V-ATPase

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

إنزيم ATPase من النوع الفجوي ( V-ATPase ) هو إنزيم قديم تطوريًا ومحفوظ للغاية، وله وظائف متنوعة بشكل ملحوظ في الكائنات حقيقية النواة . [ 1 ] تعمل إنزيمات V-ATPase على تحمض مجموعة واسعة من العضيات داخل الخلايا ، وتضخ البروتونات عبر الأغشية البلازمية لأنواع عديدة من الخلايا. تربط إنزيمات V-ATPase طاقة تحلل ATP بنقل البروتونات عبر الأغشية داخل الخلوية والبلازمية للخلايا حقيقية النواة. يُنظر إليه عمومًا على أنه النقيض القطبي لإنزيم ATP synthase، لأن إنزيم ATP synthase هو قناة بروتونية تستخدم الطاقة الناتجة عن تدرج البروتونات لإنتاج ATP. أما إنزيم V-ATPase، فهو مضخة بروتونات تستخدم الطاقة الناتجة عن تحلل ATP لإنتاج تدرج البروتونات.

إنزيم ATPase من النوع العتائقي ( A-ATPase ) هو مجموعة مترابطة من إنزيمات ATPase الموجودة في العتائق ، والتي غالبًا ما تعمل كإنزيم ATP synthase . وهو يشكل فرعًا حيويًا V/A-ATPase مع V-ATPase. معظم أفراد كلتا المجموعتين ينقلون البروتونات ( H +).)، لكن بعض الأعضاء تطوروا لاستخدام أيونات الصوديوم ( Na +) بدلاً من.

الأدوار التي تؤديها V-ATPases

توجد مضخات البروتونات V-ATPases داخل أغشية العديد من العضيات، مثل الإندوسومات والليزوزومات والحويصلات الإفرازية، حيث تؤدي أدوارًا متنوعة وحيوية لوظيفة هذه العضيات. على سبيل المثال، يدفع تدرج البروتونات عبر غشاء الفجوة العصارية في الخميرة، الناتج عن مضخات البروتونات V-ATPases، امتصاص الكالسيوم إلى داخل الفجوة العصارية عبر مسار أيونات الهيدروجين ( H +)./Ca 2+نظام النقل المضاد. [ 2 ] في النقل المشبكي في الخلايا العصبية، تعمل مضخة V-ATPase على تحمض الحويصلات المشبكية. [ 3 ] يدخل النورأدرينالين إلى الحويصلات عبر مضخة V-ATPase .

V-ATPases are also found in the plasma membranes of a wide variety of cells such as intercalated cells of the kidney, osteoclasts (bone resorbing cells), macrophages, neutrophils, sperm, midgut cells of insects, and certain tumor cells.[4] Plasma membrane V-ATPases are involved in processes such as pHhomeostasis, coupled transport, and tumor metastasis. V-ATPases in the acrosomal membrane of sperm acidify the acrosome. This acidification activates proteases required to drill through the plasma membrane of the egg. V-ATPases in the osteoclast plasma membrane pump protons onto the bone surface, which is necessary for bone resorption. In the intercalated cells of the kidney, V-ATPases pump protons into the urine, allowing for bicarbonate reabsorption into the blood. In addition, other variety of biological processes, such as toxin delivery, viral entry, membrane targeting, apoptosis, regulation of cytoplasmic pH, proteolytic process, and acidification of intracellular systems, are important roles of V-ATPases.[5]

V-ATPases also play a significant role in cell morphogenesis development. Disruption of the gene vma-1 gene which encodes for the catalytic subunit (A) of the enzyme severely impairs the rate of growth, differentiation, and the capacity to produce viable spores in fungus Neurospora crassa. [6]

Structure

The yeast V-ATPase is the best characterized. There are at least thirteen subunits identified to form a functional V-ATPase complex, which consists of two domains. The subunits belong to either the Vo domain (membrane associated subunits, lowercase letters on the figure) or the V1 domain (peripherally associated subunits, uppercase letters on the figure).

The V1 includes eight subunits, A-H, with three copies of the catalytic A and B subunits, three copies of the stator subunits E and G, and one copy of the regulatory C and H subunits. In addition, the V1 domain also contains the subunits D and F, which form a central rotor axle.[7] The V1 domain contains tissue-specific subunit isoforms including B, C, E, and G. Mutations to the B1 isoform result in the human disease distal renal tubular acidosis and sensorineural deafness.

يحتوي نطاق V o على ست وحدات فرعية مختلفة، هي a وd وc وc' وc" وe، ولا تزال نسبة الوحدات الفرعية في الحلقة c محل نقاش، حيث يُفترض وجود عشر وحدات فرعية في إنزيم V-ATPase لدى دودة التبغ القرنية ( Manduca sexta ). يحتوي نطاق V o لدى الثدييات على نظائر نسيجية خاصة بالوحدات الفرعية a وd، بينما يحتوي إنزيم V-ATPase في الخميرة على نظيرين خاصين بعضويات الخلية للوحدة الفرعية a، وهما Vph1p وStv1p. تؤدي الطفرات في النظير a3 إلى مرض التصلب العظمي الخبيث الطفولي لدى الإنسان ، بينما تؤدي الطفرات في النظير a4 إلى الحماض الأنبوبي الكلوي البعيد، وفي بعض الحالات إلى الصمم الحسي العصبي.

