تأثير المرور الأول

📅 آخر تحديث: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٤ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة
رسم توضيحي يُظهر نظام الوريد البابي الكبدي

تأثير المرور الأول ( FPE ) ، المعروف أيضًا باسم استقلاب المرور الأول ( FPM ) أو الاستقلاب قبل الجهازي ، هو ظاهرة استقلاب الأدوية في موقع محدد من الجسم، مما يؤدي إلى انخفاض تركيز الدواء الفعال قبل وصوله إلى موقع التأثير أو الدورة الدموية الجهازية. [ 1 ] [ 2 ] يرتبط هذا التأثير غالبًا بالأدوية التي تُعطى عن طريق الفم ، ولكن بعض الأدوية تخضع أيضًا لاستقلاب المرور الأول حتى عند إعطائها عبر مسار بديل (مثل الحقن الوريدي أو العضلي ، إلخ). [ 3 ] خلال هذا الاستقلاب، يُفقد جزء من الدواء أثناء عملية الامتصاص التي ترتبط عادةً بالكبد وجدار الأمعاء . يُعد الكبد الموقع الرئيسي لتأثير المرور الأول؛ ومع ذلك، يمكن أن يحدث أيضًا في الرئتين أو الأوعية الدموية أو الأنسجة الأخرى النشطة استقلابيًا في الجسم.

ومن الأدوية البارزة التي تخضع لتأثير المرور الأول الكبير: البوبرينورفين ، والكلوربرومازين ، والسيميتيدين ، والديازيبام ، والإيثانول (الكحول)، والإيميبرامين ، والأنسولين ، والليدوكايين ، والميدازولام ، والمورفين ، والبيثيدين ، والبروبرانولول ، والتتراهيدروكانابينول (THC).

لا ينبغي الخلط بين عملية الأيض في المرور الأول وعملية الأيض في المرحلة الأولى ، وهي عملية منفصلة.

عوامل

قد تحدث عملية الاستقلاب الأولي في الكبد (بالنسبة للبروبرانولول، والليدوكايين، والكلوميثيازول ، والنيتروجليسرين) أو في الأمعاء (بالنسبة للبنزيل بنسلين والأنسولين ). [ 4 ] الأنظمة الأربعة الرئيسية التي تؤثر على تأثير المرور الأول للدواء هي: إنزيمات تجويف الجهاز الهضمي ، [ 5 ] وإنزيمات جدار الجهاز الهضمي، [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] والإنزيمات البكتيرية، [ 5 ] والإنزيمات الكبدية. [ 6 ] [ 7 ] [ 9 ]

المرور الكبدي الأول

بعد ابتلاع الدواء القابل للذوبان في الماء، يمتصه الجهاز الهضمي ويدخل إلى الجهاز البابي الكبدي . ثم ينتقل عبر الوريد البابي إلى الكبد قبل وصوله إلى باقي أجزاء الجسم. يقوم الكبد باستقلاب العديد من الأدوية، وأحيانًا يكون الاستقلاب شديدًا لدرجة أن كمية ضئيلة فقط من الدواء الفعال تخرج من الكبد إلى باقي أجزاء الدورة الدموية . لذا، فإن مرور الدواء الأول عبر الكبد قد يقلل بشكل كبير من توافره الحيوي .

من الأمثلة على الأدوية التي يُعدّ استقلابها الأولي أحد عيوبها ومضاعفاتها دواء ريمديسيفير المضاد للفيروسات . لا يُمكن إعطاء ريمديسيفير عن طريق الفم لأن الجرعة بأكملها ستُحتجز في الكبد، ولن يصل إلا القليل منها إلى الدورة الدموية أو إلى الأعضاء والخلايا المستهدفة (مثل الخلايا المصابة بفيروس SARS-CoV-2 ). [ 10 ] [ 11 ] لهذا السبب، يُعطى ريمديسيفير عن طريق التسريب الوريدي، متجاوزًا الوريد البابي. مع ذلك، لا يزال الاستخلاص الكبدي الكبير يحدث بسبب الاستقلاب الثانوي، حيث يمر جزء من الدم الوريدي عبر الوريد البابي الكبدي والخلايا الكبدية.

