نيوروفيبرومين

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

نيوروفيبرومين ( NF-1 ) هو بروتين يُشفّر في الإنسان، ضمن جين NF1 . [ 5 ] يقع جين NF1 على الكروموسوم 17. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] نيوروفيبرومين هو بروتين مُنشّط لإنزيم GTPase ، يُنظّم سلبًا نشاط مسار RAS/MAPK عن طريق تسريع تحلل GTP المرتبط بـ Ras . [ 6 ] [ 7 ] [ 9 ] يتميز جين NF1 بمعدل طفرات مرتفع، ويمكن أن تُغيّر الطفرات من تنظيم نمو الخلايا والتطور العصبي ، مما يؤدي إلى ظهور أعراض مختلفة (بحسب الأليل المُعبّر عنه) مثل متلازمة واتسون [ 10 ] والورم الليفي العصبي من النوع الأول (NF1، المعروف أيضًا باسم متلازمة فون ريكلينغهاوزن). [ 6 ] [ 7 ] تشمل أعراض الورم الليفي العصبي من النوع الأول (NF1) أورامًا ليفية عصبية جلدية مشوهة، وبقعًا صبغية بلون القهوة بالحليب ، وأورامًا ليفية عصبية ضفيرة الشكل ، وتشوهات هيكلية، وأورامًا دبقية في العصب البصري ، وأورامًا خبيثة مهددة للحياة في غمد الأعصاب المحيطية ، وورم القواتم ، ونقص الانتباه ، وصعوبات التعلم ، وإعاقات إدراكية أخرى . [ 6 ] [ 7 ] [ 11 ]

جين

تم استنساخ جين NF1 في عام 1990 [ 12 ] [ 13 ] ، وتم التعرف على منتجه، نيوروفيبرومين، في عام 1992. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] نيوروفيبرومين، وهو بروتين مُنشِّط لإنزيم GTPase ، يُنظِّم بشكل أساسي بروتين Ras . [ 18 ] يقع جين NF1 على الذراع الطويلة للكروموسوم 17 ، في الموضع q11.2. [ 7 ] يمتد جين NF1 على أكثر من 350 كيلوبايت من الحمض النووي الجينومي ، ويحتوي على 62 إكسونًا. [ 8 ] 58 من هذه الإكسونات أساسية، بينما تُظهر 4 إكسونات عملية وصل بديل (9a، 10a-2، 23a، و28a). [ 8 ] يبدأ التسلسل الجينومي على بعد 4951 زوجًا قاعديًا قبل موقع بدء النسخ و5334 زوجًا قاعديًا قبل كودون بدء الترجمة ، ويبلغ طول منطقة 5' غير المترجمة 484 زوجًا قاعديًا. [ 19 ]

توجد ثلاثة جينات ضمن الإنترون 27ب من جين NF1 . هذه الجينات هي EVI2B و EVI2A و OMG ، وهي مُشفّرة على الشريط المقابل وتُنسخ في الاتجاه المعاكس لجين NF1. [ 19 ] يُعدّ كل من EVI2A و EVI2B نظيرين بشريين لجيني Evi-2A و Evi-2B في الفئران، واللذان يُشفّران بروتينات مرتبطة بسرطان الدم في الفئران. [ 20 ] أما OMG فهو بروتين سكري غشائي يُعبّر عنه في الجهاز العصبي المركزي البشري أثناء عملية التغليف المياليني للخلايا العصبية . [ 19 ]

المروج

أظهرت الدراسات المبكرة لمُحفِّز جين NF1 وجود تشابه كبير بين مُحفِّزات جين NF1 في الإنسان والفأر . [ 19 ] وقد تم تأكيد موقع بدء النسخ الرئيسي، بالإضافة إلى موقعي بدء نسخ ثانويين في كلٍّ من جين الإنسان والفأر. [ 19 ]

يبدأ النسخ الرئيسي على بُعد 484 زوجًا قاعديًا قبل موقع بدء الترجمة. [ 21 ] يبلغ طول الإطار المفتوح للقراءة 8520 زوجًا قاعديًا ويبدأ عند موقع بدء الترجمة. [ 21 ] يبلغ طول الإكسون الأول من جين NF1 544 زوجًا قاعديًا، ويحتوي على منطقة 5' غير المترجمة (5' UTR) ويُشفّر الأحماض الأمينية العشرين الأولى من بروتين نيوروفيبرومين. [ 19 ] يقع مُحفّز جين NF1 ضمن جزيرة CpG يبلغ طولها 472 زوجًا قاعديًا، وتتكون من 43 ثنائي نيوكليوتيد CpG ، وتمتد إلى بداية الإكسون الأول. [ 19 ] [ 21 ] تبدأ جزيرة CpG هذه على بُعد 731 زوجًا قاعديًا قبل المُحفّز، ولم يُعثر على أي عنصر من عناصر المُحفّز الأساسية، مثل صندوق TATA أو CCATT ، داخلها. [ 21 ] على الرغم من عدم العثور على عنصر محفز أساسي، فقد تم تحديد تسلسلات ربط توافقية في منطقة 5' UTR للعديد من عوامل النسخ مثل Sp1 و AP2. [ 19 ]

نُشرت خريطة مثيلة لخمس مناطق من المحفز في كل من الفأر والإنسان عام ١٩٩٩. أظهرت هذه الخريطة أن ثلاثًا من هذه المناطق (عند حوالي -١٠٠٠، -٣٠٠٠، و-٤٠٠٠) كانت مثيلة بشكل متكرر، بينما كانت السيتوزينات القريبة من موقع بدء النسخ غير مثيلة. [ ١٩ ] وقد ثبت أن المثيلة تؤثر وظيفيًا على مواقع Sp1، بالإضافة إلى موقع ارتباط CREB . [ ٢٢ ] كما ثبت أن موقع CREB يجب أن يكون سليمًا لحدوث نشاط طبيعي للمحفز، وأن المثيلة في مواقع Sp1 قد تؤثر على نشاط المحفز. [ ٢٢ ]

تم تحليل مثيلة منطقة المحفز القريبة لجين NF1 /المنطقة غير المترجمة 5' في أنسجة مرضى NF1، انطلاقًا من فكرة أن انخفاض النسخ الناتج عن المثيلة قد يكون آلية "ضربة ثانية" تُعادل طفرة جسدية . [ 19 ] وقد رُصدت بعض المواقع التي تُظهر مثيلة بتردد أعلى في الأنسجة الورمية مقارنةً بالأنسجة الطبيعية. [ 19 ] تقع هذه المواقع في الغالب ضمن منطقة المحفز القريبة ؛ ومع ذلك، يوجد بعضها في المنطقة غير المترجمة 5' أيضًا، وهناك تباين كبير بين الأفراد في مثيلة السيتوزين في هذه المناطق. [ 19 ]

3' UTR

قارنت دراسة أجريت عام 1993 بين الحمض النووي التكميلي (cDNA) لجين NF1 في الفئران والنسخة البشرية، ووجدت أن كلاً من المناطق غير المترجمة والمناطق المشفرة محفوظة بدرجة عالية. [ 19 ] وقد تم التحقق من وجود نسختين من NF1 متعدد الأدينيلات تختلفان في الحجم بسبب طول منطقة 3' غير المترجمة (3' UTR) ، وهو ما يتوافق مع ما تم اكتشافه في جين الفئران. [ 19 ]