يُعدّ نطاق V1 مسؤولاً عن تحلل ATP، بينما يُعدّ نطاق Vo مسؤولاً عن نقل البروتونات. يُحفّز تحلل ATP في مواقع ارتباط النيوكليوتيدات المحفزة على الوحدة الفرعية A دوران ساق مركزي مُكوّن من الوحدتين الفرعيتين D وF، والذي بدوره يُحفّز دوران برميل من الوحدات الفرعية c بالنسبة للوحدة الفرعية a. وقد كُشِف عن البنية المعقدة لإنزيم V-ATPase من خلال بنية مُركّبات M. Sexta والخميرة، والتي حُلّت باستخدام المجهر الإلكتروني فائق البرودة أحادي الجسيم والتلوين السلبي، على التوالي. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] كشفت هذه البنى أن إنزيم V-ATPase يمتلك شبكة ثلاثية الأجزاء الثابتة، مُرتبطة بواسطة طوق من الكثافة مُكوّن من الوحدات الفرعية C وH وa، والذي، على الرغم من كونه يفصل بين نطاقي V1 و Vo ، لا يُكوّن أي تفاعلات مع محور الدوّار المركزي المُكوّن من الوحدات الفرعية F وD وd. يؤدي دوران محور الدوار المركزي هذا، الناتج عن تحلل جزيء ATP داخل نطاقات AB التحفيزية، إلى حركة برميل الوحدات الفرعية c متجاوزًا الوحدة الفرعية a، مما يدفع نقل البروتونات عبر الغشاء. وقد اقترح جونسون نسبة قياس جزيئية تبلغ بروتونين يتم نقلهما لكل جزيء ATP يتم تحلله. [ 11 ]

بالإضافة إلى الوحدات البنائية لإنزيم V-ATPase في الخميرة، تم تحديد بروتينات مرتبطة ضرورية لتجميعه. هذه البروتينات المرتبطة أساسية لتجميع نطاق V o ، وتُسمى Vma12p وVma21p وVma22p. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] يشكل اثنان من هذه البروتينات الثلاثة، وهما Vma12p وVma22p، مُركبًا يرتبط مؤقتًا بـ Vph1p (الوحدة الفرعية α) للمساعدة في تجميعه ونضجه. [ 14 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] يُنسق Vma21p تجميع الوحدات الفرعية V o ، بالإضافة إلى مرافقة نطاق V o إلى الحويصلات لنقله إلى جهاز جولجي . [ 19 ]

الإصدار 1

يُعدّ نطاق V1 في إنزيم V-ATPase موقع تحلل ATP. وعلى عكس نطاق V0 ، فإن نطاق V1 محب للماء. [ 5 ] يتكون هذا النطاق القابل للذوبان من سداسي وحدات فرعية A وB متناوبة، ودوار مركزي D، ووحدات ثابتة طرفية G وE، ووحدات تنظيمية C وH. يُحفز تحلل ATP تغييرًا في بنية الواجهات الست A|B، وبالتالي دوران الدوار المركزي D. وعلى عكس إنزيم ATP synthase، فإن نطاق V1 لا يكون إنزيم ATPase نشطًا عند انفصاله.

V 1 الوحدات الفرعية [ 20 ]
الوحدة الفرعيةالجينات البشريةملحوظة
أ، بATP6V1A ، ATP6V1B1 ، ATP6V1B2سداسي محفز.
جATP6V1C1 ، ATP6V1C2
دATP6V1Dساق الدوار المركزي، المسؤول عن تحديد نوعية الأيونات.
هـ، جATP6V1E1 ، ATP6V1E2 ، ATP6V1G1 ، ATP6V1G2 ، ATP6V1G3
FATP6V1F
حATP6V1H

الوحدة الفرعية ج

يمثل V-ATPase (Vacuolar-ATPase) C الوحدة الفرعية الطرفية C التي تشكل جزءًا من المركب V1 ، وتتمركز عند السطح البيني بين المركبين V1 و Vo. [ 21 ]

وظيفة الوحدة الفرعية ج

تؤدي الوحدة الفرعية C دورًا أساسيًا في تنظيم تجميع إنزيم V-ATPase، حيث تعمل كجزيء ثابت مرن يربط بين القطاعين التحفيزي (V1) والغشائي (VO) للإنزيم. [ 22 ] يؤدي تحرر الوحدة الفرعية C من معقد ATPase إلى تفكك المعقدين الفرعيين V1 وVo، وهي آلية مهمة في تنظيم نشاط V-ATPase في الخلايا . وبالتالي، من خلال خلق تدرج كيميائي كهربائي عالٍ ودرجة حموضة منخفضة، يتم تزويد الإنزيم بالطاقة اللازمة لإنتاج المزيد من جزيئات ATP.

الوحدات الفرعية E، G

تُشكّل هذه الوحدات الفرعية المترابطة ساق (أو سيقان) إنزيم A/V-ATPase. وهي مهمة في عملية التجميع، وقد تعمل كقضبان دافعة أثناء النشاط. تحتوي الوحدة E على غطاء للربط مع الوحدتين A/B، بينما لا تحتوي الوحدة G على غطاء. [ 20 ] من المحتمل أنها تطورت من بروتين واحد عن طريق تضاعف الجينات . [ 23 ]

الوحدة الفرعية H

الوحدة الفرعية H تشارك فقط في النشاط وليس في التجميع. تعمل هذه الوحدة الفرعية أيضًا كمثبط للوحدات الفرعية V1 الحرة؛ فهي توقف تحلل ATP عند انفصال V1 وVo. [ 24 ]

فو​

يُعد نطاق V o مسؤولاً عن نقل البروتونات. على عكس إنزيم ATP synthase من النوع F ، ينقل نطاق V o البروتونات عادةً عكس تدرج تركيزها. ويؤدي دوران نطاق V o إلى نقل البروتونات بحركة منسقة مع نطاق V 1 ، المسؤول عن تحلل ATP. يتميز نطاق V o بكونه كارهًا للماء ويتكون من عدة وحدات فرعية قابلة للانفصال. [ 5 ] تتواجد هذه الوحدات الفرعية في نطاق V o لجعله ناقل بروتونات وظيفيًا؛ وسيتم وصفها أدناه.

