سيراميد

يُحفز إنزيم السفينغوميليناز عملية تحلل السفينغوميلين . ولأن السفينغوميلين أحد الفوسفوليبيدات الأربعة الشائعة في الغشاء البلازمي للخلايا، فإن هذه الطريقة في توليد السيراميد تعني أن الغشاء الخلوي هو هدف الإشارات الخارجية التي تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. وقد أشارت بعض الأبحاث إلى أنه عندما يتسبب الإشعاع المؤين في موت الخلايا المبرمج في بعض الخلايا، فإن هذا الإشعاع يؤدي إلى تنشيط إنزيم السفينغوميليناز في الغشاء الخلوي، وبالتالي إلى توليد السيراميد. ^{[ 2 ]}

تبدأ عملية التخليق الحيوي للسيراميد بتكثيف البالميتات والسيرين لتكوين 3-كيتو-ديهيدروسفينجوزين. يُحفز هذا التفاعل بواسطة إنزيم سيرين بالميتويل ترانسفيراز ، وهو الخطوة المحددة لمعدل التفاعل. بعد ذلك، يُختزل 3-كيتو-ديهيدروسفينجوزين إلى ديهيدروسفينجوزين ، ثم يُضاف إليه مجموعة أسيلة بواسطة إنزيم (ديهيدرو)سيراميد سينثاز لإنتاج ديهيدروسيراميد . يُحفز التفاعل النهائي لإنتاج السيراميد بواسطة ديهيدروسيراميد ديسايتوراز . يحدث التخليق الحيوي للسيراميد في الشبكة الإندوبلازمية . يُنقل السيراميد لاحقًا إلى جهاز جولجي إما عن طريق النقل الحويصلي أو بواسطة بروتين نقل السيراميد CERT. بمجرد دخول السيراميد إلى جهاز جولجي، يمكن استقلابه بشكل أكبر إلى دهون سفينجوليبيدية أخرى ، مثل السفينجوميلين والدهون الغليكوسفينجوليبيدية المعقدة . ^{[ 3 ]}

يحدث التحلل التكويني للدهون السفينغولية والدهون السفينغولية السكرية في الحجيرات الخلوية الحمضية، وتحديدًا في الإندوسومات المتأخرة والليزوزومات ، بهدف إنتاج السفينغوزين. في حالة الدهون السفينغولية السكرية، تعمل الإكسوهيدرولازات عند درجة حموضة مثلى، مما يؤدي إلى إطلاق وحدات أحادية السكاريد تدريجيًا من نهاية سلاسل السكريات قليلة الوحدات، تاركةً فقط جزء السفينغوزين من الجزيء، والذي قد يساهم بدوره في تكوين السيراميدات. يمكن للسيراميد أن يتحلل مائيًا بواسطة سيراميداز الحمضي لتكوين السفينغوزين وحمض دهني حر، وكلاهما قادر على مغادرة الليزوزوم، على عكس السيراميد. قد تعود قواعد السفينغوين طويلة السلسلة المنطلقة من الليزوزوم إلى مسارات تخليق السيراميد و/أو سفينغوزين-1-فوسفات . يعيد مسار الاسترداد استخدام قواعد السفينجويد طويلة السلسلة لتكوين السيراميد من خلال عمل إنزيم سيراميد سينثاز. وبالتالي، من المحتمل أن تقوم أفراد عائلة سيراميد سينثاز باحتجاز السفينجوزين الحر المنطلق من الليزوزوم على سطح الشبكة الإندوبلازمية أو في الأغشية المرتبطة بها. وتشير التقديرات إلى أن مسار الاسترداد يساهم بنسبة تتراوح بين 50% و90% من عملية التخليق الحيوي للدهون السفينجولية. ^{[ 4 ]}

باعتباره ليبيدًا نشطًا بيولوجيًا، فقد ثبت تورط السيراميد في مجموعة متنوعة من الوظائف الفيزيولوجية، بما في ذلك موت الخلايا المبرمج ، وتوقف نمو الخلايا، والتمايز، وشيخوخة الخلايا ، وهجرة الخلايا، والالتصاق. ^{[ 3 ]} كما تم اقتراح أدوار للسيراميد ومستقلباته اللاحقة في عدد من الحالات المرضية، بما في ذلك السرطان ، والتنكس العصبي ، وداء السكري ، والأمراض الميكروبية، والسمنة ، والالتهاب . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