أجرت دراسة عام 2000 بحثًا حول ما إذا كان لمشاركة منطقة 3' غير المترجمة (3' UTR) في تنظيم الجينات بعد النسخ تأثير على تباين كمية نسخ جين NF1 مكانيًا وزمنيًا. [ 19 ] وتم تحديد خمس مناطق في منطقة 3' غير المترجمة (3' UTR) يبدو أنها ترتبط بالبروتينات، إحداها هي HuR ، وهو مستضد ورمي . [ 23 ] يرتبط HuR بعناصر غنية بالأدينين واليوراسيل (AU) منتشرة في جميع أنحاء منطقة 3' غير المترجمة (3' UTR)، ويُعتقد أنها عوامل مثبطة لاستقرار النسخ. [ 23 ] يدعم هذا فكرة أن آليات ما بعد النسخ قد تؤثر على مستويات نسخ جين NF1 . [ 23 ]

الطفرات

يُعدّ جين NF1 من بين الجينات البشرية المعروفة ذات أعلى معدلات الطفرات، [ 24 ] إلا أن اكتشاف الطفرات فيه صعبٌ نظرًا لكبر حجمه، ووجود الجينات الكاذبة ، وتنوّع الطفرات المحتملة. [ 25 ] يُظهر موضع NF1 نسبة عالية من الطفرات الجديدة ، أي أن هذه الطفرات لا تُورَث من الأم أو الأب . [ 20 ] ورغم ارتفاع معدل الطفرات، لا توجد مناطق "ساخنة" للطفرات. تميل الطفرات إلى التوزّع داخل الجين، مع أن الإكسونات 3 و5 و27 تُعدّ مواقع شائعة لحدوث الطفرات. [ 20 ]

تحتوي قاعدة بيانات الطفرات الجينية البشرية على 1347 طفرة في جين NF1 ، ولكن لا توجد أي منها ضمن فئة "التنظيم". [ 19 ] لم يتم تحديد أي طفرات بشكل قاطع ضمن منطقة المحفز أو المناطق غير المترجمة. قد يعود ذلك إلى ندرة هذه الطفرات، أو إلى أنها لا تُنتج نمطًا ظاهريًا واضحًا . [ 19 ]

تم تحديد طفرات تؤثر على عملية التضفير ، حيث صُنفت 286 طفرة من الطفرات المعروفة كطفرات تضفير. [ 24 ] يؤثر حوالي 78% من طفرات التضفير بشكل مباشر على مواقع التضفير ، مما قد يؤدي إلى حدوث تضفير شاذ. [ 24 ] قد يحدث التضفير الشاذ أيضًا نتيجة طفرات داخل عنصر تنظيم التضفير . تندرج الطفرات الإنترونية التي تقع خارج مواقع التضفير ضمن طفرات التضفير، وتشكل حوالي 5% من طفرات التضفير. [ 24 ] تُعد الطفرات النقطية التي تؤثر على التضفير شائعة، وغالبًا ما تكون استبدالات في التسلسل التنظيمي. يمكن أن تؤدي الطفرات الإكسونية إلى حذف إكسون كامل، أو جزء منه إذا أدت الطفرة إلى إنشاء موقع تضفير جديد. [ 20 ] يمكن أن تؤدي الطفرات داخل الإنترونات إلى إدخال إكسون خفي، أو إلى تخطي الإكسون إذا كانت الطفرة في الطرف المحفوظ 3' أو 5'. [ 20 ]

بروتين

يشفر الجين NF1 بروتين نيوروفيبرومين (NF1)، وهو بروتين يبلغ وزنه الجزيئي 320 كيلو دالتون ويتكون من 2818 حمضًا أمينيًا. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] يُعد نيوروفيبرومين بروتينًا مُنشطًا لإنزيم GTPase (GAP) يُثبط نشاط مسار Ras عن طريق تسريع تحلل غوانوزين ثلاثي الفوسفات (GTP) المرتبط بـ Ras . [ 9 ] [ 18 ] يتمركز نيوروفيبرومين في السيتوبلازم ؛ ومع ذلك، وجدت بعض الدراسات نيوروفيبرومين أو أجزاء منه في النواة . [ 9 ] يحتوي نيوروفيبرومين على إشارة توضع نووي مشفرة بواسطة الإكسون 43، ولكن لا يُعرف حاليًا ما إذا كان نيوروفيبرومين يلعب دورًا في النواة أم لا. [ 8 ] يُعبر عن نيوروفيبرومين بشكل واسع ، ولكن تختلف مستويات التعبير باختلاف نوع النسيج والمرحلة التطورية للكائن الحي. [ 6 ] [ 7 ] يكون التعبير في أعلى مستوياته في الخلايا العصبية البالغة ، وخلايا شوان ، والخلايا النجمية ، وكريات الدم البيضاء ، والخلايا الدبقية قليلة التغصنات. [ 8 ] [ 9 ]

يقع النشاط التحفيزي لـ RasGAP في نيوروفيبرومين في جزء مركزي من البروتين يُسمى نطاق GAP-related domain (GRD). [ 9 ] يُظهر نطاق GRD تشابهًا وثيقًا مع RasGAP [ 9 ] ، ويمثل حوالي 10% (229 حمضًا أمينيًا [ 9 ] ) من تسلسل نيوروفيبرومين. [ 7 ] يتكون نطاق GRD من جزء مركزي يُسمى النطاق التحفيزي المركزي الأدنى (GAPc)، بالإضافة إلى نطاق إضافي (GAPex) يتكون من خلال التفاف حوالي 50 حمضًا أمينيًا من الطرفين الأميني والكربوكسيلي . [ 9 ] تقع منطقة ارتباط Ras على سطح GAPc، وتتكون من جيب ضحل مُبطن ببقايا أحماض أمينية محفوظة. [ 9 ]

بالإضافة إلى نطاق GRD، يحتوي بروتين نيوروفيبرومين أيضًا على منطقة شبيهة بمنطقة Sec14 المتماثلة، بالإضافة إلى نطاق شبيه بمنطقة بليكترين المتماثلة (PH). [ 9 ] تتميز نطاقات Sec14 بجيب ارتباط دهني يشبه القفص، ومغطى بجزء حلزوني يُعتقد أنه ينظم وصول الليجاند . [ 9 ] تُظهر المنطقة الشبيهة بمنطقة PH نتوءًا يربط بين خيطين بيتا من لب PH، ويمتدان للتفاعل مع الغطاء الحلزوني الموجود في نطاق Sec14. [ 9 ] وظيفة التفاعل بين هاتين المنطقتين غير واضحة حاليًا، لكن البنية تشير إلى تفاعل تنظيمي يؤثر على شكل الغطاء الحلزوني للتحكم في وصول الليجاند إلى جيب الارتباط الدهني. [ 9 ]

وظيفة

يزيد بروتين نيوروفيبرومين، عبر نطاقه NF1-GRD، من معدل تحلل GTP بواسطة بروتين Ras، ويعمل كمثبط للأورام عن طريق تقليل نشاط Ras. [ 6 ] [ 8 ] عند تكوّن معقد Ras-Nf1، يرتبط Ras النشط في أخدود موجود في النطاق التحفيزي لبروتين نيوروفيبرومين. [ 8 ] يحدث هذا الارتباط عبر منطقتي التبديل I وII لبروتين Ras، بالإضافة إلى إصبع الأرجينين الموجود في نيوروفيبرومين. [ 8 ] يؤدي التفاعل بين Ras ونيوروفيبرومين إلى تحفيز تحلل GTP إلى GDP بواسطة GAP. [ 8 ] تعتمد هذه العملية على تثبيت الأحماض الأمينية في منطقتي التبديل I وII لبروتين Ras، مما يدفع Ras إلى التكوين المطلوب للوظيفة الإنزيمية. [ 8 ] يتطلب هذا التفاعل بين Ras ونيوروفيبرومين أيضًا تثبيت الحالة الانتقالية لتحلل GDP، ويتم ذلك من خلال إدخال إصبع الأرجينين الموجب الشحنة في الموقع النشط لبروتين Ras. [ ٨ ] تعمل هذه العملية على معادلة الشحنات السالبة الموجودة على جزيء GTP أثناء نقل الفوسفات. [ ٨ ] من خلال تحلل GTP إلى GDP، يُعطّل بروتين نيوروفيبرومين بروتين Ras، وبالتالي يُنظّم مسار Ras سلبًا، وهو المسار الذي يتحكم في التعبير عن الجينات المشاركة في موت الخلايا المبرمج، ودورة الخلية، وتمايز الخلايا، أو هجرتها. [ ٨ ]

