عامل نمو الخلايا الليفية

عوامل نمو الخلايا الليفية ( FGF ) هي عائلة من بروتينات الإشارات الخلوية التي تنتجها البلاعم . وتشارك هذه العوامل في مجموعة واسعة من العمليات، أبرزها دورها المحوري في النمو الطبيعي للخلايا الحيوانية. وأي خلل في وظيفتها سيؤدي إلى مجموعة من العيوب النمائية. تعمل عوامل النمو هذه عادةً كجزيئات جهازية أو موضعية ذات منشأ خارج خلوي، تعمل على تنشيط مستقبلات سطح الخلية . ومن الخصائص المميزة لعوامل نمو الخلايا الليفية قدرتها على الارتباط بالهيبارين وكبريتات الهيباران . ولذلك، يُحتجز بعضها في المصفوفة خارج الخلوية للأنسجة التي تحتوي على بروتيوغليكانات كبريتات الهيباران ، ويُطلق موضعيًا عند الإصابة أو إعادة تشكيل الأنسجة. ^{[ 1 ]}

تم تحديد 23 عضوًا من عائلة FGF في البشر، وجميعها جزيئات إشارة ذات صلة هيكلية : ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}

• ترتبط جميع عوامل نمو الخلايا الليفية من FGF1 إلى FGF10 بمستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية (FGFRs). يُعرف FGF1 أيضًا باسم عامل نمو الخلايا الليفية الحمضي ، ويُعرف FGF2 أيضًا باسم عامل نمو الخلايا الليفية القاعدي .
• أظهرت الدراسات أن أعضاء عائلة FGF11 و FGF12 و FGF13 و FGF14 ، والمعروفة أيضًا باسم عوامل FGF المتماثلة 1-4 (FHF1-FHF4)، لها وظائف مميزة مقارنةً بعوامل FGF. فعلى الرغم من تشابه تسلسلها بشكل ملحوظ، إلا أنها لا ترتبط بمستقبلات FGFR وتشارك في عمليات خلوية داخلية لا علاقة لها بعوامل FGF. ^{[ 5 ]} تُعرف هذه المجموعة أيضًا باسم عائلة عامل نمو الخلايا الليفية داخل الخلايا (iFGF). ^{[ 6 ]}
• يشارك عامل نمو الخلايا الليفية البشري FGF18 في نمو الخلايا وتكوينها في أنسجة مختلفة بما في ذلك الغضروف. ^{[ 7 ]}
• تم تحديد FGF20 البشري بناءً على تشابهه مع FGF-20 الخاص بضفدع زينوبوس (XFGF-20). ^{[ 8 ] [ 9 ]}
• وُصفت عوامل نمو الخلايا الليفية من FGF15 إلى FGF23 لاحقًا، ولا تزال وظائفها قيد الدراسة. يُعد FGF15 نظيرًا في الفئران لعامل نمو الخلايا الليفية البشري FGF19 (لا يوجد عامل نمو الخلايا الليفية البشري FGF15)، وعندما تتشابه وظائفهما، يُشار إليهما غالبًا باسم FGF15/19 . ^{[ 10 ]} على عكس النشاط الموضعي لعوامل نمو الخلايا الليفية الأخرى، فإن FGF15/19 و FGF21 و FGF23 لها تأثيرات هرمونية جهازية. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

تضم عائلة مستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية في الثدييات أربعة أعضاء: FGFR1 و FGFR2 و FGFR3 و FGFR4 . تتكون هذه المستقبلات من ثلاثة نطاقات خارجية من نوع الغلوبولين المناعي (D1-D3)، ونطاق غشائي أحادي الامتداد، ونطاق كيناز التيروزين داخلي منقسم . تتفاعل عوامل نمو الخلايا الليفية مع النطاقين D2 وD3، حيث يُعد تفاعل النطاق D3 مسؤولاً بشكل أساسي عن خصوصية ارتباط الليجاند (انظر أدناه). يتم الارتباط بكبريتات الهيباران عبر النطاق D3. يوجد تسلسل قصير من الأحماض الأمينية الحمضية بين النطاقين D1 وD2، وله وظائف تثبيط ذاتي. يتفاعل هذا النمط، المسمى "صندوق الحمض"، مع موقع ارتباط كبريتات الهيباران لمنع تنشيط المستقبل في غياب عوامل نمو الخلايا الليفية. ^{[ 12 ]}