تصميم الأدوية

في تصميم الأدوية ، قد تتمتع المركبات الدوائية المرشحة بخصائص دوائية جيدة ، لكنها تفشل في عملية الأيض الأولي نظرًا لانتقائيتها الكيميائية الحيوية . تُستخدم نماذج حركية الدواء القائمة على الأسس الفيزيولوجية (PBPK) للتنبؤ بعملية الأيض الأولي، على الرغم من أنها تتطلب تعديلات خاصة بكل مركب نظرًا لاختلاف نفاذية الغشاء المخاطي المعوي وعوامل أخرى. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] كما يختلف التعبير الإنزيمي بين الأفراد، مما قد يؤثر على كفاءة عملية الأيض الأولي، وبالتالي على التوافر الحيوي للدواء. [ 6 ]

تلعب السيتوكرومات P450 ، وخاصة CYP3A4 ، دورًا حاسمًا في عملية الأيض الأولي، مما يؤثر على التوافر الحيوي للأدوية. [ 15 ] [ 12 ] [ 14 ]

التخفيف

يُساعد تحويل الدواء إلى طليعة دوائية على تجنب عملية الاستقلاب الأولي، مما يُحسّن من توافره الحيوي. [ 16 ] في النماذج المختبرية ، مثل استخدام رقائق الموائع الدقيقة التي تُحاكي الأمعاء والكبد، يُمكن دراسة عملية الاستقلاب الأولي بدقة أكبر، مما يُسهّل تطوير أدوية ذات خصائص امتصاص أفضل. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]

طرق الإعطاء

تتجنب طرق الإعطاء البديلة ، مثل الاستنشاق ، والإعطاء عن طريق المستقيم ، [ 20 ] [ 21 ] : 5 والحقن الوريدي ، [ 21 ] : 4-5 والحقن العضلي ، والاستنشاق عبر الرذاذ ، وعبر الجلد ، أو تحت اللسان ، تأثير المرور الأول أو تقلله جزئيًا لأنها تسمح بامتصاص الأدوية مباشرة في الدورة الدموية الجهازية . [ 22 ]

تتطلب الأدوية ذات التأثير العالي عند المرور الأول جرعة فموية أعلى بكثير من الجرعة تحت اللسان أو الحقن . ويوجد تباين ملحوظ بين الأفراد في الجرعة الفموية نتيجةً لاختلافات في مدى استقلاب المرور الأول، بالإضافة إلى عدة عوامل أخرى. ويبدو أن التوافر الحيوي الفموي للعديد من الأدوية الحساسة يزداد لدى المرضى الذين يعانون من قصور في وظائف الكبد. كما يزداد التوافر الحيوي عند إعطاء دواء آخر ينافس إنزيمات الاستقلاب عند المرور الأول بالتزامن مع الدواء (مثل بروبرانولول وكلوربرومازين ) .