من المعروف أيضًا أن نيوروفيبرومين يتفاعل مع CASK عبر السنديكان ، وهو بروتين يشارك في مُركّب KIF17/ABPA1/CASK/LIN7A، المسؤول عن نقل GRIN2B إلى المشبك العصبي. يشير هذا إلى أن نيوروفيبرومين له دور في نقل وحدات مستقبل NMDA إلى المشبك العصبي وغشائه. يُعتقد أيضًا أن نيوروفيبرومين يشارك في مسار ATP-PKA-cAMP المشبكي، من خلال تنظيم أدينيل سيكلاز . كما يُعرف أيضًا بارتباطه بالكافولين 1 ، وهو بروتين يُنظّم p21ras وPKC وعوامل الاستجابة للنمو. [ 8 ]

يعمل بروتين نيوروفيبرومين أيضًا كمثبط نسخ مشترك لمستقبلات الإستروجين ألفا (ER)، بشكل مستقل عن نشاط بروتين GAP، في سرطان الثدي. يرتبط نيوروفيبرومين بمستقبلات الإستروجين مباشرةً عبر وحدات غنية بالليوسين/الإيزولوسين، وهي سمة شائعة بين المنظمات المشتركة لمستقبلات الإستروجين. يؤدي إسكات/حذف جين NF1 في سلالات خلايا سرطان الثدي الموجبة لمستقبلات الإستروجين إلى تعزيز التعبير الجيني المعتمد على الإستروجين، مما يسبب مقاومة للتاموكسيفين ونقص الإستروجين. وتماشيًا مع سلوكه كمثبط مشترك، ينتقل نيوروفيبرومين داخل وخارج النواة بطريقة تعتمد على CRM1، ويتم تحفيز وجوده في النواة بواسطة التاموكسيفين. [ 26 ]

الأشكال المتغايرة

توجد حاليًا خمسة أشكال متغايرة معروفة من بروتين نيوروفيبرومين (II، 3، 4، 9a، و10a-2)، وتنتج هذه الأشكال المتغايرة من خلال تضمين إكسونات التضفير البديل (9a، 10a-2، 23a، و48a) التي لا تُغير إطار القراءة. [ 8 ] تُعبَّر هذه الأشكال المتغايرة الخمسة في أنسجة مختلفة، ويتم الكشف عن كل منها بواسطة أجسام مضادة نوعية . [ 8 ]

  • ينتج بروتين نيوروفيبرومين من النوع الثاني، والذي يُسمى أيضاً GRD2 (بروتين GAP المرتبط بالنطاق الثاني)، عن إدخال الإكسون 23a، مما يؤدي إلى إضافة 21 حمضاً أمينياً في المنطقة 5' من البروتين. يُعبَّر عن بروتين نيوروفيبرومين من النوع الثاني في خلايا شوان، ويتميز بنشاط GAP منخفض. [ 8 ]
  • يحتوي بروتين نيوروفيبرومين من النوع 3 (يسمى أيضًا النظير 3' ALT) على الإكسون 48a الذي ينتج عنه إدخال 18 حمضًا أمينيًا في الطرف 3'. [ 8 ]
  • يحتوي بروتين نيوروفيبرومين من النوع 4 على الإكسونات 23a و48a، مما يؤدي إلى إدخال 21 حمضًا أمينيًا في المنطقة 5'، و18 حمضًا أمينيًا في الطرف 3'. [ 8 ]
  • يحتوي بروتين نيوروفيبرومين 9أ (المعروف أيضاً باسم 9br) على الإكسون 9أ الذي ينتج عنه إدخال 10 أحماض أمينية في المنطقة 5'. يُظهر هذا النظير تعبيراً عصبياً ضئيلاً، وقد يلعب دوراً في آليات الذاكرة والتعلم. [ 8 ]
  • تمت دراسة أحد الأشكال المتغايرة التي تحتوي على إدخال الإكسون 10a-2، والذي يُدخل نطاقًا عبر الغشاء. [ 27 ] يؤدي إدخال الإكسون 10a-2 إلى إدخال 15 حمضًا أمينيًا في المنطقة 5'. يُعبر عن هذا الشكل المتغاير في معظم أنسجة الإنسان، ولذلك فمن المرجح أنه يؤدي وظيفة أساسية في الأغشية داخل الخلايا. [ 8 ]

وقد أشير إلى أن الاختلافات الكمية في التعبير بين الأشكال المتغايرة المختلفة قد تكون مرتبطة بالتنوع الظاهري لمرضى الورم الليفي العصبي من النوع الأول. [ 8 ]

تحرير الحمض النووي الريبي

في جزيء mRNA الخاص بجين NF1 ، يوجد موقع ضمن النصف الأول من نطاق GRD حيث تحدث عملية تحرير mRNA. [ 28 ] يحدث نزع الأمين في هذا الموقع، مما يؤدي إلى تحويل السيتيدين إلى يوريدين عند النيوكليوتيد 3916. [ 28 ] [ 29 ] يؤدي نزع الأمين هذا إلى تغيير كودون الأرجينين (CGA) إلى كودون توقف ترجمة ضمن الإطار (UGA). [ 29 ] إذا تُرجمت النسخة المُحررة، فإنها تُنتج بروتينًا لا يمكنه العمل كمثبط للأورام لأن الطرف الأميني لنطاق GRD يكون مبتورًا. [ 28 ] وقد تبين أن موقع التحرير في mRNA الخاص بجين NF1 يُظهر تشابهًا كبيرًا مع موقع تحرير ApoB ، حيث يخضع mRNA ثنائي السلاسل للتحرير بواسطة إنزيم ApoB الكامل . [ 29 ] كان يُعتقد أن تعديل mRNA الخاص بـ NF1 يتضمن إنزيم ApoB الكامل نظرًا للتشابه الكبير بين موقعي التعديل، إلا أن الدراسات أظهرت أن هذا ليس هو الحال. [ 28 ] موقع التعديل في NF1 أطول من التسلسل المطلوب لتعديل mRNA بواسطة ApoB، وتحتوي المنطقة على اثنين من الجوانيدين غير الموجودين في موقع تعديل ApoB. [ 29 ]

الأهمية السريرية

الأعراض الرئيسية لمرض الورم الليفي العصبي من النوع الأول [ 30 ]