V o الوحدات الفرعية [ 20 ]
الوحدة الفرعيةالجينات البشريةملحوظة
أناATP6V0A1 ، ATP6V0A2 ، ATP6V0A4
جATP6V0B ، ATP6V0Cخاتم بأحجام متنوعة.
د/جATP6V0D1 ، ATP6V0D2
هـATP6V0E1 ، ATP6V0E2بروتين تجميع كاره للماء بوزن 9 كيلو دالتون.
AC45/S1ATP6AP1وحدة فرعية ملحقة
S2ATP6AP2وحدة فرعية ملحقة

الوحدة الفرعية أ/1

توجد الوحدة الفرعية 116 كيلو دالتون (أو الوحدة الفرعية أ) والوحدة الفرعية 1 في معقد Vo أو Ao لإنزيمات V-ATPase أو A-ATPase، على التوالي. الوحدة الفرعية 116 كيلو دالتون هي بروتين سكري غشائي ضروري لتجميع معقد ATPase ونقل البروتونات فيه. توجد عدة نظائر من الوحدة الفرعية 116 كيلو دالتون، مما يوفر دورًا محتملاً في التوجيه والتنظيم التفاضلي لإنزيم V-ATPase لعضيات محددة.

لم يتم تحديد وظيفة الوحدة الفرعية 116 كيلو دالتون، ولكن بنيتها المتوقعة تتكون من 6-8 قطاعات عبر الغشاء، مما يشير إلى أنها قد تعمل بشكل مشابه للوحدة الفرعية أ من FO.

الوحدة الفرعية د/ج

الوحدة الفرعية d في مضخات V-ATPases، والتي تُسمى الوحدة الفرعية C في مضخات A-ATPases، هي جزء من مُركّب Vo. تتلاءم هذه الوحدة مع منتصف الحلقة c، ولذلك يُعتقد أنها تعمل كدوار. يوجد نوعان من هذه الوحدة الفرعية في حقيقيات النوى، هما d/d1 و d2. [ 25 ]

في الثدييات، يُعد d1 ( ATP6V0D1 ) النسخة المعبر عنها بشكل واسع الانتشار، بينما يتم التعبير عن d2 ( ATP6V0D2 ) في أنواع خلايا محددة فقط. [ 25 ]

الوحدة الفرعية ج

على غرار إنزيم ATP synthase من النوع F، تتضمن المنطقة العابرة للغشاء في إنزيم V-ATPase حلقة من الوحدات الفرعية العابرة للغشاء، وهي المسؤولة بشكل أساسي عن نقل البروتونات. إلا أنه على عكس إنزيم ATP synthase من النوع F، يحتوي إنزيم V-ATPase على وحدات فرعية متعددة مترابطة في الحلقة c؛ ففي الفطريات مثل الخميرة، توجد ثلاث وحدات فرعية مترابطة (بنسب قياس مختلفة)، بينما في معظم حقيقيات النوى الأخرى، توجد وحدتان.

تجميع V-ATPase

تفشل إنزيمات V-ATPase في الخميرة في التجميع عند حذف أي من الجينات التي تشفر الوحدات الفرعية باستثناء الوحدتين الفرعيتين H و c". [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] وبدون الوحدة الفرعية H، يكون إنزيم V-ATPase المُجمَّع غير نشط، [ 13 ] [ 29 ] ويؤدي فقدان الوحدة الفرعية c" إلى انفصال النشاط الإنزيمي. [ 27 ]

لا تزال الآليات الدقيقة لتجميع إنزيمات V-ATPases موضع جدل، إذ تشير الأدلة إلى احتمالين مختلفين. فقد أظهر التحليل الطفري والاختبارات المعملية أن نطاقي V o وV 1 المُجمَّعين مسبقًا يمكن أن يتحدا لتكوين مُركَّب واحد في عملية تُسمى التجميع المستقل. ومن الأدلة الداعمة للتجميع المستقل وجود نطاق V o المُجمَّع في الفجوة العصارية في غياب نطاق V 1 ، بينما توجد نطاقات V 1 الحرة في السيتوبلازم وليس في الفجوة العصارية . [ 30 ] [ 31 ] في المقابل، كشفت تجارب التتبع النبضي في الكائنات الحية عن تفاعلات مبكرة بين الوحدات الفرعية V o وV 1 ، وتحديدًا بين الوحدتين الفرعيتين α وβ، مما يشير إلى أن الوحدات الفرعية تُضاف تدريجيًا لتكوين مُركَّب واحد في عملية تجميع مُنسَّقة. [ 32 ]

تطور V-ATPase

كشفت تقنية حديثة نسبياً تُسمى إحياء الجينات السلفية عن جوانب جديدة في التاريخ التطوري لإنزيم V-ATPase. وقد أظهرت هذه التقنية كيف تطور تركيب إنزيم V-ATPase، في شكله السلفي المكون من بروتينين مختلفين، إلى النسخة الفطرية المكونة من ثلاثة بروتينات مختلفة. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] يُشابه إنزيم V-ATPase إنزيم ATP synthase من النوع A الموجود في العتائق (كما يُسمى) ، وهو ما يدعم الأصل العتيقي للكائنات حقيقية النوى (مثل فرضية Eocyte ، انظر أيضاً Lokiarchaeota ). ويُعزى الظهور الاستثنائي لبعض سلالات العتائق التي تحمل إنزيم ATPase من النوع F، ولبعض سلالات البكتيريا التي تحمل إنزيم ATPase من النوع A، إلى عملية نقل الجينات الأفقي . [ 36 ]

تنظيم نشاط V-ATPase

من المعروف أن إنزيمات V-ATPase تُثبَّط بشكلٍ خاص بواسطة المضادات الحيوية من فئة الماكروليدات، مثل كونكاناميسين (CCA) وباليفوميسين A1 . [ 37 ] يتم تنظيم نشاط V-ATPase في الجسم الحي عن طريق تفكك نطاق V1 بشكلٍ عكسي عن نطاق Vo . بعد التجميع الأولي، يمكن لكلٍّ من إنزيمات V-ATPase في حشرة Manduca sexta والخميرة أن تتفكك بشكلٍ عكسي إلى نطاقي Vo وV1 حرين بعد حرمانها من الجلوكوز لمدة تتراوح بين دقيقتين و5 دقائق. [ 30 ] قد يكون التفكك العكسي آليةً عامةً لتنظيم نشاط V-ATPase، نظرًا لوجوده في الخميرة والحشرات. يُقترح أن إعادة التجميع تتم بمساعدة مُركَّب يُسمى RAVE (منظم H +).(إنزيم ATPase الموجود في أغشية الفجوات والإندوسومات). [ 38 ] لا يتطلب تفكيك وإعادة تجميع إنزيمات V-ATPases تخليق بروتين جديد، ولكنه يتطلب شبكة أنابيب دقيقة سليمة . [ 39 ]

