TSC2

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

إن معقد التصلب الحدبي 2 ( TSC2 )، المعروف أيضًا باسم تيوبرين ، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين TSC2 .

وظيفة

تؤدي الطفرات في هذا الجين إلى التصلب الحدبي . يُعتقد أن ناتج هذا الجين مثبط للأورام وقادر على تحفيز أنواع محددة من بروتينات GTPases . يعمل بروتين الهامارتين، المشفر بواسطة الجين TSC1 ، كمُسهِّل لبروتين Hsp90 في مرافقة بروتين التوبرين، وبالتالي يمنع إضافة اليوبيكويتين إليه وتحلله في البروتيازوم . [ 5 ] ينتج عن التضفير البديل نسخ متعددة تُشفِّر أشكالًا مختلفة من البروتين. [ 6 ] يمكن أن تُسبب الطفرات في الجين TSC2 داء التليف اللمفاوي العضلي ، وهو مرض ناتج عن تضخم الأنسجة في الرئتين، مما يُؤدي إلى تكوّن أكياس وأورام وصعوبة في التنفس. ولأن بروتين التوبرين يُنظِّم حجم الخلية، إلى جانب بروتين الهامارتين، فإن الطفرات في جيني TSC1 وTSC2 قد تمنع السيطرة على نمو الخلايا في رئتي الأفراد. [ 5 ]

علم أمراض الخلايا

تُظهر خلايا الأفراد الذين يحملون طفرات مرضية في جين TSC2 نقصًا في الليزوزومات ، واختلالًا في الالتهام الذاتي ، وتراكمًا غير طبيعي للجليكوجين . وترتبط العيوب في مسار الالتهام الذاتي-الليزوزوم بزيادة اليوبيكويتين وتحلل بروتينات LC3 وLAMP1/2. [ 7 ]

مسارات الإشارات

يؤدي التثبيط الدوائي لـ ERK1/2 إلى استعادة نشاط GSK3β ومستويات تخليق البروتين في نموذج للتصلب الحدبي. [ 8 ]

إن الخلل في تحلل الجليكوجين بواسطة مسار الالتهام الذاتي-الجسيمات الحالة، على الأقل جزئياً، مستقل عن ضعف تنظيم mTORC1 ، ويتم استعادته بالاستخدام المشترك لمثبطات دوائية لـ PKB/Akt و mTORC1. [ 7 ]

التفاعلات

يعمل TSC2 داخل مركب بروتيني متعدد يُعرف باسم مركب TSC والذي يتكون من البروتينات الأساسية TSC2 و TSC1 و [ 9 ] [ 10 ] و TBC1D7.

وقد ورد أن البروتين TSC2 يتفاعل مع العديد من البروتينات الأخرى التي لا تشكل جزءًا من مركب TSC، بما في ذلك:

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000103197 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000002496 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. وودفورد إم آر، ساجر آر إيه، ماريس إي، دان دي إم، بلاندن إيه آر، مورفي آر إل، رينسينغ إن، شابيرو أو، باناريتو بي، برودرومو سي، لوه إس إن، غوتمان دي إتش، بوربوليا دي، براتسلافسكي جي، وونغ إم، مولابور إم ( ديسمبر 2017). "مثبط الورم Tsc1 هو بروتين مساعد جديد لـ Hsp90 يُسهّل طي البروتينات الكينازية وغير الكينازية" . مجلة EMBO . 36 (24): 3650-3665 . doi : 10.15252/embj.201796700 . PMC 5730846. PMID 29127155 .  
  6. ↑ "Entrez Gene: TSC2 التصلب الحدبي 2" .
  7. 1 2 بال ر، شيونغ ي، ساردييلو م (فبراير 2019). "تخزين الجليكوجين غير الطبيعي في متلازمة التصلب الحدبي الناتج عن خلل في مسارات الإشارات المعتمدة على mTORC1 وغير المعتمدة عليه" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 116 (8): 2977-2986 . doi : 10.1073/pnas.1812943116 . PMC 6386676. PMID 30728291 .  
  8. ↑ بال ر، بوندار ف ف، أدامسكي س ج، رودني ج ج، ساردييلو م (يونيو 2017). "تثبيط ERK1/2 يعيد نشاط GSK3β ومستويات تخليق البروتين في نموذج للتصلب الحدبي" . التقارير العلمية . 7 (1): 4174. Bibcode : 2017NatSR...7.4174P . doi : 10.1038/ s41598-017-04528-5 . PMC 5482840. PMID 28646232 .  
  9. ↑ أورلوفا ك.أ، كرينو ب.ب ( يناير 2010). "متلازمة التصلب الحدبي" . حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1184 : 87-105 . doi : 10.1111/j.1749-6632.2009.05117.x . PMC 2892799. PMID 20146692 .  
  10. ↑ لي واي، إينوكي كيه، غوان كيه إل (سبتمبر 2004). "الخصائص البيوكيميائية والوظيفية لنشاط بروتين GTPase الصغير Rheb وبروتين TSC2 GAP" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 24 (18): 7965-7975 . doi : 10.1128/MCB.24.18.7965-7975.2004 . PMC 515062. PMID 15340059 .  
  11. ١ ٢ روكس، ب.ب.، باليف، ب.أ.، أنجوم، ر.، جيجي، س.ب.، بلينيس، ج. (سبتمبر ٢٠٠٤). "إسترات الفوربول المحفزة للأورام وراس المنشط يعطلان مركب كابت الورم في التصلب الحدبي عبر كيناز S6 الريبوسومي p90" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . ١٠١ (٣٧ ) : ١٣٤٨٩-٩٤ . Bibcode : 2004PNAS..10113489R . doi : 10.1073/pnas.0405659101 . PMC 518784. PMID 15342917 .  
  12. 1 2 ماك بي سي، تاكيمارو كيه، كينرسون إتش إل، مون آر تي، يونغ آر إس (فبراير 2003). "ينظم مركب تيوبرين-هامارتين نشاط إشارات بيتا-كاتينين سلبًا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (8): 5947-5951 . doi : 10.1074/jbc.C200473200 . PMID 12511557 . 
  13. 1 2 Cao Y, Kamioka Y, Yokoi N, Kobayashi T, Hino O, Onodera M, Mochizuki N, Nakae J (ديسمبر 2006). "يؤدي تفاعل FoxO1 وTSC2 إلى مقاومة الأنسولين من خلال تنشيط مسار mTOR/p70 S6K" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (52): 40242-51 . doi : 10.1074/jbc.M608116200 . PMID 17077083 . 
  14. ↑ إينوكي ك، أويانغ هـ، تشو ت، ليندفال س، وانغ ي، تشانغ إكس، يانغ كيو، بينيت س، هارادا ي، ستانكوناس ك، وانغ سي واي، هي إكس، ماكدوجالد أو إيه، يو إم، ويليامز بي أو، غوان كيه إل (سبتمبر 2006). " يدمج TSC2 إشارات Wnt والطاقة عبر فسفرة منسقة بواسطة AMPK وGSK3 لتنظيم نمو الخلايا" . مجلة Cell . 126 (5): 955-968 . doi : 10.1016/j.cell.2006.06.055 . PMID 16959574. S2CID 16047397 .  
  15. ↑ ما إل، تشين زد، إردجومنت-بروماج إتش، تمبست بي، باندولفي بي بي (أبريل 2005). "فسفرة وتعطيل وظيفة TSC2 بواسطة Erk: دلالات على التصلب الحدبي وتكوين السرطان" . مجلة Cell . 121 (2): 179-193 . doi : 10.1016/j.cell.2005.02.031 . PMID 15851026. S2CID 18663447 .  
  16. ↑ غان ب، يو ي، غوان جيه إل (ديسمبر 2006). "ارتباط كيناز الالتصاق البؤري بمركب التصلب الدرني 2 في تنظيم تنشيط كيناز s6 ونمو الخلايا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (49): 37321-37329 . doi : 10.1074/jbc.M605241200 . PMID 17043358 . 