ترتبط الطفرات في جين NF1 بشكل أساسي بمرض الورم الليفي العصبي من النوع الأول (NF1، المعروف أيضًا باسم متلازمة فون ريكلينغهاوزن). [ 6 ] [ 7 ] يُعد NF1 أكثر اضطرابات الجينات المفردة شيوعًا لدى البشر، حيث يُصيب حوالي 1 من كل 2500 إلى 3000 مولود في جميع أنحاء العالم. [ 31 ] NF1 هو اضطراب وراثي سائد ، ولكن ما يقرب من نصف حالات NF1 تنشأ عن طفرات جديدة . يتميز NF1 بتنوع كبير في الأعراض، حيث يُظهر أفراد العائلة الواحدة الذين يحملون نفس الطفرة أعراضًا مختلفة ودرجات متفاوتة من الشدة. [ 32 ] [ 33 ] تُعدّ بقع القهوة بالحليب أكثر علامات الورم الليفي العصبي من النوع الأول شيوعًا، ولكن تشمل الأعراض الأخرى عقيدات ليش في القزحية، والأورام الليفية العصبية الجلدية ، والأورام الليفية العصبية الضفيرة ، وتشوهات الهيكل العظمي، وأورام الدبقية في العصب البصري ، وأورام غمد الأعصاب المحيطية الخبيثة التي تُهدد الحياة ، ونقص الانتباه ، وصعوبات التعلم ، وغيرها من الإعاقات الإدراكية . [ 6 ] [ 7 ] [ 11 ]

بالإضافة إلى الورم الليفي العصبي من النوع الأول ، يمكن أن تؤدي الطفرات في NF1 أيضًا إلى سرطان الدم النخاعي الأحادي اليفعي (JMML)، وأورام اللحمة المعدية المعوية (GIST)، ومتلازمة واتسون ، وأورام الخلايا النجمية ، وأورام القواتم ، وسرطان الثدي . [ 6 ]

لا يوجد علاج فعال لمرض الورم الليفي العصبي من النوع الأول (NF1) حتى الآن. وبدلاً من ذلك، يخضع المصابون بهذا المرض لمتابعة فريق من الأخصائيين لإدارة الأعراض أو المضاعفات. [ 6 ] [ 34 ] ومع ذلك، في أبريل 2020، [ 35 ] وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء سيلوميتينيب (الاسم التجاري: كوسيلوجو) لعلاج الأطفال من عمر سنتين فما فوق المصابين بالورم الليفي العصبي من النوع الأول (NF1) والذين يعانون من أورام ليفية عصبية ضفيرة غير قابلة للجراحة مصحوبة بأعراض. ​​[ 36 ]

ترتبط طفرات NF1 وانخفاض التعبير عن mRNA والبروتين بمقاومة العلاج الهرموني في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات هرمون الإستروجين. [ 37 ]

الكائنات النموذجية

استُمدّ جزء كبير من معرفتنا ببيولوجيا الورم الليفي العصبي من النوع الأول (NF1) من الكائنات النموذجية ، بما في ذلك ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر ) [ 38 ] ، وسمكة الزيبرا (دانيو ريريو) [ 39 ] ، والفأر (موس موسكولوس ) [ 40 ]، والتي تحتوي جميعها على نظير جيني لـ NF1 في جينومها (لا يوجد نظير جيني لـ NF1 في الدودة الأسطوانية (كاينورابديتيس إليجانس ) [ 6 ] ). وقد أثبتت الأبحاث القائمة على هذه النماذج ما قبل السريرية فعاليتها، حيث تم البدء في العديد من التجارب السريرية اللاحقة فيما يتعلق بالأورام الليفية العصبية الضفيرة المرتبطة بالورم الليفي العصبي من النوع الأول ، والأورام الدبقية، وأورام غمد الأعصاب المحيطية الخبيثة، والاضطرابات العصبية الإدراكية [ 6 ] .

نماذج الفئران

في عام ١٩٩٤، نُشرت أولى الدراسات على فئران معدلة وراثيًا خالية من جين NF1: [ ٤١ ] [ ٤٢ ] حيث أدى التماثل الجيني لطفرة Nf1 ( Nf1 -/- ) إلى تشوهات قلبية نمائية حادة، مما تسبب في موت الأجنة في مراحل مبكرة من النمو، [ ٤١ ] مما يشير إلى أن NF1 يلعب دورًا أساسيًا في النمو الطبيعي. على النقيض من ذلك، كانت الحيوانات غير المتماثلة الجينات لـ Nf1 ( Nf1 +/- ) قابلة للحياة، ولكنها كانت مُعرَّضة لتكوين أنواع مختلفة من الأورام . [ ٤٢ ] في بعض هذه الخلايا السرطانية، لوحظت أحداث جينية لفقدان التغاير الزيجوتي (LOH)، مما يدعم فكرة أن NF1 يعمل كجين كابح للأورام . [ ٤٢ ]

كما سمح تطوير العديد من نماذج الفئران الأخرى المصابة بـ NF1 [ 43 ] بتنفيذ البحوث ما قبل السريرية لاختبار الإمكانات العلاجية للعوامل الدوائية المستهدفة، مثل سورافينيب [ 44 ] (مثبط كينازات VEGFR وPDGFR وRAF) وإيفيروليموس [ 44 ] (مثبط mTORC) لعلاج الأورام الليفية العصبية الضفيرة NF1، وسيروليموس (راباميسين) [ 45 ] (مثبط mTORC) لعلاج MPNSTs، أو لوفاستاتين [ 46 ] (مثبط HMG-CoA reductase)، وأليكتينيب [ 47 ] (مثبط ALK) لعلاج الإعاقات المعرفية والتعليمية NF1.

في عام 2013، استُخدم نموذجان من الفئران المعدلة وراثيًا، هما Dhh-Cre;Nf1 flox/flox [ 48 ] (الذي يُصاب بأورام ليفية عصبية مشابهة لتلك الموجودة لدى مرضى الورم الليفي العصبي من النوع الأول) و Mx1-Cre;Nf1 flox/flox [ 49 ] (الذي يُصاب بأورام تكاثرية نخاعية مشابهة لتلك الموجودة في ابيضاض الدم النخاعي الأحادي اليفعي/JMML لدى مرضى الورم الليفي العصبي من النوع الأول)، لدراسة تأثير مثبط MEK النوعي PD032590 على تطور الورم. [ 48 ] [ 49 ] وقد أظهر المثبط استجابة ملحوظة في انحسار الورم وتحسن الحالة الدموية. [ 48 ] ​​[ 49 ] بناءً على هذه النتائج، أُجريت تجارب سريرية من المرحلة الأولى [ 50 ] ، ثم المرحلة الثانية [ 51 ] [ 52 ] ، على أطفال مصابين بأورام ليفية عصبية ضفيرية غير قابلة للجراحة مرتبطة بالورم الليفي العصبي من النوع الأول، باستخدام سيلوميتينيب [ 53 ]، وهو مثبط انتقائي لـ MEK يُعطى عن طريق الفم، وقد استُخدم سابقًا في علاج العديد من الأورام المتقدمة لدى البالغين. استفاد الأطفال المشاركون في الدراسة [ 54 ] من العلاج دون التعرض لآثار جانبية سامة مفرطة [ 50 ] ، وحقق العلاج استجابات جزئية لدى 72% منهم. [ 51 ] أدت هذه النتائج غير المسبوقة والواعدة من المرحلة الثانية من تجربة SPRINT، [ 51 ] [ 52 ] أولاً في عام 2018، إلى منح كل من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ووكالة الأدوية الأوروبية دواء سيلوميتينيب صفة دواء يتيم لعلاج الورم الليفي العصبي من النوع الأول ، ثم بعد ذلك ببضعة أشهر في عام 2019، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) هذا الدواء صفة علاج مبتكر . [ 55 ]

ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر)

