بروتين ورم ويلمز

بروتين ورم ويلمز (WT33) هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين WT1 الموجود على الكروموسوم 11p. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}

يشفر هذا الجين عامل نسخ يحتوي على أربعة أنماط من أصابع الزنك في الطرف الكربوكسيلي ، ونطاق ارتباط بالحمض النووي غني بالبرولين / الجلوتامين في الطرف الأميني . يلعب هذا الجين دورًا أساسيًا في النمو الطبيعي للجهاز البولي التناسلي ، ويُصاب بطفرات في مجموعة فرعية من مرضى ورم ويلمز ، الذي سُمي الجين باسمه. وقد تم توصيف العديد من المتغيرات النسخية الناتجة عن التضفير البديل في اثنين من الإكسونات المشفرة بشكل جيد. كما توجد أدلة على استخدام موقع بدء ترجمة غير AUG (CUG) في اتجاه 5' من كودون AUG الأول، وفي نفس إطار القراءة، مما يؤدي إلى ظهور أشكال متغايرة إضافية. ^{[ 9 ]}

يُظهر ناتج جين WT1 تشابهًا مع أصابع الزنك لبروتينات استجابة النمو المبكر المنظمة للنمو 1 ( EGR1 ) و( EGR2 ) لدى الثدييات . ^{[ 10 ]}

ترتبط طفرات جين كابت الورم ويلمز 1 (WT1) بأورام خبيثة في الكلى لدى الأجنة، حيث تصيب ما بين 1 إلى 9 من كل 100,000 رضيع. ^{[ 11 ]} ويحدث هذا المرض في كل من الأشكال المتفرقة والوراثية. يؤدي تعطيل جين WT1 إلى الإصابة بورم ويلمز ومتلازمة دينيس-دراش (DDS)، مما ينتج عنه اعتلال كلوي وتشوهات تناسلية. وقد وُجد أن بروتين WT1 يرتبط بمجموعة من العوامل الخلوية، مثل p53 ، وهو كابت ورم معروف. ^{[ 7 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} على الرغم من الاسم، فإن طفرة WT1 لا تُوجد إلا في حوالي 5-10% من حالات ورم ويلمز . ^{[ 15 ]} ومن الجينات الأخرى المرتبطة بهذا المرض BRCA2 و GPC3 .

يحدث طفرة في جين WT1 بشكل حصري متبادل مع جينات TET2 و IDH1 و IDH2 في ابيضاض الدم النخاعي الحاد . ^{[ 16 ]} يمكن لـ WT1 استقطاب TET2 إلى جيناته المستهدفة، حيث يقوم بتنشيط هذه الجينات عن طريق تحويل بقايا 5mC إلى بقايا 5hmC في محفزات الجينات، ^{[ 17 ]} مما يمثل سمة مهمة لمسار تنظيمي جديد لـ WIT مرتبط بتطور ابيضاض الدم النخاعي الحاد. ^{[ 18 ]}

يرتبط إنزيم سيرين بروتياز HtrA2 ببروتين WT1 ويقوم بقطعه في مواقع متعددة بعد المعالجة بالأدوية السامة للخلايا. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

باستخدام تقنية الكيمياء النسيجية المناعية ، يمكن إثبات وجود بروتين WT1 في نوى خلايا 75% من أورام المتوسطة و93% من سرطانات المبيض المصلية ، بالإضافة إلى وجوده في ظهارة المتوسطة الحميدة وظهارة قناة فالوب . وهذا يسمح بتمييز هذه الأورام عن أنواع السرطان الأخرى المشابهة، مثل السرطان الغدي . مع ذلك، تتفاعل الأجسام المضادة لبروتين WT1 بشكل متكرر مع البروتينات السيتوبلازمية في مجموعة متنوعة من الخلايا الحميدة والخبيثة، لذا فإن التلوين النووي وحده هو ما يُعتبر تشخيصيًا. ^{[ 21 ]}

تؤدي الطفرة في WT1 إلى الاستعداد للإصابة بالفتق . ^{[ 22 ]}

ثبت أن WT1 يتفاعل مع TET2 ، ^{[ 17 ]} وU2AF2 ، ^{[ 30 ]} وPAWR ، ^{[ 31 ]} و UBE2I، ^{[ 32 ]} و WTAP . ^{[ 33 ]} وبالتزامن مع Cited2، ينشط WT1 العامل الستيرويدي 1. ^{[ 34 ]}

توجد بعض الأدلة على تعديل الحمض النووي الريبوزي (RNA ) لجين WT1 البشري . وكما هو الحال مع التضفير البديل لهذا الجين، فإن تعديل الحمض النووي الريبوزي يزيد من عدد الأشكال المتغايرة لهذا البروتين. ^{[ 35 ] [ 36 ]}

تُعدّ عملية التحرير الجيني خاصة بالأنسجة وتخضع لتنظيم نمائي. وقد ثبت أن التحرير الجيني يقتصر على الخصيتين والكليتين في الفئران. ^{[ 35 ]} كما وُجد أن تحرير هذا المنتج الجيني يحدث في الفئران والجرذان وكذلك في البشر. ^{[ 35 ] [ 37 ]}

يوجد جين WT1 أيضًا في جينوم الفئران . يُظهر نموذج الفأر المُعدّل وراثيًا بحذف جين WT1 أعراضًا تُشابه الأعراض المرضية لدى الإنسان. لوحظ وجود عيوب في الجهاز البولي التناسلي لدى هذه الفئران ، مشابهة لتلك الموجودة لدى المرضى الذين يعانون من خلل في إشارات WT1. ^{[ 29 ]} كما لوحظ غياب الكليتين لدى هذه الفئران نتيجة فشل نموهما خلال المراحل الجنينية . يشير هذا إلى أن WT1 ضروري بشكل مطلق لتكوين الكلى ونموها بشكل سليم . ^{[ 39 ]}

إلى جانب ذلك، افتقرت فئران WT1 المعدلة وراثيًا إلى أنواع عديدة من الغدد ، مثل الغدد التناسلية والغدد الكظرية . وكان تأثير هذا التعديل واضحًا أيضًا على القلب والدورة الدموية ، حيث وُصفت العديد من التشوهات المتعلقة بالقلب والحجاب الحاجز ، بالإضافة إلى مشاكل في التورم والدورة اللمفاوية . وبسبب هذه العيوب، نفقت الفئران قبل ولادتها. ^{[ 39 ]}

يُستخدم نموذج الفأر لدراسة بعض الاضطرابات المحددة المرتبطة بتعبير جين WT1، مثل ابيضاض الدم النخاعي الحاد . ^{[ 40 ]} ولتحديد مستويات التعبير عن جين WT1 وموقعه، تم استحداث نموذج فأر باستخدام تقنية إدخال جين WT1- GFP ( البروتين الفلوري الأخضر) . أظهر هذا النموذج أن جين WT1 يُفرط في التعبير عنه بشكل ملحوظ في خلايا ابيضاض الدم مقارنةً بانعدام التعبير عنه أو وجوده بشكل طفيف في الخلايا الطبيعية غير المتحولة في نخاع العظم ، سواءً كانت خلايا جذعية مكونة للدم أو خلايا سلفية مكونة للدم . ^{[ 41 ]}

• مدخل GeneReviews/NCBI/NIH/UW على Aniridia
• مدخلات OMIM حول انعدام القزحية
• GeneReviews/NIH/NCBI/UW مدخل إلى نظرة عامة على ورم ويلمز
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P19544 (بروتين ورم ويلمز) في PDBe-KB .