  17. ↑ مورثي، ف.، هان، س.، بيوشامب، ر. ل.، سميث، ن.، حداد، ل. أ.، إيتو، ن.، راميش، ف. (يناير 2004). "يتفاعل بروتين بام ونظيره هاي واير مع معقد TSC1.TSC2 وقد ينظمانه سلبًا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (2): 1351-1358 . doi : 10.1074/jbc.M310208200 . PMID 14559897 . 
  18. ↑ إينوكي ك، تشو ت، غوان ك ل (نوفمبر 2003). "يُساهم TSC2 في استجابة الطاقة الخلوية للتحكم في نمو الخلية وبقائها" . مجلة الخلية . 115 (5): 577-90 . doi : 10.1016/S0092-8674(03)00929-2 . PMID 14651849. S2CID 18173817 .  
  19. ↑ شو آر جيه، بارديسي إن، مانينغ بي دي، لوبيز إل، كوسماتكا إم، ديبينهو آر إيه، كانتلي إل سي (يوليو 2004). "المثبط الورمي LKB1 ينظم إشارات mTOR سلبًا" . خلية السرطان . 6 (1): 91-99 . doi : 10.1016/j.ccr.2004.06.007 . PMID 15261145 . 
  20. 1 2 كاسترو إيه إف، ريبون جيه إف، كلارك جي جيه، كويليام إل إيه (أغسطس 2003). "يرتبط بروتين ريب بالمعقد 2 للتصلب الدرني (TSC2) ويعزز تنشيط كيناز S6 بطريقة تعتمد على الراباميسين والفارنيسيل" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (35): 32493-6 . doi : 10.1074/jbc.C300226200 . PMID 12842888 . 
  21. ↑ ياماموتو واي، جونز كيه إيه، ماك بي سي، موهلنباخس إيه، يونغ آر إس (أغسطس 2002). "التوزيع متعدد الحجرات لمنتجات جين التصلب الحدبي، الهامارتين والتيوبرين". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 404 (2): 210-217 . doi : 10.1016/S0003-9861(02)00300-4 . PMID 12147258 . 
  22. ↑ إينوكي ك، لي ي، شو ت، غوان ك ل (أغسطس 2003). "إنزيم Rheb GTPase هو هدف مباشر لنشاط TSC2 GAP وينظم إشارات mTOR" . الجينات والتطور . 17 (15): 1829-34 . doi : 10.1101/gad.1110003 . PMC 196227. PMID 12869586 .  
  23. ^ Garami A، Zwartkruis FJ، Nobukuni T، Joaquin M، Roccio M، Stocker H، Kozma SC، Hafen E، Bos JL، Thomas G (يونيو 2003). "تم تثبيط تنشيط الأنسولين لـ Rheb، وهو وسيط إشارات mTOR/S6K/4E-BP، بواسطة TSC1 و2" (PDF) . الخلية الجزيئية . 11 (6): 1457–66 . دوى : 10.1016/S1097-2765(03)00220-X . بميد 12820960 . مؤرشفة من الأصلي (PDF) بتاريخ 2020-09-19 . تم الاسترجاع 2020-09-08 . 
  24. ↑ تشانغ واي، غاو إكس، ساوسيدو إل جيه، رو بي، إدغار بي إيه، بان دي (يونيو 2003) . "Rheb هدف مباشر لبروتينات كابتة الأورام في التصلب الحدبي". بيولوجيا الخلية الطبيعية . 5 (6): 578-81 . doi : 10.1038/ncb999 . PMID 12771962. S2CID 13451385 .  
  25. ↑ لونغ إكس، لين واي، أورتيز-فيغا إس، يونيزاوا كيه، أفروش جيه (أبريل 2005). "يرتبط بروتين ريب ( Rheb) بكيناز mTOR وينظمه" . علم الأحياء الحالي . 15 (8): 702-13 . doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . PMID 15854902. S2CID 3078706 .  
  26. ↑ رولف إم، ماكلويد إل إي، برات بي إف، براود سي جي (يونيو 2005). "تنشيط تخليق البروتين في خلايا عضلة القلب بواسطة عامل التضخم فينيليفرين يتطلب تنشيط ERK ويتضمن فسفرة معقد التصلب الدرني 2 (TSC2)" . المجلة البيوكيميائية . 388 (الجزء 3): 973-984 . doi : 10.1042/BJ20041888 . PMC 1183479. PMID 15757502 .  
  27. ^ لو زد، هو إكس، لي واي، تشنغ إل، تشو واي، جيانغ إتش، نينغ تي، باسانغ زد، تشانغ سي، كي واي (أغسطس 2004). "فيروس الورم الحليمي البشري 16 E6 يتداخل مع مسار إشارات الأنسولين عن طريق الارتباط بالتوبرين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (34): 35664–70 . دوى : 10.1074/jbc.M403385200 . بميد 15175323 . 
  28. ↑ Zheng L, Ding H, Lu Z, Li Y, Pan Y, Ning T, Ke Y (مارس 2008). " دوران TSC2 بوساطة إنزيم E3 ubiquitin ligase E6AP في وجود وغياب HPV16 E6" . Genes to Cells . 13 (3): 285–94 . doi : 10.1111/j.1365-2443.2008.01162.x . PMID 18298802. S2CID 25851829 .  
  29. ^ Nellist M، Goedbloed MA، de Winter C، Verhaaf B، Jankie A، Reuser AJ، van den Ouweland AM، van der Sluijs P، Halley DJ (أكتوبر 2002). "تحديد وتوصيف التفاعل بين التوبرين و14-3-3زيتا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (42): 39417–24 . دوى : 10.1074/jbc.M204802200 . بميد 12176984 . 

للمزيد من القراءة