تُعدّ أنواعٌ مُحدّدة من السيراميدات مؤشراتٍ قوية على حدوث مضاعفات قلبية وعائية خطيرة ، وتحديدًا C16:0 وC18:0 وC24:1، مع وجود علاقة عكسية بين C24:0 وC16:0. ^{[ 7 ] [ 8 ]} تُعتبر أنواع C16-C18 ضارةً بالكبد. ^{[ 7 ]} ترتبط مستويات السيراميد ارتباطًا إيجابيًا بالالتهاب والإجهاد التأكسدي في الكبد، كما يرتبط ظهور وتطور مرض الكبد الدهني غير الكحولي بارتفاع مستوى السيراميد في خلايا الكبد . ^{[ 8 ]} وقد ثبت أن تناول الدهون المشبعة يزيد من مستوى السيراميد في الدم ويزيد من مقاومة الأنسولين . ^{[ 7 ]} على الرغم من أن الدراسات الأولية أظهرت زيادة مقاومة الأنسولين في العضلات، إلا أن الدراسات اللاحقة أظهرت أيضًا زيادة مقاومة الأنسولين في الكبد والأنسجة الدهنية . ^{[ 8 ]} تؤدي التدخلات التي تحدّ من تخليق السيراميد أو تزيد من تحلّله إلى تحسين الصحة ( مثل تقليل مقاومة الأنسولين وتقليل مرض الكبد الدهني ). ^{[ 7 ]}

تُحفز السيراميدات مقاومة الأنسولين في العضلات الهيكلية عند تصنيعها نتيجة لتنشيط مستقبلات TLR4 بواسطة الدهون المشبعة . ^{[ 9 ]} لا تُحدث الدهون غير المشبعة هذا التأثير. ^{[ 9 ]} تُحفز السيراميدات مقاومة الأنسولين في العديد من الأنسجة عن طريق تثبيط إشارات Akt/PKB . ^{[ 10 ]} يؤدي تراكم كوليسترول LDL بواسطة السيراميد إلى احتباس LDL في جدران الشرايين، مما يؤدي إلى تصلب الشرايين . ^{[ 11 ]} تُسبب السيراميدات خللًا في وظيفة البطانة الوعائية عن طريق تنشيط فوسفاتاز البروتين 2 (PP2A). ^{[ 12 ]} في الميتوكوندريا، تُثبط السيراميدات سلسلة نقل الإلكترون وتُحفز إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية . ^{[ 13 ]}

يُعدّ دور السيراميد كجزيء مُحفّز للاستماتة من أكثر الأدوار التي دُرست. فالاستماتة ، أو الموت الخلوي المُبرمج من النوع الأول ، ضرورية للحفاظ على التوازن الخلوي الطبيعي، وهي استجابة فسيولوجية مهمة للعديد من أشكال الإجهاد الخلوي. وقد لوحظ تراكم السيراميد بعد معالجة الخلايا بعدد من العوامل المُحفّزة للاستماتة، بما في ذلك الإشعاع المؤين ^{[ 2 ] [ 14 ]} ، والأشعة فوق البنفسجية ^{[ 15 ]} ، وعامل نخر الورم ألفا ^{[ 16 ]} ، والعوامل الكيميائية . وهذا يُشير إلى دور السيراميد في الاستجابات البيولوجية لهذه العوامل. ونظرًا لتأثيراته المُحفّزة للاستماتة في الخلايا السرطانية، يُطلق على السيراميد اسم "الدهون الكابتة للأورام". وقد سعت العديد من الدراسات إلى تحديد الدور المحدد للسيراميد في أحداث موت الخلايا، وتشير بعض الأدلة إلى أن السيراميد يعمل قبل الميتوكوندريا في تحفيز الاستماتة. ومع ذلك، ونظراً لطبيعة الدراسات المتضاربة والمتغيرة حول دور السيراميد في موت الخلايا المبرمج، فإن الآلية التي ينظم بها هذا الليبيد موت الخلايا المبرمج لا تزال غامضة. ^{[ 17 ]}