يؤدي التضفير البديل للرنا المرسال إلى ظهور متغيرات "ب" و"ج" من مستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية 1 و2 و3. ومن خلال هذه الآلية، يمكن التعبير عن سبعة أنواع فرعية مختلفة من مستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية على سطح الخلية. يرتبط كل مستقبل عامل نمو الخلايا الليفية بمجموعة فرعية محددة من عوامل نمو الخلايا الليفية. وبالمثل، يمكن لمعظم عوامل نمو الخلايا الليفية الارتباط بالعديد من الأنواع الفرعية المختلفة لمستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية. يُشار أحيانًا إلى عامل نمو الخلايا الليفية 1 باسم "الرابط العالمي" لقدرته على تنشيط جميع مستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية السبعة المختلفة. في المقابل، يرتبط عامل نمو الخلايا الليفية 7 (عامل نمو الخلايا الكيراتينية، KGF) فقط بمستقبل عامل نمو الخلايا الليفية 2ب (KGFR). ^{[ 13 ]}

يُعتقد أن مركب الإشارة الموجود على سطح الخلية هو مركب ثلاثي يتكون بين اثنين من روابط FGF المتطابقة، واثنين من الوحدات الفرعية FGFR المتطابقة، وسلسلة واحدة أو سلسلتين من كبريتات الهيباران .

في عام 1973، اكتشف أرميلين نشاط عامل نمو محفز للانقسام الخلوي في مستخلصات الغدة النخامية [ ^{14 ] .} وفي عام 1974، وصف غوسبوداروفيتش، في دراسة لاحقة، عزلًا أكثر دقة للبروتينات من مستخلص دماغ البقر، والتي عند اختبارها في فحص حيوي يحفز تكاثر الخلايا الليفية ، أطلق عليها الباحثون اسم "عامل نمو الخلايا الليفية" ^{[ 15 ]} . وفي عام 1975، قاموا بتجزئة المستخلص باستخدام درجة حموضة حمضية وقاعدية ، وعزلوا شكلين مختلفين قليلًا، أُطلق عليهما اسم "عامل نمو الخلايا الليفية الحمضي" (FGF1) و"عامل نمو الخلايا الليفية القاعدي" (FGF2). وقد أظهرت هذه البروتينات درجة عالية من التشابه في تسلسل الأحماض الأمينية، ولكن تبين أنها بروتينات متميزة.

بعد فترة وجيزة من عزل FGF1 وFGF2، عزل فريق آخر من الباحثين زوجًا من عوامل النمو المرتبطة بالهيبارين ، أطلقوا عليها اسم HBGF-1 وHBGF-2، بينما عزل فريق ثالث زوجًا من عوامل النمو التي تسببت في تكاثر الخلايا في اختبار حيوي يحتوي على خلايا بطانة الأوعية الدموية ، وأطلقوا عليها اسم ECGF1 وECGF2. وقد ثبت لاحقًا أن هذه البروتينات المكتشفة بشكل مستقل هي نفس مجموعة الجزيئات، حيث أن FGF1 وHBGF-1 وECGF-1 جميعها هي نفس عامل نمو الخلايا الليفية الحمضي الذي وصفه غوسبوداروفيتش وآخرون، بينما FGF2 وHBGF-2 وECGF-2 جميعها هي نفس عامل نمو الخلايا الليفية القاعدي. ^{[ 1 ]}

عوامل نمو الخلايا الليفية (FGFs) هي بروتينات متعددة الوظائف ذات تأثيرات متنوعة؛ فهي في الغالب عوامل محفزة للانقسام الخلوي ، ولكنها تمتلك أيضًا تأثيرات تنظيمية ومورفولوجية وهرمونية. وقد أُطلق عليها اسم عوامل النمو " متعددة القدرات " وعوامل النمو "المتعددة الوظائف" نظرًا لتأثيراتها المتعددة على أنواع مختلفة من الخلايا. ^{[ 16 ] [ 17 ]} يشير مصطلح "متعددة الوظائف" إلى مفهوم الكيمياء الحيوية وعلم الأدوية الذي يصف كيفية ارتباط مجموعة متنوعة من الجزيئات بمستقبل واحد واستثارة استجابة منه. في حالة FGF، يمكن تنشيط أربعة أنواع فرعية من المستقبلات بواسطة أكثر من عشرين ربيطة مختلفة من FGF . وبالتالي، تشمل وظائف FGFs في عمليات النمو تحفيز الأديم المتوسط ، وتحديد النمط الأمامي الخلفي، ^{[ 8 ]} ونمو الأطراف ، والتحفيز العصبي والتطور العصبي ، ^{[ 18 ]} وفي الأنسجة/الأجهزة الناضجة تكوين الأوعية الدموية ، وتنظيم الخلايا الكيراتينية ، وعمليات التئام الجروح .