الأمراض البشرية

هشاشة العظام

يُعدّ داء تخلخل العظام مصطلحًا عامًا يُشير إلى مجموعة من الحالات الوراثية التي تتسم بخلل في ارتشاف العظام بواسطة الخلايا الآكلة للعظم . ويُصيب هذا الداء البشر بنوعيه السائد والمتنحي. [ 40 ] [ 41 ] يُظهر النوع السائد من داء تخلخل العظام أعراضًا خفيفة لدى البالغين الذين يُعانون من كسور متكررة في العظام نتيجة لهشاشتها. [ 40 ] أما النوع الأكثر حدة من داء تخلخل العظام فيُسمى داء تخلخل العظام الخبيث الطفولي المتنحي. [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] وقد تم تحديد ثلاثة جينات مسؤولة عن النوع المتنحي من داء تخلخل العظام لدى البشر. وتُشارك منتجات هذه الجينات بشكل مباشر في مسارات توليد وإفراز البروتونات الضرورية لارتشاف العظام. أحد هذه الجينات هو إنزيم الأنهيدراز الكربوني II (CAII)، الذي يُسبب طفرته داء تخلخل العظام المصحوب بحماض الأنابيب الكلوية (النوع 3). [ 44 ] تؤدي الطفرات في جين قناة الكلوريد CLC-7 أيضًا إلى كلٍ من التصلب العظمي السائد والمتنحي. [ 40 ] [ 45 ] يعاني ما يقرب من 50% من المرضى المصابين بالتصلب العظمي الخبيث الطفولي المتنحي من طفرات في النظير الفرعي a3 من إنزيم V-ATPase. [ 42 ] [ 45 ] [ 46 ] في البشر، تم تحديد 26 طفرة في النظير الفرعي a3 من إنزيم V-ATPase، الموجود في الخلايا العظمية، والتي تؤدي إلى مرض التصلب العظمي المتنحي. [ 42 ] [ 41 ] [ 46 ] [ 47 ]

الحماض الأنبوبي الكلوي البعيد (dRTA)

تتجلى أهمية نشاط إنزيم V-ATPase في إفراز البروتونات الكلوية من خلال مرض وراثي يُعرف باسم الحماض الأنبوبي الكلوي البعيد . في جميع الحالات، ينتج الحماض الأنبوبي الكلوي عن خلل في الآليات الكلوية الطبيعية التي تنظم درجة الحموضة في الجسم. يوجد أربعة أنواع من الحماض الأنبوبي الكلوي. النوع الأول هو الحماض الأنبوبي الكلوي البعيد، وينتج عن عجز القناة الجامعة القشرية عن تحميض البول إلى أقل من درجة حموضة 5. [ 48 ] يعاني بعض المرضى المصابين بالحماض الأنبوبي الكلوي البعيد المتنحي من فقدان السمع الحسي العصبي أيضًا . [ 49 ] ينتج هذا النوع من الحماض الأنبوبي الكلوي وراثيًا إما عن طفرات في النظير B1 أو النظير a4 من إنزيم V-ATPase، أو عن طفرات في البروتين النطاقي 3 (المعروف أيضًا باسم AE1)، وهو مبادل Cl-/HCO3-. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] تؤدي اثنتا عشرة طفرة مختلفة في النظير B1 من إنزيم V-ATPase [ 52 ] وأربع وعشرون طفرة مختلفة في الجين a4 إلى الحماض الأنبوبي الكلوي البعيد (dRTA). [ 52 ] [ 49 ] أظهرت دراسات تفاعل البوليميراز المتسلسل للنسخ العكسي وجود الوحدة الفرعية a4 في الخلايا البينية للكلى وفي القوقعة . [ 52 ] قد يرتبط الحماض الأنبوبي الكلوي البعيد (dRTA) الناتج عن طفرات في جين الوحدة الفرعية a4 في بعض الحالات بالصمم نتيجةً لفشل عملية تحمض اللمف الداخلي للأذن الداخلية بشكل طبيعي . [ 51 ]

اعتلال عضلي مرتبط بالكروموسوم X مع فرط الالتهام الذاتي (XMEA)

اعتلال العضلات المرتبط بالكروموسوم X مع فرط الالتهام الذاتي هو مرض وراثي نادر ينتج عن طفرات في جين VMA21 . [ 53 ] يبدأ المرض في مرحلة الطفولة ويؤدي إلى ضعف عضلي تدريجي، يبدأ عادةً في الساقين، وقد يحتاج بعض المرضى في نهاية المطاف إلى كرسي متحرك مع تقدمهم في السن. يساعد بروتين Vma21 في تجميع V-ATPase، وتؤدي الطفرات المرتبطة بـ XMEA إلى انخفاض نشاط V-ATPase وزيادة درجة حموضة الليزوزومات . [ 53 ]

التسمية

يُكتب مصطلح V ​​o بحرف "o" صغير (وليس الرقم "صفر") في أسفله. يرمز الحرف "o" إلى الأوليغوميسين ، الذي يرتبط بالمنطقة المتماثلة في F-ATPase . تجدر الإشارة إلى أن ترميز الجينات البشرية في NCBI يُشير إليه بالرقم "صفر" بدلاً من الحرف "o". على سبيل المثال، يُدرج جين الوحدة الفرعية c البشرية لـ Vo في قاعدة بيانات جينات NCBI باسم "ATP6V0C" (مع الصفر)، وليس "ATP6VOC" (مع الحرف "o"). يقع العديد من المراجع العلمية في هذا الخطأ أيضاً.

