إس -أدينوزيل ميثيونين

تُسمى التفاعلات التي تُنتج وتستهلك وتُجدد SAM بدورة SAM. في الخطوة الأولى من هذه الدورة، تُنتج الميثيلازات المعتمدة على SAM (EC 2.1.1)، التي تستخدم SAM كركيزة، S- أدينوزيل هوموسيستين كناتج. ^{[ 5 ]} يُعد S- أدينوزيل هوموسيستين مُثبطًا قويًا لجميع الميثيلازات المعتمدة على SAM تقريبًا ، على الرغم من تنوعها البيولوجي. يتحلل S-أدينوزيل هوموسيستين إلى هوموسيستين وأدينوزين بواسطة هيدرولاز S-أدينوزيل هوموسيستين ، ويُعاد تدوير الهوموسيستين إلى ميثيونين من خلال نقل مجموعة ميثيل من 5-ميثيل تتراهيدروفولات ، بواسطة أحد نوعي سينثازات الميثيونين (أي المعتمدة على الكوبالامين أو غير المعتمدة عليه). ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} يمكن بعد ذلك تحويل هذا الميثيونين مرة أخرى إلى SAM، مُكملاً بذلك الدورة. ^{[ 9 ]} في الخطوة المحددة لمعدل دورة SAM، يقوم إنزيم MTHFR (مختزل ميثيلين تتراهيدروفولات) باختزال 5،10-ميثيلين تتراهيدروفولات بشكل غير قابل للعكس إلى 5-ميثيل تتراهيدروفولات. ^{[ 10 ]}

تقوم العديد من الإنزيمات بفصل SAM اختزاليًا لإنتاج جذور حرة، مثل جذر 5′-ديوكسي أدينوزيل 5′- ، وجذر الميثيل، وغيرها. تُسمى هذه الإنزيمات بـ SAMs الجذرية . وتتميز جميعها بوجود عنقود حديد-كبريت في مواقعها النشطة. ^{[ 11 ]} تشترك معظم الإنزيمات التي تمتلك هذه القدرة في منطقة تشابه تسلسلي تتضمن النمط CxxxCxxC أو أحد مشتقاته القريبة. يوفر هذا التسلسل ثلاثة روابط ثيولات سيستئين ترتبط بثلاثة من المعادن الأربعة في عنقود 4Fe-4S. أما ذرة الحديد الرابعة فترتبط بـ SAM.

تُجري المركبات الوسيطة الجذرية الناتجة عن هذه الإنزيمات مجموعة واسعة من التفاعلات الكيميائية غير المألوفة. ومن أمثلة إنزيمات SAM الجذرية: إنزيم لياز نواتج ضوئية الأبواغ ، ومنشطات إنزيم لياز فورمات البيروفات ، وإنزيمات السلفاتاز اللاهوائية، وإنزيم ليسين 2،3-أمينوميوتاز ، بالإضافة إلى العديد من الإنزيمات المشاركة في تخليق العوامل المساعدة، وتعديل الببتيدات، وتكوين تجمعات البروتينات المعدنية ، وتعديل الحمض النووي الريبوزي الناقل (tRNA) ، واستقلاب الدهون، وغيرها. تستخدم بعض إنزيمات SAM الجذرية جزيء SAM ثانيًا كمتبرع بمجموعة ميثيل. وتُعد إنزيمات SAM الجذرية أكثر وفرة في البكتيريا اللاهوائية منها في الكائنات الهوائية. ويمكن العثور عليها في جميع نطاقات الحياة، ولا تزال غير مستكشفة إلى حد كبير. وقد خلصت دراسة حديثة في المعلوماتية الحيوية إلى أن هذه العائلة من الإنزيمات تضم ما لا يقل عن 114,000 تسلسل، بما في ذلك 65 تفاعلًا فريدًا. ^{[ 12 ]}

وقد ارتبط نقص إنزيمات SAM الجذرية بمجموعة متنوعة من الأمراض بما في ذلك أمراض القلب الخلقية والتصلب الجانبي الضموري وزيادة القابلية للإصابة بالفيروسات. ^{[ 12 ]}

يتمثل دورٌ رئيسي آخر لـ SAM في التخليق الحيوي للبوليامينات . حيث يُزال الكربوكسيل من SAM بواسطة إنزيم أدينوسيل ميثيونين ديكاربوكسيلاز لتكوين S- أدينوسيل ميثيونينامين . ^{[ 13 ]} ثم يتبرع S- أدينوسيل ميثيونينامين بمجموعة n- بروبيل أمين الخاصة به في التخليق الحيوي للبوليامينات مثل سبيرميدين وسبيرمين من بوتريسين . ^{[ 14 ]}

يُعدّ SAM ضروريًا لنمو الخلايا وإصلاحها. كما أنه يشارك في التخليق الحيوي للعديد من الهرمونات والنواقل العصبية التي تؤثر على المزاج، مثل الأدرينالين . وتُعدّ إنزيمات الميثيل ترانسفيراز مسؤولة أيضًا عن إضافة مجموعات الميثيل إلى مجموعتي الهيدروكسيل 2′ للنيوكليوتيدات الأولى والثانية المجاورة للغطاء 5′ في الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) . ^{[ 15 ] [ 16 ]}