يُعد عامل نمو الخلايا الليفية (FGF) بالغ الأهمية خلال النمو الطبيعي لكل من الفقاريات واللافقاريات ، وأي خلل في وظيفته يؤدي إلى مجموعة من العيوب النمائية. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

تلعب عوامل نمو الخلايا الليفية (FGFs) التي تفرزها الخلايا الجذعية الجنينية (hypoblasts) أثناء عملية التكوين الجنيني في الطيور دورًا في تحفيز مسار إشارات Wnt ، الذي يشارك في الحركة التفاضلية لخلايا كولر المنجلية أثناء تكوين الخط البدائي . ^{[ 23 ]} على اليسار، صورة وعائية للشبكة الوعائية المتكونة حديثًا في منطقة الجدار الأمامي للبطين الأيسر. على اليمين، تحليل كمي للتأثير المحفز لتكوين الأوعية الدموية. ^{[ 24 ]}

بينما يمكن للعديد من عوامل نمو الخلايا الليفية (FGFs) أن تفرزها الخلايا لتؤثر على أهداف بعيدة، فإن بعضها يعمل موضعيًا داخل النسيج، بل وحتى داخل الخلية نفسها. يوجد عامل نمو الخلايا الليفية البشري 2 (FGF2) في شكلين: منخفض الوزن الجزيئي (LMW) وعالي الوزن الجزيئي (HMW) . ^{[ 25 ]} يتواجد FGF2 منخفض الوزن الجزيئي بشكل أساسي في السيتوبلازم ويعمل بطريقة ذاتية الإفراز ، بينما يتواجد FGF2 عالي الوزن الجزيئي في النواة ويمارس نشاطه من خلال آلية داخلية الإفراز .

تتمثل إحدى الوظائف المهمة لعامل نمو الخلايا الليفية 1 ( FGF1) وعامل نمو الخلايا الليفية 2 ( FGF2) في تعزيز تكاثر الخلايا البطانية وتنظيمها الفيزيائي في تراكيب أنبوبية. وبالتالي، فإنهما يعززان تكوين الأوعية الدموية ، أي نمو أوعية دموية جديدة من الأوعية الدموية الموجودة مسبقًا . يُعدّ كل من FGF1 وFGF2 من عوامل تكوين الأوعية الدموية الأكثر فعالية من عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) أو عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF). ^{[ 26 ]} وقد أظهرت الدراسات السريرية التجريبية أن FGF1 يحفز تكوين الأوعية الدموية في القلب. ^{[ 24 ]}

إلى جانب تحفيز نمو الأوعية الدموية، تُعدّ عوامل نمو الخلايا الليفية (FGFs) عناصر أساسية في التئام الجروح. يحفز كل من FGF1 وFGF2 تكوين الأوعية الدموية وتكاثر الخلايا الليفية التي تُنتج النسيج الحبيبي ، الذي يملأ تجويف الجرح في المراحل المبكرة من عملية التئام الجروح. أما FGF7 و FGF10 (المعروفان أيضًا باسم عاملي نمو الخلايا الكيراتينية KGF وKGF2 على التوالي)، فيحفزان إصلاح الجلد والأنسجة المخاطية المتضررة عن طريق تحفيز تكاثر الخلايا الظهارية وهجرتها وتمايزها ، ولهما تأثيرات كيميائية مباشرة على إعادة تشكيل الأنسجة.

أثناء نمو الجهاز العصبي المركزي ، تلعب عوامل نمو الخلايا الليفية (FGFs) أدوارًا مهمة في تكاثر الخلايا الجذعية العصبية ، وتكوين الخلايا العصبية ، ونمو المحاور العصبية ، وتمايزها. تُعد إشارات FGF مهمة في تعزيز نمو مساحة سطح القشرة المخية النامية عن طريق تقليل تمايز الخلايا العصبية ، وبالتالي السماح بالتجديد الذاتي للخلايا السلفية القشرية، المعروفة بالخلايا الدبقية الشعاعية ^{[ 27 ]} . وقد استُخدم FGF2 لتحفيز التلافيف الدماغية الاصطناعية في دماغ الفأر ^{[ 28 ]} . أما FGF8 ، وهو عضو آخر في عائلة FGF ، فينظم حجم وموقع المناطق الوظيفية في القشرة المخية ( مناطق برودمان ) ^{[ 29 ] [ 30 ] .}

