لاكوساميد

كما هو الحال مع الأدوية الأخرى المضادة للصرع ، قد يكون للاكوساميد استخدامات متعددة خارج نطاق الاستخدام المعتمد، بما في ذلك إدارة الألم وعلاج الاضطرابات النفسية . وقد استُخدم اللاكوساميد وأدوية أخرى مضادة للصرع خارج نطاق الاستخدام المعتمد في علاج اضطراب ثنائي القطب ، وإدمان الكوكايين، والخرف، والاكتئاب ، والاعتلال العصبي المحيطي السكري ، والألم العضلي الليفي ، والصداع ، والفواق ، وداء هنتنغتون ، والهوس، والصداع النصفي ، والوسواس القهري ، واضطراب الهلع ، ومتلازمة تململ الساقين ، وطنين الأذن . وغالبًا ما تُستخدم توليفات من الأدوية المضادة للصرع للحد من النوبات. وتُجرى حاليًا دراسات حول استخدام اللاكوساميد كعلاج وحيد لنوبات الصرع البؤرية، والاعتلال العصبي السكري، والألم العضلي الليفي. ^{[ 9 ]}

يُعد دواء لاكوساميد بشكل عام جيد التحمل ، وتتمثل الآثار الجانبية المعوية الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ ^عنها في الغثيان والقيء والإسهال . [ ^{13 ]}

كان الدوار أكثر الأعراض الجانبية المرتبطة بالعلاج شيوعًا. تشمل التأثيرات الأخرى على الجهاز العصبي المركزي الصداع ، والنعاس ، وتشوش الرؤية، والحركات اللاإرادية، ومشاكل الذاكرة، وازدواج الرؤية، ورعشة أو ارتعاش اليدين، وعدم الاتزان، والترنح . ^{[ 14 ]}

نوبات الهلع ؛ الهياج أو الأرق ؛ العصبية والعدوانية ، القلق أو الاكتئاب ؛ ميول انتحارية ؛ الأرق والهوس ؛ تقلب المزاج ؛ شعور زائف وغير طبيعي بالراحة. يبدو أن دواء لاكوساميد يتميز بانخفاض نسبة حدوث الآثار الجانبية النفسية، حيث تم الإبلاغ عن الذهان لدى 0.3% فقط من المرضى. ^{[ 9 ]}

هناك خطر انخفاض ضغط الدم الوضعي، بالإضافة إلى اضطرابات نظم القلب . علاوة على ذلك، هناك احتمال لحدوث إحصار أذيني بطيني . كما وردت تقارير بعد التسويق تفيد بأن لاكوساميد تسبب في الرجفان الأذيني والرفرفة الأذينية لدى بعض الفئات، وتحديداً المصابين باعتلال الأعصاب السكري . ^{[ 15 ]}

وردت تقارير عن طفح جلدي ^{[ 16 ]} وحكة .

لوحظت السلوكيات والأفكار الانتحارية بعد أسبوع واحد فقط من بدء العلاج باللاكوساميد، وهي من الآثار الجانبية الشائعة لمعظم مضادات الصرع. في التجارب السريرية التي بلغ متوسط ​​مدة العلاج فيها 12 أسبوعًا، بلغت نسبة حدوث الأفكار الانتحارية 0.43% بين 27,863 مريضًا، مقابل 0.24% بين 16,029 مريضًا تلقوا العلاج الوهمي. ولوحظت السلوكيات الانتحارية لدى مريض واحد من كل 530 مريضًا خضعوا للعلاج. ^{[ 9 ]}

في دراسة أُجريت لتقييم احتمالية تسبب مضادات الصرع في تشوهات خلقية في أجنة سمك الزيبرا، وُجد أن مؤشر التشوه الخلقي للاكوساميد أعلى من مؤشر التشوه الخلقي للاموتريجين ، والليفيتيراسيتام ، والإيثوسكسيميد . وقد أدى إعطاء اللاكوساميد إلى تشوهات خلقية مختلفة في أسماك الزيبرا حديثة الولادة تبعًا للجرعة. ^{[ 17 ]}