تم تحديد واستنساخ جين نظير جين NF1 البشري (dNF1) في ذبابة الفاكهة ( Drosophila melanogaster ) [ 38 ] عام 1997. [ 56 ] يُعد هذا الجين أصغر حجمًا بقليل من نظيره البشري، ولكنه لا يزال من أكبر جينات جينوم الذبابة. يشفر هذا الجين بروتينًا مطابقًا بنسبة 55% ومتشابهًا بنسبة 69% مع بروتين نيوروفيبرومين البشري على امتداد طوله البالغ 2802 حمضًا أمينيًا. [ 56 ] يتكون هذا الجين من جزء مركزي مرتبط بـ IRA يحتوي على نطاق GAP-related domain التحفيزي (GRD)، وكلاهما شديد التشابه مع نظيريهما البشريين. كما توجد مناطق محفوظة أخرى أعلى وأسفل هذا النطاق. [ 38 ] [ 56 ]

يتم التعبير عن dNF1، مثل نظيره البشري، بشكل رئيسي في الجهاز العصبي النامي والبالغ [ 57 ] [ 58 ] ويتحكم بشكل أساسي في مسار إشارات MAPK RAS/ERK . [ 38 ]

من خلال استخدام العديد من الأليلات الطافرة الصفرية لجين dNF1 التي تم توليدها، [ 56 ] [ 57 ] تم توضيح دوره تدريجيًا. يعمل dNF1 على تنظيم نمو الكائن الحي وحجم الجسم الكلي [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] (تم توضيحه لأول مرة من خلال دراسة الإنقاذ التي أجراها The et al. عام 1997)، [ 60 ] ونمو المشابك العصبية ، [ 59 ] ووظيفة الوصلة العصبية العضلية ، [ 61 ] [ 62 ] والساعة البيولوجية والسلوكيات الإيقاعية ، [ 63 ] ووظيفة الميتوكوندريا ، [ 64 ] والتعلم (الموجود أيضًا في The) [ 60 ] بما في ذلك التعلم الترابطي والذاكرة طويلة المدى . [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 58 ] أدت عمليات المسح الجيني والوظيفي واسعة النطاق أيضًا إلى تحديد جينات مُعدِّلة سائدة مسؤولة عن العيوب المرتبطة بـ dNF1. [ 59 ] وجد The et al. 1997 أن عيب الحجم قابل للإصلاح عن طريق التعديل الجيني باستخدام جين NF1 فعال أو بروتين كيناز - لكن هذا يعمل فقط أثناء النمو وليس في مرحلة البلوغ. [ 60 ]