حتى عام 2012، كانت الأدلة غير حاسمة بشأن ما إذا كان SAM يمكن أن يخفف من آلام التهاب المفاصل العظمي ؛ وكانت التجارب السريرية التي أجريت صغيرة جدًا بحيث لا يمكن تعميم نتائجها. ^{[ 17 ]}

ارتبطت دورة SAM ارتباطًا وثيقًا بالكبد منذ عام 1947، إذ يتراكم الميثيونين بكميات كبيرة في دم مرضى تليف الكبد الكحولي . ^{[ 18 ]} ورغم أن أدلة متعددة من الاختبارات المعملية على الخلايا والنماذج الحيوانية تشير إلى أن SAM قد يكون مفيدًا في علاج أمراض الكبد المختلفة ، إلا أنه حتى عام 2012 لم يُدرس SAM في أي تجارب سريرية عشوائية واسعة النطاق مضبوطة بالغفل تسمح بتقييم فعاليته وسلامته. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

خلصت مراجعة كوكرين لعام 2016 إلى أنه بالنسبة لاضطراب الاكتئاب الشديد ، "نظراً لغياب أدلة عالية الجودة وعدم القدرة على استخلاص استنتاجات قاطعة بناءً على تلك الأدلة، ينبغي إجراء المزيد من الأبحاث حول استخدام SAMe لعلاج الاكتئاب لدى البالغين". ^{[ 21 ]}

أظهرت مراجعة منهجية أجريت عام 2020 أن أداءه كان أفضل بكثير من العلاج الوهمي، وكانت نتائجه مماثلة لمضادات الاكتئاب الأخرى شائعة الاستخدام ( إيميبرامين وإسيتالوبرام ). ^{[ 22 ]}

أظهرت الدراسات الحديثة أن SAM يلعب دورًا في التنظيم فوق الجيني . يُعد مثيلة الحمض النووي DNA منظمًا رئيسيًا في التعديل فوق الجيني أثناء نمو وتمايز خلايا الثدييات. في نماذج الفئران، ارتبطت المستويات الزائدة من SAM بأنماط مثيلة خاطئة مرتبطة باعتلال الأعصاب السكري. يعمل SAM كمانح للميثيل في مثيلة السيتوزين، وهي عملية تنظيم فوق جيني رئيسية. ^{[ 23 ]} نظرًا لهذا التأثير على التنظيم فوق الجيني، تم اختبار SAM كعلاج مضاد للسرطان. في العديد من أنواع السرطان، يعتمد التكاثر على انخفاض مستويات مثيلة الحمض النووي DNA. وقد أظهرت الدراسات المخبرية أن إضافة SAM في مثل هذه السرطانات تعيد مثيلة تسلسلات محفزات الجينات الورمية وتقلل من إنتاج الجينات الأولية المسرطنة. ^{[ 24 ]} في أنواع السرطان مثل سرطان القولون والمستقيم، يمكن أن يؤدي فرط المثيلة الشامل غير الطبيعي إلى تثبيط مناطق محفزات الجينات الكابتة للأورام. خلافاً للمعلومات السابقة، تتميز سرطانات القولون والمستقيم بنقص مثيلة الحمض النووي على مستوى الجينوم ومثيلة الحمض النووي الخاصة بالمحفز. ^{[ 25 ]}

قد يؤدي تناول سام بالتزامن مع بعض الأدوية إلى زيادة خطر الإصابة بمتلازمة السيروتونين ، وهي حالة خطيرة محتملة ناتجة عن زيادة مستوى السيروتونين في الجسم. تشمل هذه الأدوية، على سبيل المثال لا الحصر، ديكستروميثورفان (روبيتوسين)، وميبيريدين (ديميرول)، وبنتازوسين (تالوين)، وترامادول (ألترام). ^{[ 31 ]}

قد يتفاعل دواء SAM مع العديد من مضادات الاكتئاب، بما في ذلك التربتوفان ونبات سانت جون ( Hypericum perforatum )، مما يزيد من احتمالية الإصابة بمتلازمة السيروتونين أو غيرها من الآثار الجانبية، وقد يقلل من فعالية ليفودوبا في علاج مرض باركنسون. ^{[ 4 ]} كما قد يزيد دواء SAM من خطر نوبات الهوس لدى الأشخاص المصابين باضطراب ثنائي القطب . ^{[ 4 ]}

خلصت دراسة أجريت عام 2022 إلى أن مركب SAMe قد يكون سامًا. وذكر جان ميشيل فوستين من جامعة مانشستر أن الباحثين وجدوا أن فائض SAMe يتحلل إلى أدينين وميثيل ثيوأدينوزين في الجسم، وكلاهما يُنتج تأثيرًا متناقضًا يتمثل في تثبيط عملية المثيلة. وقد لوحظ هذا التأثير في فئران التجارب ، مما تسبب في أضرار صحية، كما لوحظ في اختبارات مخبرية على خلايا بشرية. ^{[ 32 ] [ 27 ]}