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ نيلسون ن، بيرزوف ن، كوهين أ، حجاي ك، بادلر ف، نيلسون هـ (يناير 2000). "البيولوجيا الخلوية لتوليد قوة دافعة البروتون بواسطة V-ATPases" . مجلة البيولوجيا التجريبية . 203 (الجزء 1): 89-95 . Bibcode : 2000JExpB.203...89N . doi : 10.1242/jeb.203.1.89 . PMID 10600677 . 
  2. ↑ أوهيا واي، أوميموتو إن، تانيدا آي، أوتا إيه، إيدا إتش، أنراكو واي (يوليو 1991). "طفرات cls الحساسة للكالسيوم في الخميرة Saccharomyces cerevisiae التي تُظهر نمطًا ظاهريًا Pet- تُعزى إلى عيوب في نشاط إنزيم H(+)-ATPase في غشاء الفجوة العصارية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 266 (21): 13971-7 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)92798-5 . PMID 1830311 . 
  3. ↑ وينيش م، كلينغوف ج (أغسطس 2006). "البروتينات الحويصلية التي يتم إخراجها بالإخراج الخلوي ثم استعادتها عن طريق الإدخال الخلوي التعويضي غير متطابقة". نيتشر نيوروساينس . 9 (8): 1019-27 . doi : 10.1038/nn1739 . hdl : 11858/00-001M-0000-0012-E436-F . PMID 16845386. S2CID 12808314 .  
  4. ↑ إيزومي هـ، توريغوي ت، إيشيغوتشي هـ، أوراموتو هـ، يوشيدا ي، تانابي م، إيسي ت، موراكامي ت، يوشيدا ت، نوموتو م، كوهنو ك (ديسمبر 2003). "منظمات الرقم الهيدروجيني الخلوي: أهداف جزيئية واعدة محتملة للعلاج الكيميائي للسرطان". مراجعات علاج السرطان . 29 (6): 541-549 . doi : 10.1016/S0305-7372(03)00106-3 . PMID 14585264 . 
  5. 1 2 3 إيما ب، فورست أو، باري ب (يونيو 1997). "طفرات جين pma-1، الذي يرمز إلى إنزيم H+ATPase في غشاء البلازما لفطر Neurospora crassa، تثبط تثبيط النمو بواسطة كونكاناميسين أ، وهو مثبط نوعي لإنزيمات ATPase الفجوية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(23): 14776-14786 . doi : 10.1074/jbc.272.23.14776 . PMID 9169444. S2CID 29865381 .  
  6. ↑ بومان، إي جيه، وبومان، بي جيه (2000). الدور الخلوي لـ V-ATPase في Neurospora crassa: تحليل الطفرات المقاومة للكونكاناميسين أو التي تفتقر إلى الوحدة الفرعية التحفيزية A. مجلة علم الأحياء التجريبي، 203 (الجزء 1)، 97-106.
  7. ↑ كيتاغاوا ن، مازون هـ، هيك أ ج، ويلكنز س (فبراير 2008). "تحديد نسبة الوحدات الفرعية E و G للساق الطرفية لإنزيم V1-ATPase في الخميرة باستخدام مطياف الكتلة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (6): 3329-3337 . doi : 10.1074/jbc.M707924200 . PMID 18055462. S2CID 27627066 .  
  8. ↑ مونش إس بي، هوس إم، سونغ سي إف، فيليبس سي، فيتشوريك إتش، ترينيك جيه، هاريسون إم إيه (مارس 2009). "المجهر الإلكتروني فائق البرودة لمحرك ATPase الفجوي يكشف عن تعقيده الميكانيكي والتنظيمي". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 386 (4): 989-99 . doi : 10.1016/j.jmb.2009.01.014 . PMID 19244615 . 
  9. ↑ ديبولز م، بورش م، بوتشر ب (أكتوبر 2008). "التنظيم البنيوي لإنزيم V-ATPase وآثاره على التجميع والتفكيك التنظيمي". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 36 (الجزء 5): 1027-1031 . doi : 10.1042/BST0361027 . PMID 18793183. S2CID 23852611 .  
  10. ↑ تشانغ ز، تشنغ ي، مازون هـ، ميلغروم إي، كيتاغاوا ن، كيش-تراير إي، هيك إيه جيه، كين بي إم، ويلكنز إس (ديسمبر 2008). " بنية إنزيم ATPase الفجوي في الخميرة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (51): 35983-95 . doi : 10.1074/jbc.M805345200 . PMC 2602884. PMID 18955482 .  
  11. ↑ جونسون آر جي، بيرز إم إف، سكاربا إيه (سبتمبر 1982). "إنزيم H+ ATPase في حبيبات الكرومافين: الحركية، والتنظيم، والقياس الكمي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 257 (18): 10701-7 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)33879-1 . PMID 6213624 . 
  12. ↑ هيراتا ر، أوميموتو ن، هو م ن، أوهيا ي، ستيفنز ت هـ، أنراكو ي (يناير 1993). "يُعدّ VMA12 ضروريًا لتجميع وحدات H(+)-ATPase الفجوية على غشاء الفجوة العصارية في الخميرة Saccharomyces cerevisiae" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 268 (2): 961-967 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)54027-8 . PMID 8419376 . 
  13. ١ ٢ هو إم إن، هيراتا آر، أوميموتو إن، أويا واي، تاكاتسوكي إيه، ستيفنز تي إتش، أنراكو واي (أغسطس ١٩٩٣). "يشفر الجين VMA13 وحدة فرعية من إنزيم H(+)-ATPase الفجوي بوزن ٥٤ كيلو دالتون، وهي ضرورية لنشاط معقد الإنزيم في الخميرة Saccharomyces cerevisiae، ولكنها ليست ضرورية لتجميعه" . مجلة الكيمياء البيولوجية . ٢٦٨ (٢٤): ١٨٢٨٦-٩٢ . doi : 10.1016/S0021-9258(17)46842-6 . PMID 8349704 . 