ومن المثير للاهتمام أن نقص حجم الجسم الكلي، وضعف التعلم، واضطراب إشارات RAS/ERK، تُعدّ أيضًا من السمات الرئيسية لمرض الورم الليفي العصبي من النوع الأول (NF1) لدى البشر، [ 6 ] [ 38 ] ، وكلها ناتجة عن خلل في تنظيم مسار إشارات كيناز اللمفوما الكشمي ALK -NF1- RAS/ERK في ذباب الفاكهة. [ 58 ] [ 59 ] وقد أدى العلاج الدوائي باستخدام مثبط ALK عالي التخصص إلى تصحيح جميع هذه العيوب في ذباب الفاكهة [ 58 ] ، وتم التحقق من صحة هذا النهج العلاجي لاحقًا بنجاح في نموذج فأر ما قبل السريري لمرض الورم الليفي العصبي من النوع الأول [ 68 ] [ 47 ] عن طريق معالجة الفئران بدواء أليكتينيب ، مما يشير إلى أنه يمثل هدفًا علاجيًا واعدًا. [ 34 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000196712 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000020716 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ "UniProt" . www.uniprot.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 أغسطس 2024 .
  6. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ أوباديايا م، كوبر دي إن، محرران. (٢٠١٢). الورم الليفي العصبي من النوع الأول: البيولوجيا الجزيئية والخلوية . سبرينغر برلين هايدلبرغ. doi : 10.1007/978-3-642-32864-0 . ISBN 978-3-642-32863-3. S2CID 12164721 . 
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Peltonen S, Kalionpää RA, Peltonen J (يوليو 2017). "جين الورم الليفي العصبي من النوع 1 (NF1): ما وراء بقع القهوة بالحليب والأورام الليفية العصبية الجلدية" . الأمراض الجلدية التجريبية . 26 (7): 645-648 . دوى : 10.1111/exd.13212 . بميد 27622733 . 
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Trovó - Marqui AB , Tajara EH (يوليو 2006). "الليف العصبي: نظرة عامة" . الوراثة السريرية . 70 (1): 1– 13. دوى : 10.1111/j.1399-0004.2006.00639.x . بميد 16813595 . S2CID 39428398 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 شيفزيك ك، ويلتي س (2012). "النيوروفيبرومين: نطاقات البروتين والخصائص الوظيفية". في أوباديايا م، كوبر د (محرران). الورم الليفي العصبي من النوع الأول . برلين، هايدلبرغ: سبرينغر. ص 305-326 . doi : 10.1007/978-3-642-32864-0_20 . ISBN  978-3-642-32864-0.
  10. ↑ بوكسل-وولف، تي في، وماكارثي، كيه إم (2025). "مهارات الكلام واللغة في حالة متلازمة واتسون" . اللغويات السريرية وعلم الصوتيات . 0 : 1-24 . doi : 10.1080/02699206.2025.2472051 . ISSN 0269-9206 . PMID 40077991 .  
  11. 1 2 بيلتونين إس، بويهونين إم (2012). "التشخيص السريري والأشكال غير النمطية للورم الليفي العصبي من النوع الأول". في أوباديايا إم، كوبر دي (محرران). الورم الليفي العصبي من النوع الأول . برلين، هايدلبرغ: سبرينغر. ص 17-30 . doi : 10.1007/978-3-642-32864-0_2 . ISBN  978-3-642-32864-0.
  12. ↑ فيسكوشيل د، بوتشبيرغ أ.م، شو ج، كاوثون ر.م، ستيفنز ج، وولف ر.ك، وآخرون (يوليو 1990). "حذف وانتقال يعطلان جينًا مستنسخًا في موضع الورم الليفي العصبي من النوع الأول". الخلية . 62 ( 1): 187-192 . doi : 10.1016/0092-8674(90)90252-a . PMID 1694727. S2CID 34391036 .   
  13. ↑ والاس إم آر، مارشوك دي إيه، أندرسن إل بي، ليتشر آر، عودة إتش إم، سولينو إيه إم، وآخرون . (يوليو 1990). "جين الورم الليفي العصبي من النوع الأول: تحديد نسخة كبيرة معطلة لدى ثلاثة مرضى مصابين بالورم الليفي العصبي من النوع الأول". مجلة ساينس . 249 (4965). نيويورك، نيويورك: 181-186 . Bibcode : 1990Sci...249..181W . doi : 10.1126/science.2134734 . PMID 2134734 .  
  14. ↑ داستون إم إم، سكرابل إتش، نوردلوند إم، ستورباوم إيه كيه، نيسن إل إم، راتنر إن (مارس 1992). "يُعبَّر عن البروتين الناتج عن جين الورم الليفي العصبي من النوع الأول بأعلى وفرة في الخلايا العصبية، وخلايا شوان، والخلايا الدبقية قليلة التغصنات". نيرون . 8 ( 3): 415-428 . doi : 10.1016/0896-6273(92)90270-n . PMID 1550670. S2CID 13002437 .  
  15. ↑ هاتوري إس، مايكاوا إم، ناكامورا إس (مارس 1992). "تحديد ناتج جين الورم الليفي العصبي من النوع الأول كبروتين غير قابل للذوبان مُنشِّط لإنزيم GTPase تجاه ras p21". Oncogene . 7 (3): 481–485 . PMID 1549362 . 
  16. ↑ ديكلو جيه إي، باباجورج إيه جي، فليتشر جيه إيه، ديهل إس آر، راتنر إن، فاس دبليو سي، وآخرون (أبريل 1992). "يساهم التنظيم غير الطبيعي لبروتين p21ras لدى الثدييات في نمو الأورام الخبيثة في داء فون ريكلينغهاوزن (النوع 1) من الأورام الليفية العصبية". مجلة Cell . 69 (2): 265-273 . doi : 10.1016/0092-8674(92)90407-4 . PMID 1568246. S2CID 24069520 .   
  17. ↑ داستون إم إم، راتنر إن (نوفمبر 1992). "بروتين نيوروفيبرومين، وهو بروتين مُنشِّط لإنزيم GTPase عصبي في الغالب لدى البالغين، يُعبَّر عنه بشكل واسع النطاق أثناء النمو" . ديناميات النمو . 195 (3): 216-226 . doi : 10.1002/aja.1001950307 . PMID 1301085. S2CID 24316796 .  
  18. 1 2 Xu GF, O'Connell P, Viskochil D, Cawthon R, Robertson M, Culver M, et al. (أغسطس 1990). " جين الورم الليفي العصبي من النوع الأول يُشفّر بروتينًا ذا صلة بـ GAP". Cell . 62 (3): 599–608 . doi : 10.1016/0092-8674(90)90024-9 . PMID 2116237. S2CID 42886796 .   
  19. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 لي هـ، والاس إم آر (2012). "جين NF1: المحفز، والمنطقة غير المترجمة 5′، والمنطقة غير المترجمة 3′". في أوباديايا إم، كوبر دي (محرران). الورم الليفي العصبي من النوع 1. برلين، هايدلبرغ: سبرينغر. ص 105-113 . doi : 10.1007/978-3-642-32864-0_9 . ISBN  978-3-642-32864-0.
  20. 1 2 3 4 5 أبراموفيتش أ، غوس م (يوليو 2014). "البروتين الليفي العصبي في الورم الليفي العصبي من النوع الأول - طفرات في جين NF1 كسبب للمرض". طب فترة النمو . 18 (3): 297-306 . PMID 25182393 . 
  21. 1 2 3 4 لي تي كي، فريدمان جيه إم (أغسطس 2005). "تحليل العناصر التنظيمية النسخية لجين NF1". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية. الجزء أ . 137 (2): 130-135 . doi : 10.1002/ajmg.a.30699 . PMID 16059932. S2CID 34038553 .  
  22. 1 2 زو إم إكس، بوتشر دي تي، صادقوفيتش بي، غروفز تي سي، يي إس بي، رودينهيزر دي آي (يناير 2004). "توصيف العناصر الوظيفية في منطقة المحفز القريب لجين الورم الليفي العصبي (NF1)" . مجلة الأورام . 23 (2): 330-339 . doi : 10.1038/sj.onc.1207053 . PMID 14647436 . 
  23. 1 2 3 هاوسلر ج، هاوسلر ج، ستريبل أ.م، أسوم ج، فوغل و، فورنو هـ، وآخرون . (يناير 2000). "يرتبط مستضد الورم HuR على وجه التحديد بأحد خمسة أجزاء رابطة للبروتين في المنطقة غير المترجمة 3' من الحمض النووي الريبوزي الرسول للنيوروفيبرومين". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 267 (3): 726-732 . Bibcode : 2000BBRC..267..726H . doi : 10.1006/bbrc.1999.2019 . PMID 10673359 .  