اللاكوساميد هو حمض أميني مُعدَّل وظيفيًا يُظهر نشاطًا في اختبار النوبة الصرعية القصوى بالصدمة الكهربائية (MES)، ويُعتقد ، كغيره من مضادات الصرع ، أنه يعمل عبر قنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية . ^{[ 19 ]} يُعزز اللاكوساميد التعطيل البطيء لقنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية دون التأثير على التعطيل السريع لها . يمنع هذا التعطيل القناة من الانفتاح، مما يُساعد على إنهاء جهد الفعل. تُبطئ العديد من مضادات الصرع، مثل كاربامازيبين ولاموتريجين ، عملية التعافي من التعطيل، وبالتالي تُقلل من قدرة الخلايا العصبية على إطلاق جهد الفعل. يحدث التعطيل فقط في الخلايا العصبية التي تُطلق جهد الفعل ؛ وهذا يعني أن الأدوية التي تُعدِّل التعطيل السريع تُقلل بشكل انتقائي من إطلاق جهد الفعل في الخلايا النشطة. يُشابه التعطيل البطيء التعطيل السريع، ولكنه لا يُؤدي إلى حجب كامل لقنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية، حيث يحدث كل من التنشيط والتعطيل على مدى مئات من المللي ثوانٍ أو أكثر. يُحدث لاكوساميد هذا التعطيل عند جهد غشائي أقل استقطابًا . وهذا يعني أن لاكوساميد يؤثر فقط على الخلايا العصبية التي تكون مستقطبة أو نشطة لفترات طويلة، وهي سمة مميزة للخلايا العصبية في بؤرة الصرع . ^{[ 20 ]} يؤدي تناول لاكوساميد إلى تثبيط إطلاق النبضات العصبية المتكررة، واستقرار أغشية الخلايا العصبية شديدة الاستثارة، وتقليل توافر القنوات على المدى الطويل، ولكنه لا يؤثر على الوظيفة الفسيولوجية. ^{[ 21 ]} يتميز لاكوساميد بآلية عمل مزدوجة. فهو يُعدِّل أيضًا بروتين وسيط استجابة الكولابسِين 2 (CRMP-2)، مما يمنع تكوين روابط عصبية غير طبيعية في الدماغ. ^{[ 22 ]}

لا يؤثر اللاكوساميد على مستقبلات AMPA ، أو الكاينات ، أو NMDA ، أو GABA _A ، أو GABA _B ، أو مجموعة متنوعة من مستقبلات الدوبامين ، أو السيروتونين ، أو الأدرينالين ، أو المسكارين، أو الكانابينويد ، ولا يمنع تيارات البوتاسيوم أو الكالسيوم. ^{[ 23 ]} كما لا يُعدِّل اللاكوساميد إعادة امتصاص النواقل العصبية، بما في ذلك النورإبينفرين ، والدوبامين ، والسيروتونين . ^{[ 24 ]} إضافةً إلى ذلك، فهو لا يُثبِّط إنزيم ناقلة أمين GABA . ^{[ 25 ]}

عند تناوله عن طريق الفم لدى الأفراد الأصحاء، يُمتص لاكوساميد بسرعة من الجهاز الهضمي . ويُفقد جزء ضئيل من الدواء عبر تأثير المرور الأول ، مما يجعل توافره الحيوي عن طريق الفم يقارب 100%. ^{[ 30 ]} لدى البالغين، يرتبط لاكوساميد ببروتينات البلازما بنسبة منخفضة تقل عن 15%، مما يقلل من احتمالية تفاعله مع أدوية أخرى. ويبلغ تركيز لاكوساميد ذروته في بلازما الدم بعد حوالي ساعة إلى أربع ساعات من تناوله عن طريق الفم. ويبلغ نصف عمر لاكوساميد حوالي 12-16 ساعة، ويبقى هذا النصف ثابتًا حتى لو كان المريض يتناول محفزات إنزيمية. لذا، يُعطى الدواء مرتين يوميًا بفاصل 12 ساعة. ويُطرح لاكوساميد عن طريق الكلى، حيث يُطرح 95% منه في البول. ^{[ 31 ]} ويبقى 40% من المركب دون تغيير عن بنيته الأصلية، بينما يتكون باقي ناتج الإطراح من مستقلبات لاكوساميد. يتم التخلص من 0.5% فقط من الدواء في البراز. ^{[ 32 ]} المسار الأيضي الرئيسي للاكوساميد هو إزالة الميثيل بوساطة CYP2C9 وCYP2C19 وCYP3A4 . ^{[ 33 ]}