تُعدّ عوامل نمو الخلايا الليفية (FGFs) مهمةً أيضاً للحفاظ على صحة دماغ البالغين. لذا، تُعتبر هذه العوامل من المحددات الرئيسية لبقاء الخلايا العصبية خلال مراحل النمو وفي مرحلة البلوغ. ^{[ 31 ]} يعتمد تكوين الخلايا العصبية في منطقة الحصين لدى البالغين ، على سبيل المثال، بشكل كبير على FGF2. بالإضافة إلى ذلك، يبدو أن FGF1 وFGF2 يشاركان في تنظيم اللدونة المشبكية والعمليات المرتبطة بالتعلم والذاكرة، على الأقل في منطقة الحصين. ^{[ 31 ]}

تُعدّ عوامل نمو الخلايا الليفية (FGFs) الخمسة عشر ذات التأثير الموضعي بروتينات مُفرزة ترتبط بكبريتات الهيباران ، وبالتالي يمكنها الارتباط بالمادة الخلوية خارج الخلايا للأنسجة التي تحتوي على بروتيوغليكانات كبريتات الهيباران . يُصنّف هذا التأثير الموضعي لبروتينات FGF على أنه إشارات موضعية ، وغالبًا ما يتم ذلك عبر مسار إشارات JAK-STAT أو مسار مستقبلات التيروزين كيناز (RTK).

ترتبط أفراد عائلة FGF19 الفرعية ( FGF15 و FGF19 و FGF21 و FGF23 ) بكبريتات الهيباران بشكل أقل إحكامًا، وبالتالي يمكنها أن تعمل بطريقة غدية صماء على أنسجة بعيدة، مثل الأمعاء والكبد والكلى والأنسجة الدهنية والعظام. ^{[ 10 ]} على سبيل المثال:

• يتم إنتاج FGF15 وFGF19 (FGF15/19) بواسطة خلايا الأمعاء، لكنهما يعملان على خلايا الكبد التي تعبر عن FGFR4 لتثبيط الجين الرئيسي ( CYP7A1 ) في مسار تخليق الأحماض الصفراوية. ^{[ 32 ]}
• يتم إنتاج FGF23 بواسطة العظام ولكنه يعمل على خلايا الكلى التي تعبر عن FGFR1 لتنظيم تخليق فيتامين د وتوازن الفوسفات. ^{[ 33 ]}

تم تحديد البنية البلورية لـ FGF1، وتبين أنها مرتبطة بالإنترلوكين-1 بيتا . تشترك كلتا العائلتين في نفس الطية ثلاثية الفصوص بيتا ، والتي تتكون من بنية صفائح بيتا ذات 12 خيطًا ، حيث تترتب صفائح بيتا في 3 فصوص متشابهة حول محور مركزي، وتشكل 6 خيوط برميل بيتا متوازيًا عكسيًا . ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]} بشكل عام، تكون صفائح بيتا محفوظة جيدًا، وتتطابق البنى البلورية في هذه المناطق. أما الحلقات الفاصلة فهي أقل حفظًا - فالحلقة بين خيطي بيتا 6 و7 أطول قليلًا في الإنترلوكين-1 بيتا.

يُعدّ خلل تنظيم نظام إشارات عامل نمو الخلايا الليفية (FGF) أساسًا للعديد من الأمراض المرتبطة بزيادة التعبير عن FGF. وقد أظهرت مثبطات إشارات FGF فعالية سريرية. ^{[ 37 ]} كما ثبت أن بعض روابط FGF (وخاصة FGF2) تُحسّن ترميم الأنسجة (مثل حروق الجلد، وعمليات ترقيع الأنسجة، والقرح) في مجموعة متنوعة من الحالات السريرية. ^{[ 38 ]}

• مستقبل التيروزين كيناز
• عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (G-CSF)
• عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة والبلعمية (GM-CSF)
• عامل نمو الأعصاب (NGF)
• عوامل التغذية العصبية
• الإريثروبويتين (EPO)
• الثرومبوبويتين (TPO)
• الميوستاتين (GDF8)
• عامل التمايز والنمو 9 (GDF9)
• التلافيف
• تكوين الخلايا العصبية

• عوامل نمو الخلايا الليفية في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• FGF5 في منتجات تونيك الشعر
• FGF1 في منتجات التجميل