الطبقة القرنية هي الطبقة الخارجية من البشرة . ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]} تتكون من خلايا قرنية متمايزة نهائيًا ومنزوعة النواة ، تتواجد داخل مصفوفة دهنية، أشبه بـ"الطوب والملاط". تشكل السيراميدات، إلى جانب الكوليسترول والأحماض الدهنية الحرة، الملاط الدهني، وهو حاجز غير منفذ للماء يمنع فقدان الماء بالتبخر. وكقاعدة عامة، تتكون المصفوفة الدهنية للبشرة من خليط متساوي المولات من السيراميدات (حوالي 50% وزناً)، والكوليسترول (حوالي 25% وزناً)، والأحماض الدهنية الحرة (حوالي 15% وزناً)، مع وجود كميات أقل من الدهون الأخرى. ^{[ 21 ] [ 22 ]} كما يحمي الحاجز الدهني من دخول الكائنات الدقيقة. ^{[ 20 ]}

تتمتع السيراميدات البشرية بتنوع في الهياكل ويمكن تصنيفها على نطاق واسع على أنها سيراميدات AS و NS؛ و ADS و NDS ثنائي هيدروسيراميدات؛ و AH و EOH و NH 6-هيدروكسي سيراميدات؛ و AP و NP فيتوسيراميدات؛ و EOH و EOS أسيل سيراميدات، انظر الشكل.

^{[ 18 ]} لا شك أن تنوع بنى السيراميد يلعب دورًا هامًا في الخصائص الفريدة للطبقة القرنية في مختلف مناطق الجسم. فعلى سبيل المثال، تتميز الطبقة القرنية في الوجه برقتها ومرونتها لتتلاءم مع تعابير الوجه المختلفة. في المقابل، تتميز الطبقة القرنية التي تغطي كعب القدم بسماكتها وصلابتها لحمايتها من الصدمات. وبموازاة هذه التغيرات البنيوية، توجد تغيرات خاصة بكل منطقة في دهون البشرة، بما في ذلك تغيرات في الوفرة النسبية لبنى السيراميد المختلفة في البشرة. ^{[ 18 ]}

على غرار التغيرات الموضعية في وفرة السيراميد في الجسم، توجد أيضًا تغيرات موثقة جيدًا في تعبير السيراميد في البشرة لدى مرضى الأمراض الجلدية الالتهابية. في حالة الصدفية ، وهي اضطراب تضخمي ، أفاد الباحثون بزيادة في سيراميدات AS وNS، وانخفاض في سيراميدات EOS وAP وNP، مما قد يُسهم في خلل في حاجز نفاذية الماء في الجلد. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 22 ]} وفي دراسة لتعبير السيراميد لدى مرضى التهاب الجلد التأتبي والصدفية ، أفاد باحثون آخرون أن طول قاعدة السيراميد السفينجويدية وطول سلسلة الأحماض الدهنية هما العاملان الأكثر تأثيرًا على احتمالية زيادة أو نقصان بنية معينة من السيراميد في الجلد الملتهب ، بدلًا من التركيز على فئات السيراميد. ^{[ 18 ]} يمكن أن تنخفض مستويات السيراميد في الجلد والشعر والأظافر نتيجة للتغيرات البيئية (مثل الهواء الجاف/الملوث)، واستخدام الكبريتات القاسية، والحرارة المفرطة (بما في ذلك تصفيف الشعر بالحرارة)، والتعرض للأشعة فوق البنفسجية، والشيخوخة البيولوجية. ^{[ 25 ]}

قد يؤدي تثبيط تخليق السيراميد باستخدام الميريوسين في الفئران البدينة إلى تحسين إشارات اللبتين وتقليل مقاومة الأنسولين عن طريق خفض مستوى بروتين SOCS-3 . ^{[ 26 ]} يمكن أن يؤدي ارتفاع مستوى السيراميد إلى مقاومة الأنسولين عن طريق تثبيط قدرة الأنسولين على تنشيط  مسار نقل إشارات الأنسولين و/أو عن طريق تنشيط  JNK . ^{[ 27 ]}