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ رولاند، مالكولم (يناير 1972). "تأثير طريقة الإعطاء على توافر الدواء". مجلة العلوم الصيدلانية . 61 (1): 70-74 . doi : 10.1002/jps.2600610111 . ISSN 0022-3549 . PMID 5019220 .  
  2. ↑ بوند، سوزان م.؛ توزر، توماس ن . (يناير 1984). "الإزالة بالمرور الأول". علم حركية الدواء السريري . 9 (1): 1-25 . doi : 10.2165/00003088-198409010-00001 . ISSN 0312-5963 . PMID 6362950. S2CID 28006040 .   
  3. ↑ كارلين، ميشيل ج. (2023-01-01)، "علم الأدوية وآلية عمل الأدوية" ، في هوك، ماكس م. (محرر)، موسوعة العلوم الجنائية، الطبعة الثالثة، أكسفورد: إلسيفير، ص 144-154 ، doi : 10.1016/b978-0-12-823677-2.00086-6 ، ISBN  978-0-12-823678-9تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 يناير 2024
  4. ↑ باث-هيكستال، فيونا (16 أكتوبر 2013). "فهم عملية الأيض عند المرور الأول" . جامعة نوتنغهام. مؤرشف من الأصل في 28 يوليو 2021. تم الاطلاع عليه في 26 أكتوبر 2017 .
  5. 1 2 إيلت، كينيث ف.؛ تي، ليزا ب. ج.؛ ريفز، فيليب ت.؛ مينشين، رودني ف. (1990-01-01). "استقلاب الأدوية والمواد الغريبة الأخرى في تجويف الأمعاء وجدارها" . علم الأدوية والعلاجات . 46 (1): 67-93 . doi : 10.1016/0163-7258(90)90036-2 . ISSN 0163-7258 . PMID 2181492 .  
  6. 1 2 3 ثوميل، كينيث إي.؛ كونز، كينت إل.؛ شين، داني دي. (15-09-1997). "عمليات الاستخلاص الكبدي والمعوي للأدوية في المرور الأول المحفزة بالإنزيمات" . مراجعات متقدمة في توصيل الأدوية . استقلاب المرور الأول وتأثيره على توصيل الأدوية عن طريق الفم. 27 (2): 99-127 . doi : 10.1016/S0169-409X(97)00039-2 . ISSN 0169-409X . PMID 10837554 .  
  7. 1 2 دروزدزيك، ماريك؛ بوش، ديانا؛ لابزوك، جوانا؛ مولر، جانيت؛ أوستروفسكي، ماريك؛ كورزاوسكي، ماتيوس؛ أوزوالد، ستيفان (2018). "وفرة البروتين للإنزيمات الأيضية للأدوية ذات الأهمية السريرية في الكبد والأمعاء البشرية: تحليل مقارن في عينات الأنسجة المزدوجة" . علم الأدوية السريرية والعلاجات . 104 (3): 515-524 . doi : 10.1002/cpt.967 . ISSN 1532-6535 . PMID 29205295 .  
  8. ↑ دوهرتي، مارغريت م.؛ شارمان، ويليام ن. (1 أبريل 2002). "الغشاء المخاطي للأمعاء الدقيقة" . علم حركية الدواء السريري . 41 (4): 235-253 . doi : 10.2165/00003088-200241040-00001 . ISSN 1179-1926 . PMID 11978143 .  
  9. ↑ برامر، إس إل؛ أو، جيه إل؛ وينتجيس، إم جي (1993). "التخلص الأولي من 2'،3'-ديديوكسي إينوزين في الجهاز الهضمي والكبد لدى الفئران". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 265 (2): 731-738 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)38201-7 . ISSN 0022-3565 . PMID 8496819 .  
  10. ↑ يان، فيكتوريا سي؛ مولر، فلوريان إل. (2020). "مزايا النيوكليوزيد الأصلي GS-441524 على ريمديسيفير لعلاج كوفيد-19" . رسائل الكيمياء الطبية ACS . 11 (7): 1361-1366 . doi : 10.1021/acsmedchemlett.0c00316 . PMC 7315846. PMID 32665809 .  
  11. ↑ "صحيفة حقائق لمقدمي الرعاية الصحية: ترخيص الاستخدام الطارئ (EUA) لدواء فيكلوري® (ريمديسيفير)" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشفة من الأصل بتاريخ 12 مايو 2020. تم الاطلاع عليها بتاريخ 4 يوليو 2024 .
  12. هنريوت ، جوستين؛ دالمان، أندريه؛ دوبوي، فرانسوا؛ بيريه، جيريمي؛ فريشن، سيباستيان (2025). "نمذجة PBPK : ما هو دور تعبير CYP3A4 في الجهاز الهضمي للتنبؤ بدقة بعملية الأيض عند المرور الأول؟" . CPT: علم قياس الأدوية وعلم الأدوية النظمي . 14 (1 ) : 130-141 . doi : 10.1002/psp4.13249 . ISSN 2163-8306 . PMC 11706425. PMID 39359052 .   