  14. 1 2 هيل كيه جيه، ستيفنز تي إتش (سبتمبر 1994). "بروتين Vma21p هو بروتين غشائي في الخميرة يُحتفظ به في الشبكة الإندوبلازمية بواسطة وحدة ثنائية الليسين ، وهو ضروري لتكوين معقد H(+)-ATPase الفجوي" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 5 (9): 1039-1050 . doi : 10.1091/mbc.5.9.1039 . PMC 301125. PMID 7841520 .  
  15. ↑ جاكسون، د. د.، وستيفنز، ت. هـ. (أكتوبر 1997). "يشفر الجين VMA12 بروتينًا في الشبكة الإندوبلازمية للخميرة، وهو ضروري لتجميع إنزيم H+-ATPase الفجوي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(41): 25928-34 . doi : 10.1074/jbc.272.41.25928 . PMID 9325326. S2CID 38400074 .  
  16. ↑ هيل كيه جيه، ستيفنز تي إتش (سبتمبر 1995). "Vma22p هو بروتين جديد مرتبط بالشبكة الإندوبلازمية، وهو ضروري لتكوين معقد H(+)-ATPase الفجوي في الخميرة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (38): 22329-36 . doi : 10.1074/jbc.270.38.22329 . PMID 7673216. S2CID 34639779 .  
  17. ↑ غراهام إل إيه، هيل كيه جيه، ستيفنز تي إتش (يوليو 1998). "يحدث تجميع إنزيم H+-ATPase الفجوي في الخميرة في الشبكة الإندوبلازمية ويتطلب مُركب تجميع Vma12p/Vma22p" . مجلة بيولوجيا الخلية . 142 (1): 39-49 . doi : 10.1083/jcb.142.1.39 . PMC 2133036. PMID 9660861 .  
  18. ↑ غراهام إل إيه، فلاني إيه آر، ستيفنز تي إتش (أغسطس 2003). "بنية وتجميع إنزيم V-ATPase في الخميرة". مجلة الطاقة الحيوية والأغشية الحيوية . 35 (4): 301-312 . doi : 10.1023/A:1025772730586 . PMID 14635776. S2CID 37806912 .  
  19. ↑ مالكوس ب، غراهام ل.أ، ستيفنز ت.هـ، شيكمان ر (نوفمبر 2004). "دور Vma21p في تجميع ونقل إنزيم ATPase الفجوي في الخميرة" . علم الأحياء الجزيئي للخلية . 15 (11): 5075-91 . doi : 10.1091/mbc.E04-06-0514 . PMC 524777. PMID 15356264 .  خطأ في الاستشهاد: معلمة غير معروفة "=" في <ref>الوسم؛ المعلمات المدعومة هي dir، follow، group، name (انظر صفحة المساعدة ).
  20. 1 2 3 ستيوارت إيه جي، لامينغ إي إم، سوبتي إم، ستوك دي (أبريل 2014). "إنزيمات الأدينوسين ثلاثي الفوسفات الدوارة - آلات جزيئية ديناميكية" . الرأي الحالي في البيولوجيا التركيبية . 25 : 40-48 . doi : 10.1016/j.sbi.2013.11.013 . PMID 24878343 . 
  21. ↑ إينوي تي، فورغاك إم (يوليو 2005). "يشير الربط المتقاطع بوساطة السيستين إلى أن الوحدة الفرعية C من V-ATPase قريبة جدًا من الوحدتين الفرعيتين E و G من نطاق V1 والوحدة الفرعية a من نطاق V0" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (30): 27896-903 . doi : 10.1074/jbc.M504890200 . PMID 15951435. S2CID 23648833 .  
  22. ↑ دروري أو، فرولو إف، نيلسون إن (ديسمبر 2004). "البنية البلورية للوحدة الفرعية C من إنزيم V-ATPase في الخميرة تكشف عن وظيفتها الثابتة" . تقارير EMBO . 5 (12): 1148-1152 . doi : 10.1038/sj.embor.7400294 . PMC 1299189. PMID 15540116 .  
  23. ↑ إيمادا ك، مينامينو ت، أوشيدا ي، كينوشيتا م، نامبا ك (مارس 2016). "نظرة معمقة على تصدير السوط من النوع الثالث، كما كشفت عنها البنية المعقدة لإنزيم ATPase من النوع الثالث ومنظمه" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 113 (13): 3633-3638 . Bibcode : 2016PNAS..113.3633I . doi : 10.1073 / pnas.1524025113 . PMC 4822572. PMID 26984495 .  
  24. ↑ جيفريز كيه سي، فورغاك إم (فبراير 2008). "الوحدة الفرعية H من إنزيم ATPase الفجوي (H+) تثبط تحلل ATP بواسطة نطاق V1 الحر من خلال التفاعل مع الوحدة الفرعية الدوارة F" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (8): 4512-4519 . doi : 10.1074/jbc.M707144200 . PMC 2408380. PMID 18156183 .  
  25. 1 2 توي م، ساوم ر، فورغاك م (يونيو 2010). " تنظيم ووظيفة الأشكال المتماثلة لإنزيمات V-ATPases" . الكيمياء الحيوية . 49 (23): 4715-23 . doi : 10.1021/bi100397s . PMC 2907102. PMID 20450191 .  
  26. ↑ فورغاك م (يناير 1999). "إنزيم H+-ATPase الفجوي للحويصلات المغلفة بالكلاثرين يُثبَّط بشكل عكسي بواسطة S-نيتروزوغلوتاثيون" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (3): 1301-1305 . doi : 10.1074/jbc.274.3.1301 . PMID 9880499. S2CID 21784089 .  
  27. 1 2 وايتسايد جي، جيبسون إل، سكوت إم، فينبو إم إي (يونيو 2005). "يحدث تجميع إنزيم H+-ATPase الفجوي في الخميرة وتحلل ATP في غياب الوحدة الفرعية c"" . FEBS Letters . 579 (14): 2981– 5. doi : 10.1016/j.febslet.2005.04.049 . PMID 15907326 . S2CID 32086585 .  