منحنى استجابة الجرعة للاكوساميد خطي ومتناسب للجرعات الفموية حتى 800  ملغ والجرعات الوريدية حتى 300  ملغ. ^{[ 34 ]} يتميز اللاكوساميد بانخفاض احتمالية التفاعلات الدوائية، ولم تُلاحظ أي تفاعلات حركية دوائية مع مضادات الصرع الأخرى التي تعمل على قنوات الصوديوم. ^{[ 35 ]} أظهرت دراسة حول ارتباط اللاكوساميد بـ CRMP-2 في بويضات الضفدع الأفريقي ارتباطًا تنافسيًا ونوعيًا. تبلغ قيمة ثابت التفكك (Kd) للاكوساميد _أقل بقليل من 5  ميكرومتر، وتركيزه الأقصى (Bmax ₎ حوالي ₂₀₀ بيكومتر  /ملغ. ^{[ 36 ]} يبلغ حجم توزيع اللاكوساميد في البلازما 0.6 لتر/كغ، وهو قريب من الحجم الكلي للماء. يتميز اللاكوساميد بخاصية الذوبان في الماء والدهون، مما يجعله محبًا للماء وكارهًا للدهون بدرجة كافية لعبور الحاجز الدموي الدماغي . ^{[ 37 ]} 

تم اقتراح عملية التخليق الثلاثية التالية للاكوساميد في عام 1996.

يُعالج حمض ( R )-2-أمينو-3-هيدروكسي بروبانويك بأنهيدريد الخل وحمض الخل . يُعالج الناتج أولاً بـ N- ميثيل مورفولين، وكلوروفورمات الأيزوبوتيل، وبنزيل أمين ، ثم بيوديد الميثيل وأكسيد الفضة ، مُكَوِّنًا لاكوساميد. ^{[ 41 ]}

تم اقتراح طرق أكثر كفاءة للتخليق في السنوات الأخيرة، بما في ذلك ما يلي. ^{[ 42 ]}

خضع دواء لاكوساميد للاختبار في ثلاث تجارب سريرية عشوائية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل ، شملت ما لا يقل عن 1300 مريض. ^{[ 52 ]} وفي تجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل، متعددة المراكز ودولياً، أُجريت لتحديد فعالية وسلامة جرعات مختلفة من لاكوساميد على الأفراد الذين يعانون من نوبات جزئية غير مسيطر عليها بشكل جيد، وُجد أن لاكوساميد يقلل بشكل ملحوظ من تواتر النوبات عند إعطائه بالإضافة إلى مضادات الصرع الأخرى، بجرعات 400 و600 ملليغرام يومياً. ^{[ 53 ]} 

في تجربة سريرية أصغر على مرضى اعتلال الأعصاب السكري ، أظهر لاكوساميد فعاليةً ملحوظةً في تسكين الألم مقارنةً بالدواء الوهمي . ^{[ 54 ]} وقد تحمّل المرضى تناول لاكوساميد مع 1-3 أدوية أخرى مضادة للصرع بشكل جيد.  كما وُجد أن تناول لاكوساميد بجرعة 400 ملغ/يوم يُقلل الألم بشكل ملحوظ لدى مرضى اعتلال الأعصاب السكري في تجربة سريرية متعددة المراكز، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل، من المرحلة الثالثة، استمرت 18 أسبوعًا. ^{[ 22 ]}

أظهرت دراسة صغيرة (عدد المشاركين = 24) لاعتلال الأعصاب المحيطية بالألياف الصغيرة نتائج إيجابية أيضاً. ^{[ 55 ]}

لاكوساميد هو الاسم الدولي غير المسجل الملكية (INN). وكان يُعرف سابقًا باسم إرلوساميد، وهاركوسيريد، وSPM-927، وADD 234037. ^{[ 24 ]}

يُباع دواء لاكوساميد تحت الاسم التجاري فيمبات من قِبل شركة يو سي بي ، وتحت الاسم التجاري موتبولي إكس آر من قِبل شركة أكيوت فارماسوتيكالز. ^{[ 56 ] [ 57 ]} وفي باكستان ، تُسوّقه شركة جي دي سيرل تحت اسم لاكوليت. ^{[ 58 ]}