  13. ↑ هيكينين، آكي ت.؛ بانيكس، غيوم؛ كاروسو، أنتونيلو؛ باروت، نيل (29-09-2012). "تطبيق نمذجة PBPK للتنبؤ بعملية الأيض المعوي البشري لركائز CYP3A - تقييم ودراسة حالة باستخدام GastroPlus™" . المجلة الأوروبية للعلوم الصيدلانية . 47 (2): 375-386 . doi : 10.1016/j.ejps.2012.06.013 . ISSN 0928-0987 . PMID 22759901 .  
  14. 1 2 جيرتز، مايكل؛ هاريسون، أنتوني؛ هيوستن، ج. برايان؛ جاليتين، ألكسندرا (2010). "التنبؤ بعملية الأيض الأولي في الأمعاء البشرية لـ 25 ركيزة من ركائز CYP3A من بيانات التصفية والنفاذية في المختبر" . استقلاب الأدوية وتوزيعها . 38 (7): 1147-1158 . doi : 10.1124/dmd.110.032649 . ISSN 0090-9556 . PMID 20368326 .  
  15. ↑ جونز، كريستوفر ر.؛ هاتلي، أوليفر ج. د.؛ أنجيل، آنا لينا؛ هيلجندورف، كونستانز؛ بيترز، شيلا آني؛ روستامي-هودجيجان، أمين (2016-05-01). "استقلاب جدار الأمعاء. تطبيق النماذج ما قبل السريرية للتنبؤ بامتصاص الأدوية البشرية والتخلص الأولي منها" . مجلة الجمعية الأمريكية لعلماء الصيدلة . 18 (3): 589-604 . doi : 10.1208/s12248-016-9889-y . ISSN 1550-7416 . PMC 5256607. PMID 26964996 .   
  16. ↑ شاكيا، أشوك ك.؛ النجار، بلال أ.؛ ديب، بران كيشور؛ نايك، راجاشري ر.؛ تيكادي، راكيش ك. (2018-01-01)، "الفصل 8 - اعتبارات استقلاب المرور الأول في تطوير المنتجات الصيدلانية" ، في تيكادي، راكيش ك. (محرر)، اعتبارات تصميم شكل الجرعة ، التطورات في تطوير المنتجات الصيدلانية والبحث، دار النشر الأكاديمية، ص 259-286 ، doi : 10.1016/b978-0-12-814423-7.00008-3 ، ISBN  978-0-12-814423-7
  17. ↑ لي، بو-إيون؛ كيم، دو-كيونغ؛ لي، هيونيل؛ يون، سييونغ؛ بارك، سين-هيونغ؛ لي، سونتشول؛ يو، جونغمان (2021). "محاكاة عملية الأيض الأولي باستخدام شريحة ميكروفلويدية مطبوعة ثلاثية الأبعاد وعضوية" . الخلايا . 10 ( 12): 3301. doi : 10.3390/cells10123301 . ISSN 2073-4409 . PMC 8699265. PMID 34943808 .   
  18. ↑ لي، دونغ ووك؛ ها، سانغ كيون؛ تشوي، إن ووك؛ سونغ، جونغ هوان (2017-11-07). "شريحة ثلاثية الأبعاد للأمعاء والكبد مع نموذج حركية دوائية للتنبؤ بعملية الأيض الأولية" . الأجهزة الطبية الحيوية الدقيقة . 19 (4): 100. doi : 10.1007/s10544-017-0242-8 . ISSN 1572-8781 . PMID 29116458 .  
  19. ↑ تشوي، أيريم؛ ها، سانغ كيون؛ تشوي، إنووك؛ تشوي، ناكوون؛ سونغ، جونغ هوان (10 يناير 2017). "شريحة ميكروفلويدية للأمعاء والكبد لمحاكاة عملية الأيض الأولية" . الأجهزة الطبية الحيوية الدقيقة . 19 (1): 4. doi : 10.1007/s10544-016-0143-2 . ​​ISSN 1572-8781 . PMID 28074384 .  
  20. ↑ دي بوير، أ.ج.؛ بريمر، د.د. (10 نوفمبر 1997). "تأثير المرور الكبدي الأول وإيصال الدواء المتحكم به بعد الإعطاء عن طريق المستقيم" . مراجعات متقدمة لإيصال الأدوية . إيصال الأدوية عن طريق المستقيم. 28 (2): 229-237 . doi : 10.1016/S0169-409X(97)00074-4 . ISSN 0169-409X . 
  21. 1 2 تايلور، كيفن؛ أولتون، مايكل إي، محرران. (2022). "تصميم الأشكال الصيدلانية". علم الصيدلة لأولتون: تصميم وتصنيع الأدوية ( الطبعة السادسة). دار النشر: إلسيفير للعلوم الصحية. ص 5. ISBN   978-0-7020-8154-5.
  22. ↑ ماتياس، نيل ر.؛ حسين، منير أ. (2009). "إيصال الأدوية الجهازية غير الجراحي: اعتبارات قابلية التطوير لطرق الإعطاء البديلة" . مجلة العلوم الصيدلانية . 99 (1): 1-20 . doi : 10.1002/jps.21793 . ISSN 0022-3549 . PMID 19499570 .