  24. ١ ٢ ٣ ٤ بارالي م، بارالي د (٢٠١٢). "آليات التضفير والطفرات في جين NF1". في أوباديايا م، كوبر د (محرران). الورم الليفي العصبي من النوع الأول . برلين، هايدلبرغ: سبرينغر. ص ١٣٥-١٥٠ . doi : 10.1007/978-3-642-32864-0_11 . ISBN  978-3-642-32864-0.
  25. ↑ باسمانت إي، فيدو دي (مايو 2016). "التشخيص الجزيئي للورم الليفي العصبي من النوع الأول: وجهة نظر الحمض النووي الريبي" . الطب الحيوي الإلكتروني . 7 : 21-22 . doi : 10.1016/j.ebiom.2016.04.036 . PMC 4909605. PMID 27322453 .  
  26. ↑ Zheng ZY, Anurag M, Lei JT, et al. (مارس 2020). "النيوروفايبرومين هو مثبط نسخ مشترك لمستقبلات الإستروجين ألفا في سرطان الثدي" . Cancer Cell . 37 (3): 387–402.e7. doi : 10.1016/j.ccell.2020.02.003 . PMC 7286719. PMID 32142667 .   
  27. ↑ كوفمان د، مولر ر، كينر أ، ليستنر و، هاين س، فوغل و، وآخرون (يونيو 2002). "يشفر ناتج الربط الطرفي N، NF1-10a-2، لجين NF1 قطعةً عابرةً للغشاء". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 294 (2): 496-503 . Bibcode : 2002BBRC..294..496K . doi : 10.1016/S0006-291X(02)00501-6 . PMID 12051738 .  
  28. 1 2 3 4 كابيون إيه جيه، فرينش بي إل، سكوز جي آر (فبراير 1997). "دور محتمل لتعديل الحمض النووي الريبوزي المرسال NF1 في نشأة أورام NF1" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 60 (2): 305-312 . PMC 1712412. PMID 9012403 .  
  29. 1 2 3 4 Skuse GR, Cappione AJ, Sowden M, Metheny LJ, Smith HC (فبراير 1996). "يخضع الحمض النووي الريبوزي الرسول لمرض الورم الليفي العصبي من النوع الأول لتعديل قواعد الحمض النووي الريبوزي" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 24 (3): 478-485 . doi : 10.1093/nar/24.3.478 . PMC 145654. PMID 8602361 .  
  30. ↑ - مصدر الأعراض الرئيسية: "الورم الليفي العصبي" . مايو كلينك . 21 يناير 2021.- صورة من إعداد ميكائيل هاغستروم، طبيب، باستخدام صور مصدرية من مؤلفين مختلفين .
  31. ↑ وودرو سي، كلارك أ، أميرفيز ر (2015). "الورم الليفي العصبي". جراحة العظام والإصابات . 29 (3): 206-210 . doi : 10.1016/j.mporth.2015.02.004 . S2CID 239484110 . 
  32. ↑ ويليامز، في سي، لوكاس، جيه، بابكوك، إم إيه، غوتمان، دي إتش، كورف، بي، ماريا ، بي إل (يناير 2009). "مراجعة الورم الليفي العصبي من النوع الأول". طب الأطفال . 123 (1): 124-133 . doi : 10.1542/peds.2007-3204 . PMID 19117870. S2CID 20093566 .  
  33. ↑ وارد، ب. أ.، وغوتمان، د. هـ. (أبريل 2005). "الورم الليفي العصبي من النوع الأول: من المختبر إلى العيادة". طب أعصاب الأطفال . 32 (4): 221-228 . doi : 10.1016/j.pediatrneurol.2004.11.002 . PMID 15797177 . 
  34. 1 2 ووكر، جيه إيه، وأوباديايا، إم (مايو 2018). " الأهداف العلاجية الناشئة لمرض الورم الليفي العصبي من النوع الأول" . رأي الخبراء في الأهداف العلاجية . 22 (5): 419-437 . doi : 10.1080/14728222.2018.1465931 . PMC 7017752. PMID 29667529 .  
  35. ↑ "Drugs.com" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 يوليو 2021 .
  36. ↑ "موقع كوسيلوجو الإلكتروني للعاملين في مجال الرعاية الصحية" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 8 يوليو 2021 .
  37. ↑ كيم بي جيه وآخرون (يوليو 2023). "الأساليب البروتينية الجينية لتحديد سرطانات الثدي الإيجابية لمستقبلات الإستروجين المستنفدة من NF1/النيوروفيبرومين من أجل العلاج الموجه" . اتصالات أبحاث السرطان . 3 (7): 1366-1377 . doi : 10.1158/2767-9764.CRC-23-0116 . PMC 10370361. PMID 37501682 .   
  38. 1 2 3 4 5 ووكر، جيه إيه، غوزي، جيه واي، برناردز، إيه (2012). "ذبابة الفاكهة: نموذج لا فقاري لمرض الورم الليفي العصبي من النوع الأول. (الفصل 34)". في: أوباديايا، إم، كوبر، دي (محرران). الورم الليفي العصبي من النوع الأول: البيولوجيا الجزيئية والخلوية . سبرينغر برلين هايدلبرغ. الصفحات 523-534 . doi : 10.1007/978-3-642-32864-0_34 . ISBN  978-3-642-32863-3.
  39. ↑ بادمانابهان أ، إبستين جيه إيه (2012). "نموذج سمكة الزيبرا لمرض الورم الليفي العصبي من النوع الأول. (الفصل 35)". في أوباديايا إم، كوبر دي (محرران). الورم الليفي العصبي من النوع الأول: البيولوجيا الجزيئية والخلوية . سبرينغر برلين هايدلبرغ. الصفحات 535-547 . doi : 10.1007/978-3-642-32864-0_35 . ISBN  978-3-642-32863-3.
  40. ↑ مايرتينز، أو.، وسيتشوسكي، ك. (2012). "التطورات في نماذج حيوانية لمرض الورم الليفي العصبي من النوع الأول والدروس المستفادة. (الفصل 33)". في: أوباديايا، م.، وكوبر، د. (محرران). الورم الليفي العصبي من النوع الأول: البيولوجيا الجزيئية والخلوية . سبرينغر برلين هايدلبرغ. الصفحات 513-521 . doi : 10.1007/978-3-642-32864-0_33 . ISBN  978-3-642-32863-3.
  41. 1 2 برانان سي آي، بيركنز إيه إس، فوغل كيه إس، راتنر إن، نوردلوند إم إل، ريد إس دبليو، وآخرون . (مايو 1994). "يؤدي تعطيل جين الورم الليفي العصبي من النوع الأول إلى تشوهات نمائية في القلب وأنسجة مختلفة مشتقة من العرف العصبي" . الجينات والتطور . 8 (9): 1019-1029 . doi : 10.1101/gad.8.9.1019 . PMID 7926784 .  
  42. جاكس تي ، شيه تي إس، شميت إي إم، برونسون آر تي، برناردز إيه، واينبرغ آر إيه (يوليو 1994). "الاستعداد للإصابة بالأورام في الفئران غير المتجانسة لطفرة مستهدفة في جين Nf1". علم الوراثة الطبيعية . 7 ( 3 ): 353-361 . doi : 10.1038/ng0794-353 . PMID 7920653. S2CID 1792087 .  
  43. ↑ مايرتينز أو، ماكوراش إم إي، براون بي إس، دي رايدت تي، إبستين آي، هوانغ تي كيو، وآخرون . (نوفمبر 2017). "نموذج تعاوني لتسريع اكتشاف وترجمة علاجات السرطان" . أبحاث السرطان . 77 (21): 5706-5711 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-17-1789 . PMC 5668167. PMID 28993414 .   
  44. وو جيه ، دومبي إي، جوسما إي، سكوت دان آر، ليندكويست دي، شنيل بي إم، وآخرون . (فبراير 2012). "الاختبارات ما قبل السريرية للسورافينيب وRAD001 في نموذج الفأر Nf(flox/flox)؛DhhCre لورم ليفي عصبي ضفيري باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي" . مجلة طب الأطفال وأمراض الدم والسرطان . 58 (2): 173-180 . doi : 10.1002/pbc.23015 . PMC 3128176. PMID 21319287 .   
  45. ↑ يوهانسن سي إم، جونسون بي دبليو، ويليامز إس إم، تشان إيه دبليو، ريتشيك إي إي، لينش آر سي، وآخرون . (يناير 2008). "يُعدّ TORC1 ضروريًا للأورام الخبيثة المرتبطة بـ NF1" . بيولوجيا حالية . 18 (1): 56-62 . Bibcode : 2008CBio...18...56J . doi : 10.1016 / j.cub.2007.11.066 . PMID 18164202. S2CID 16894483 .   
  46. ↑ لي و، كوي ي، كوشنر س أ، براون ر أ، جينتش ج د، فرانكلاند ب و، وآخرون . (نوفمبر 2005). "مثبط إنزيم HMG-CoA المختزل، لوفاستاتين، يعكس قصور التعلم والانتباه في نموذج فأري لمرض الورم الليفي العصبي من النوع الأول" . علم الأحياء الحالي . 15 (21): 1961-1967 . Bibcode : 2005CBio...15.1961L . doi : 10.1016/j.cub.2005.09.043 . PMID 16271875. S2CID 12826598 .   
