الحصول على البيورينات الخارجية للنمو، [ 8 ] وبالتالي فهي تشبه طفرات البيورين في حقيقيات النوى، على سبيل المثال طفرات البيورين في فطر Ascomycete Neurospora crassa ، [ 9 ] والتي تتطلب أيضًا البيورينات الخارجية للنمو.

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ أنتيل، في. دي.، ليو، دي.، ماكيلار، بي. آر.، كابريلي، سي. إيه.، هوا، إم.، فينس، آر. (أبريل 1996). "تخصص الركيزة لإنزيم غليسيناميد ريبونوكليوتيد سينثيتاز من كبد الدجاج" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (14): 8192-8195 . doi : 10.1074/jbc.271.14.8192 . PMID 8626510 . 
  2. ↑ غاريت، آر إتش، وغريشام، سي إم (2016). الكيمياء الحيوية ( الطبعة السادسة). سينغيج ليرنينغ. الصفحات 666، 934. ISBN   9781305577206. OCLC 914290655 . 
  3. ↑ أنصاري، م.ي.، إقبال، أ.، ديكهيت، م.ر.، منصوري، ر.، رانا، س.، علي، ف.، وآخرون . (فبراير 2016). "إقامة علاقة بين التحليل الحاسوبي والتحليل المختبري ضد مثبطات إنزيم HGPRT في الليشمانيا". المجلة الدولية للجزيئات الحيوية الكبيرة . 83 : 78-96 . doi : 10.1016/j.ijbiomac.2015.11.051 . PMID 26616453 .  
  4. ↑ بانغ ب، مكفالين جيه إل، بورجيس إن إي، دونغ إم، تاغيزاده ك، سوليفان إم آر، وآخرون . (فبراير 2012). "تؤدي عيوب استقلاب نيوكليوتيدات البيورين إلى دمج كبير للزانثين والهيبوزانثين في الحمض النووي DNA والحمض النووي RNA" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 109 (7): 2319-2324 . Bibcode : 2012PNAS..109.2319P . doi : 10.1073/pnas.1118455109 . JSTOR 41477470. PMC 3289290. PMID 22308425 .    
  5. ↑ "دراسة شاملة عن الميكوفينولات للمختصين" . Drugs.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 21 أبريل 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 28 أكتوبر 2019 .
  6. ↑ نام آي، نام إتش جي، زاري آر إن (يناير 2018). "التخليق غير الحيوي للريبونوكليوزيدات البيورينية والبيريميدينية في قطرات مائية دقيقة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 115 (1): 36-40 . Bibcode : 2018PNAS..115...36N . doi : 10.1073/pnas.1718559115 . PMC 5776833. PMID 29255025 .  
  7. ↑ بيكر إس، ثوما آي، دويتش إيه، غيرك تي، ماير بي، زيبس إتش، كاريل تي (مايو 2016). "مسار تكوين نيوكليوزيد البيورين عالي الإنتاجية وانتقائي الموقع بدقة في المواد الحيوية الأولية". مجلة ساينس . 352 (6287): 833-836 . Bibcode : 2016Sci...352..833B . doi : 10.1126/science.aad2808 . PMID 27174989 . 
  8. براون إيه إم ، هوبس إس إل، وايت آر إتش، ساريسكي سي إيه (ديسمبر 2011). " تخليق البيورين في العتائق: تنويعات على موضوع واحد" . بيول دايركت . 6 63. doi : 10.1186/1745-6150-6-63 . PMC 3261824. PMID 22168471 .  
  9. ↑ بيرنشتاين هـ (1961). "مركبات الإيميدازول المتراكمة بواسطة طفرات البيورين في نيوروسبورا كراسا " . مجلة علم الأحياء الدقيقة العام . 25 (1): 41-46 . doi : 10.1099/00221287-25-1-41 .