  28. ↑ ستيفنز، تي إتش، وفورغاك، إم (1997). "بنية ووظيفة وتنظيم إنزيم (H+)-ATPase الفجوي". المراجعة السنوية لبيولوجيا الخلية والتطور . 13 : 779-808 . doi : 10.1146/annurev.cellbio.13.1.779 . PMID 9442887 . 
  29. ↑ بارا كيه جيه، كينان كيه إل، كين بي إم (يوليو 2000). "الوحدة الفرعية H (Vma13p) من إنزيم V-ATPase في الخميرة تثبط نشاط إنزيم ATPase في معقدات V1 السيتوبلازمية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (28): 21761-7 . doi : 10.1074/jbc.M002305200 . PMID 10781598. S2CID 46127337 .  
  30. 1 2 كين، بي إم (يوليو 1995). "تفكيك وإعادة تجميع إنزيم H(+)-ATPase الفجوي للخميرة في الجسم الحي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (28): 17025-32 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)46944-4 . PMID 7622524 . 
  31. ↑ سومنر جيه بي، داو جيه إيه، إيرلي إف جي، كلاين يو، ياغر دي، فيتشوريك إتش (مارس 1995). " تنظيم نشاط إنزيم V-ATPase في غشاء البلازما عن طريق تفكك الوحدات الفرعية الطرفية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (10): 5649-5653 . doi : 10.1074/jbc.270.10.5649 . PMID 7890686. S2CID 38963775 .  
  32. ↑ كين، بي. إم.، تارسيو، إم.، ليو، ج. (يونيو 1999). "الخطوات المبكرة في تجميع إنزيم H+-ATPase الفجوي في الخميرة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (24): 17275-17283 . doi : 10.1074/jbc.274.24.17275 . PMID 10358087. S2CID 42610386 .  
  33. ↑ بيرسون هـ (9 يناير 2012). "إحياء البروتينات المنقرضة يُظهر كيف تتطور الآلة" . مدونة أخبار Nature.com .
  34. ↑ فينيغان جي سي، هانسون-سميث في، ستيفنز تي إتش، ثورنتون جي دبليو (يناير 2012). "تطور زيادة التعقيد في آلة جزيئية" . مجلة نيتشر . 481 (7381): 360-364 . Bibcode : 2012Natur.481..360F . doi : 10.1038/nature10724 . PMC 3979732. PMID 22230956 .  
  35. ↑ لقطة سريعة للآلة الجزيئية V-ATPase: الحيوانات مقابل الفطريات مؤرشفة في 28-04-2012 في Wayback Machine ، جامعة أوريغون (تم الوصول إليها في 11-01-2012)
  36. ↑ هيلاريو إي، جوجارتن جيه بي (1993). "الانتقال الأفقي لجينات ATPase - شجرة الحياة تصبح شبكة حياة" (ملف PDF) . أنظمة بيولوجية . 31 ( 2-3 ): 111-119 . Bibcode : 1993BiSys..31..111H . doi : 10.1016/0303-2647(93)90038-E . PMID 8155843 . 
  37. ↑ بومان إي جيه، أونيل إف جيه، بومان بي جيه (يونيو 1997). "طفرات جين pma-1، الذي يرمز إلى إنزيم H+-ATPase في غشاء البلازما لفطر Neurospora crassa، تثبط تثبيط النمو بواسطة كونكاناميسين أ، وهو مثبط نوعي لإنزيمات ATPase الفجوية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(23): 14776-14786 . doi : 10.1074/jbc.272.23.14776 . PMID 9169444. S2CID 29865381 .  
  38. ↑ كين، بي. إم.، وسماردون، إيه. إم. (أغسطس 2003). "تجميع وتنظيم إنزيم H+-ATPase الفجوي في الخميرة". مجلة الطاقة الحيوية والأغشية الحيوية . 35 (4): 313-321 . doi : 10.1023/A:1025724814656 . PMID 14635777. S2CID 7535580 .  
  39. ↑ هوليداي إل إس، لو إم، لي بي إس، نيلسون آر دي، سوليفان إس، تشانغ إل، غلوك إس إل (أكتوبر 2000). " يحتوي النطاق الأميني الطرفي للوحدة الفرعية B من إنزيم H+-ATPase الفجوي على موقع ارتباط بالأكتين الخيطي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (41): 32331-32337 . doi : 10.1074/jbc.M004795200 . PMID 10915794. S2CID 2601649 .  
  40. 1 2 3 ميتشيغامي تي، كاجياما تي، ساتومورا كيه، شيما إم، ياماأوكا كيه، ناكاياما إم، أوزونو كيه (فبراير 2002). "طفرات جديدة في الوحدة الفرعية α3 من إنزيم أدينوزين ثلاثي الفوسفات الفجوي H(+) لدى مريض ياباني مصاب بتصلب العظام الخبيث الطفولي". مجلة العظام . 30 (2): 436-439 . doi : 10.1016/S8756-3282(01)00684-6 . PMID 11856654 . 
  41. 1 2 3 فراتيني أ، أوركارد بي جيه، سوباتشي سي، جيلياني إس، أبينون إم، ماتسون جيه بي، كيلينج دي جيه، أندرسون إيه كيه، والبراندت بي، زيكا إل، نوتارانجيلو إل دي، فيزوني بي، فيلا إيه (يوليو 2000). "عيوب في الوحدة الفرعية TCIRG1 لمضخة البروتون الفجوية مسؤولة عن مجموعة فرعية من تصلب العظام المتنحي الجسدي لدى الإنسان". علم الوراثة الطبيعية . 25 (3): 343-346 . doi : 10.1038/77131 . PMID 10888887. S2CID 21316081 .  