  47. 1 2 وايس جيه بي، ويبر إس، مارزولا تي، رابر جيه (أغسطس 2017). "التثبيط الدوائي لكيناز اللمفوما الكشمي يُعالج اضطرابات الذاكرة المكانية في فئران طافرة مصابة بالورم الليفي العصبي من النوع 1" . أبحاث الدماغ السلوكية . 332 : 337-342 . doi : 10.1016/j.bbr.2017.06.024 . PMID 28629962. S2CID 38067112 .  
  48. ١ ٢ ٣ جيسن دبليو جيه، ميلر إس جيه، جوسما إي، وو جيه، رزفي تي إيه، بروندج إم إي، وآخرون . (يناير ٢٠١٣). "يُظهر تثبيط MEK فعالية في أورام الورم الليفي العصبي لدى الإنسان والفأر" . مجلة التحقيقات السريرية . ١٢٣ (١): ٣٤٠-٣٤٧ . doi : 10.1172/JCI60578 . PMC 3533264. PMID 23221341 .   
  49. 1 2 3 تشانغ تي، كريسمان كيه، ثيوبالد إي إتش، شو جيه، أكوتاغاوا جيه، لاوشلي جو، وآخرون . (يناير 2013). "تثبيط MEK المستدام يلغي مرض التكاثر النقوي في الفئران المتحولة Nf1" . مجلة التحقيقات السريرية . 123 (1): 335-339 . دوى : 10.1172/JCI63193 . بمك 3533281 . بميد 23221337 .   
  50. دومبي إي ، بالدوين أ، ماركوس إل جيه، فيشر إم جيه، وايس بي، كيم أ، وآخرون . (ديسمبر 2016). "فعالية سيلوميتينيب في الأورام الليفية العصبية الضفيرة المرتبطة بالورم الليفي العصبي من النوع الأول" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 375 ( 26 ): 2550-2560 . doi : 10.1056/NEJMoa1605943 . PMC 5508592. PMID 28029918 .   
  51. 1 2 3 غروس إيه إم، وولترز بي، بالدوين إيه، دومبي إي، فيشر إم جيه، وايس بي دي، وآخرون . (مايو 2018). "دراسة SPRINT: دراسة المرحلة الثانية لمثبط MEK 1/2 سيلوميتينيب (AZD6244، ARRY-142886) لدى الأطفال المصابين بالورم الليفي العصبي من النوع الأول (NF1) والأورام الليفية العصبية الضفيرة غير القابلة للجراحة (PN)". مجلة علم الأورام السريري . 36 (15_ملحق) 10503. doi : 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.10503 . 
  52. 1 2 معرف ClinicalTrials.gov: NCT01362803 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01362803
  53. ↑ (AZD6244، تم تطويره بالاشتراك بين أسترازينيكا وإم إس دي ، والمعروف أيضًا باسم ميرك وشركاه داخل الولايات المتحدة وكندا)
  54. ↑ من عمر سنتين إلى 18 سنة
  55. ↑ «منح دواء سيلوميتينيب تصنيف العلاج المبتكر في الولايات المتحدة لعلاج الورم الليفي العصبي من النوع الأول» (بيان صحفي). أسترازينيكا وميرك وشركاه . 1 أبريل 2019. تم الاطلاع عليه في 1 أبريل 2019 .
  56. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ The I, Hannigan GE, Cowley GS, Reginald S, Zhong Y, Gusella JF, et al. (مايو ١٩٩٧). "إنقاذ النمط الظاهري لطفرة NF1 في ذبابة الفاكهة بواسطة بروتين كيناز A". مجلة ساينس . ٢٧٦ (٥٣١٣). نيويورك، نيويورك: ٧٩١-٧٩٤ . doi : 10.1126/science.276.5313.791 . PMID 9115203 .  
  57. 1 2 3 ووكر، جيه إيه، تشوداكوفا، إيه في، ماكيني، بي تي، بريل، إس، وو، دي، كولي، جي إس، وآخرون . (ديسمبر 2006). "انخفاض نمو طفرات الورم الليفي العصبي 1 في ذبابة الفاكهة يعكس حاجة غير ذاتية للخلايا لنشاط بروتين تنشيط GTPase في الخلايا العصبية اليرقية" . الجينات والتطور . 20 (23): 3311-3323 . doi : 10.1101/gad.1466806 . PMC 1686607. PMID 17114577 .   
  58. 1 2 3 4 5 غوزي جيه واي، موريسيس إيه، ووكر جيه إيه، أبوستولوبولو إيه إيه، بالمر آر إتش، برناردز إيه، وآخرون (سبتمبر 2011). "يتحكم مستقبل التيروزين كيناز Alk في وظائف نيوروفيبرومين في نمو وتعلم ذبابة الفاكهة " . PLOS Genetics . 7 (9) e1002281. doi : 10.1371/ journal.pgen.1002281 . PMC 3174217. PMID 21949657 .   
  59. 1 2 3 4 ووكر، جيه إيه، غوزي، جيه واي، لونغ، جيه بي، هوانغ، إس، ماهر، آر سي، شيا، إتش، وآخرون . (نوفمبر 2013). "تشير الدراسات الجينية والوظيفية إلى تورط فرط نمو المشابك العصبية وعيوب إشارات cAMP/PKA في غدد الحلقة في نقص نمو الورم الليفي العصبي من النوع 1 في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوغاستر )" . مجلة PLOS Genetics . 9 (11) e1003958. doi : 10.1371/journal.pgen.1003958 . PMC 3836801. PMID 24278035 .   
  60. 1 2 3 واديل إس، كوين دبليو جي (2001). "الذباب، الجينات، والتعلم". المراجعة السنوية لعلم الأعصاب . 24 (1). المراجعات السنوية : 1283-1309 . doi : 10.1146/annurev.neuro.24.1.1283 . ISSN 0147-006X . PMID 11520934 .  
  61. ↑ تشونغ ي (يونيو 1995). "وساطة نقل الببتيدات العصبية الشبيهة بـ PACAP عن طريق التنشيط المشترك لمسارات نقل الإشارة Ras/Raf و cAMP في ذبابة الفاكهة ". مجلة نيتشر . 375 (6532): 588-592 . Bibcode : 1995Natur.375..588Z . doi : 10.1038/375588a0 . PMID: 7791875. S2CID : 4264455 .  
  62. ↑ غو إتش إف، ثي آي، هانان إف، برناردز إيه، تشونغ واي (مايو 1997). "ضرورة وجود بروتين NF1 في ذبابة الفاكهة لتنشيط إنزيم أدينيل سيكلاز بواسطة الببتيدات العصبية الشبيهة بـ PACAP38". مجلة ساينس . 276 (5313). نيويورك، نيويورك: 795-798 . doi : 10.1126/science.276.5313.795 . PMID 9115204 . 
  63. ↑ ويليامز، جيه. إيه.، سو، إتش. إس.، برناردز، إيه.، فيلد، جيه.، سهغال، إيه. (سبتمبر 2001). "مخرجات الساعة البيولوجية في ذبابة الفاكهة بوساطة الورم الليفي العصبي-1 وراس/MAPK". مجلة ساينس . 293 ( 5538 ). نيويورك، نيويورك: 2251-2256 . Bibcode : 2001Sci...293.2251W . doi : 10.1126/science.1063097 . PMID 11567138. S2CID 23175890 .  
  64. ↑ تونغ جيه جيه، شرينر إس إي، مكليلاري دي، داي بي جيه، والاس دي سي (أبريل 2007). "إطالة العمر من خلال تنظيم الميتوكوندريا بواسطة نيوروفيبرومين والعلاج بمضادات الأكسدة لمرض الورم الليفي العصبي من النوع الأول في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر )" . مجلة نيتشر جينيتكس . 39 (4): 476-485 . doi : 10.1038/ng2004 . PMID 17369827. S2CID 21339165 .  
  65. ↑ غو إتش إف، تونغ جيه، هانان إف، لو إل، تشونغ واي (فبراير 2000). "مسار مُنظَّم بواسطة الورم الليفي العصبي-1 ضروري للتعلم في ذبابة الفاكهة " . نيتشر . 403 (6772): 895-898 . Bibcode : 2000Natur.403..895G . doi : 10.1038/35002593 . PMID 10706287. S2CID 4324809 .  
  66. ↑ هو آي إس، حنان إف، غو إتش إف، هاكر آي، تشونغ واي (يونيو 2007). "مجالات وظيفية متميزة في الورم الليفي العصبي من النوع الأول تنظم تكوين الذاكرة الفورية مقابل الذاكرة طويلة الأمد" . مجلة علم الأعصاب . 27 (25): 6852-6857 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.0933-07.2007 . PMC 6672704. PMID 17581973 .  
  67. ↑ بوكانان، إم إي، وديفيس، آر إل (يوليو 2010). "مجموعة مميزة من خلايا دماغ ذبابة الفاكهة ضرورية للتعلم والذاكرة المرتبطين بالورم الليفي العصبي من النوع الأول" . مجلة علم الأعصاب . 30 (30): 10135-10143 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.0283-10.2010 . PMC 2917756. PMID 20668197 .  
  68. ↑ وايس جيه بي، ويبر إس جيه، توريس إي آر، مارزولا تي، رابر جيه (مارس 2017). "التثبيط الجيني لكيناز اللمفوما الكشمي يُعالج الاضطرابات المعرفية في فئران طافرة مصابة بالورم الليفي العصبي من النوع 1" . أبحاث الدماغ السلوكية . 321 : 148-156 . doi : 10.1016/j.bbr.2017.01.003 . PMID 28057529 . 

للمزيد من القراءة