  42. سوباتشي سي، فراتيني أ، أوركارد ب، بوراس أ، تيزكان إ، أندولينا م، وآخرون (أغسطس 2001). "الطيف الطفري لمرض تخلخل العظام الخبيث المتنحي المرتبط بالصبغي الجسدي لدى الإنسان" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 10 (17): 1767-1773 . doi : 10.1093/hmg/10.17.1767 . hdl : 11655/14457 . PMID 11532986 .  
  43. ↑ فاست أ، بوراس أ (1999). " تصلب العظام الخبيث لدى الإنسان: الفيزيولوجيا المرضية، والإدارة، ودور زراعة نخاع العظم". زراعة الأعضاء لدى الأطفال . 3 (ملحق 1): 102-107 . doi : 10.1034/j.1399-3046.1999.00063.x . PMID 10587979. S2CID 31745272 .  
  44. ↑ Sly WS, Hewett-Emmett D, Whyte MP, Yu YS, Tashian RE (مايو 1983). "تحديد نقص الأنهيدراز الكربوني II باعتباره العيب الأساسي في متلازمة التصلب العظمي المتنحية المرتبطة بالصبغي الجسدي مع الحماض الأنبوبي الكلوي وتكلس الدماغ" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 80 (9): 2752-2756 . Bibcode : 1983PNAS...80.2752S . doi : 10.1073/pnas.80.9.2752 . PMC 393906. PMID 6405388 .  
  45. 1 2 فراتيني أ، بانجرازيو أ، سوساني إل، سوباتشي سي، ميرولو إم، أبينون إم، أندولينا إم، فلاناجان إيه، هورويتز إي إم، ميتشي إي، نوتارانجيلو إل دي، رامينغي يو، تيتي إيه، فان هوف جيه، فوجيتش دي، يونج تي، ألبرتيني إيه، أوركارد بي جيه، فيزوني بي، فيلا أ (أكتوبر 2003). "إن طفرات قناة الكلوريد ClCN7 هي المسؤولة عن تصخر العظام المتنحي الشديد والسائد والمتوسط" . مجلة أبحاث العظام والمعادن . 18 (10): 1740– 7. دوى : 10.1359/jbmr.2003.18.10.1740 . بميد 14584882 . S2CID 20966489 .  
  46. 1 2 كورناك يو، شولز أ، فريدريش دبليو، أولهاس إس، كريمنس بي، فويت تي، حسن سي، بود يو، جينتش تي جيه، كوبيش سي (أغسطس 2000). "الطفرات في الوحدة الفرعية a3 من الفراغ H(+)-ATPase تسبب تصخر العظام الخبيث عند الأطفال" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 9 (13): 2059–63 . دوى : 10.1093/hmg/9.13.2059 . بميد 10942435 . 
  47. ^ سوساني إل، بانجرازيو أ، سوباتشي سي، تارتانتا أ، مورتييه جي، سافاريرايان آر، فيلا أ، أورشارد بي، فيزوني بي، ألبيرتيني أ، فراتيني أ، باجاني إف (سبتمبر 2004). "تصخر العظم المتنحي المعتمد على TCIRG1: تحليل الطفرة، والتحديد الوظيفي لعيوب الربط، والإنقاذ في المختبر بواسطة U1 snRNA" . طفرة بشرية . 24 (3): 225-35 . دوى : 10.1002/humu.20076 . بميد 15300850 . S2CID 31788054 .  
  48. ↑ ألبر إس إل (2002). "الأمراض الوراثية لناقلات الأحماض والقواعد". المراجعة السنوية لعلم وظائف الأعضاء . 64 : 899-923 . doi : 10.1146/annurev.physiol.64.092801.141759 . PMID 11826292 . 
  49. 1 2 3 كاريت إف إي، فينبرغ كي إي، نيلسون آر دي، ناير إيه، موكان إتش، سنجاد إس إيه، وآخرون (يناير 1999). "طفرات في الجين المشفر للوحدة الفرعية B1 من إنزيم H+-ATPase تسبب حماضًا أنبوبيًا كلويًا مصحوبًا بصمم حسي عصبي". مجلة Nature Genetics . 21 (1): 84-90 . doi : 10.1038/5022 . PMID 9916796. S2CID 34262548 .   
  50. ↑ كاريت إف إي، غاينزا إف جيه، جيوري إيه زد، أنوين آر جيه، رونغ أو، تانر إم جيه، وآخرون . (مايو 1998). "الطفرات في جين مبادل الكلوريد-بيكربونات AE1 تسبب الحماض الأنبوبي الكلوي البعيد السائد وراثيًا، وليس المتنحي وراثيًا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (11): 6337-42 . Bibcode : 1998PNAS...95.6337K . doi : 10.1073/pnas.95.11.6337 . PMC 27686. PMID 9600966 .   
  51. 1 2 ستيهبرغر، ب. أ.، شولز، ن.، فينبرغ، ك. إ.، كاريت، ف. إ.، غيبش، ج.، ليفتون، ر. ب.، غيبل، ج. ب.، فاغنر، س. أ. (ديسمبر 2003). "تحديد موقع وتنظيم الوحدة الفرعية ATP6V0A4 (α4) لإنزيم H+-ATPase الفجوي المعيب في شكل وراثي من الحماض الأنبوبي الكلوي البعيد" . مجلة الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى . 14 (12): 3027-3038 . doi : 10.1097/01.ASN.0000099375.74789.AB . PMID 14638902 . 
  52. 1 2 3 ستوفر إي إتش، بورثويك كيه جيه، بافاليا سي، إيدي إن، فريتز دي إم، رونغروج إن، وآخرون . (نوفمبر 2002). " طفرات جديدة في جيني ATP6V1B1 وATP6V0A4 في الحماض الأنبوبي الكلوي البعيد المتنحي مع أدلة جديدة على فقدان السمع" . مجلة علم الوراثة الطبية . 39 (11): 796-803 . doi : 10.1136/jmg.39.11.796 . PMC 1735017. PMID 12414817 .   
  53. 1 2 راماشاندران ن، مونتيانو إ، وانغ ب، روجيري أ، ريلستون ج ج، إسرائيليان ن، وآخرون . (مارس 2013) . "يمنع نقص VMA21 تجميع ATPase الفجوي ويسبب اعتلال عضلي فجوي ذاتي الالتهام". مجلة Acta Neuropathologica . 125 (3): 439-57 . doi : 10.1007/s00401-012-1073-6 . PMID 23315026. S2CID 20528180 .