تيموزولوميد

تيموزولوميد ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري تيمودار وغيره، هو دواء مضاد للسرطان يُستخدم لعلاج أورام الدماغ مثل الورم الأرومي الدبقي والورم النجمي الكشمي . ^{[ 3 ] [ 4 ]} يُؤخذ عن طريق الفم أو عن طريق الحقن الوريدي. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا للتيموزولوميد الغثيان والقيء والإمساك وفقدان الشهية وتساقط الشعر والصداع والتعب والتشنجات والطفح الجلدي وقلة العدلات أو قلة اللمفاويات (انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء) وقلة الصفيحات الدموية. [ ^{4 ]} قد يعاني الأشخاص الذين يتلقون المحلول عن طريق التسريب أيضًا من تفاعلات في موضع الحقن، مثل الألم والتهيج والحكة والشعور بالدفء والتورم والاحمرار ^، بالإضافة إلى الكدمات. ^{[ 4 ]}

تيموزولوميد هو عامل مؤلكل يُستخدم لعلاج سرطانات الدماغ الخطيرة؛ ويُستخدم عادةً كعلاج من الخط الثاني لورم الخلايا النجمية وكعلاج من الخط الأول لورم الأرومة الدبقية. ^{[ 3 ] [ 5 ] [ 6 ]} أظهر أولاباريب، عند استخدامه مع تيموزولوميد، فعالية سريرية كبيرة في علاج سرطان الرئة ذي الخلايا الصغيرة الناكس . ^{[ 7 ]} وهو متوفر كدواء جنيس .

في الولايات المتحدة، يُستخدم تيموزولوميد لعلاج البالغين المصابين حديثًا بورم أرومي دبقي بالتزامن مع العلاج الإشعاعي، ثم كعلاج وحيد لاحقًا؛ ^{[ 3 ] [ 8 ]} أو البالغين المصابين حديثًا أو المقاومين للعلاج بورم نجمي كشمي. ^{[ 3 ] [ 8 ]}

في الاتحاد الأوروبي، يُستخدم تيموزولوميد لعلاج البالغين الذين تم تشخيص إصابتهم حديثًا بورم أرومي دبقي متعدد الأشكال، بالتزامن مع العلاج الإشعاعي، ثم كعلاج وحيد لاحقًا؛ ^{[ 4 ] [ 5 ]} أو للأطفال من سن ثلاث سنوات، والمراهقين، والبالغين المصابين بأورام دبقية خبيثة، مثل الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال أو الورم النجمي الكشمي، والذين يُظهرون انتكاسًا أو تفاقمًا بعد العلاج القياسي. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

يُوصف دواء تيموزولوميد عادةً على شكل دورات علاجية، حيث يتناول المريض الدواء مرة واحدة يوميًا لمدة خمسة أيام، ثم يتوقف عنه لمدة 28 يومًا. ^{[ 9 ]} في المملكة المتحدة، توصي إرشادات هيئة الخدمات الصحية الوطنية (NHS) باستخدام الدواء لست دورات علاجية فقط. ^{[ 10 ] [ 11 ]} ومن غير المعتاد أن يستمر المرضى في تناول الدواء بعد 12 دورة علاجية. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

يُستخدم تيموزولوميد أيضاً لعلاج أورام الغدة النخامية العدوانية وسرطان الغدة النخامية. ^{[ 14 ]}

يُمنع استخدام تيموزولوميد في الأشخاص الذين يعانون من فرط الحساسية له أو للدواء المماثل داكاربازين . ^{[ 15 ]}

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا الغثيان، والقيء، والإمساك، وفقدان الشهية، وتساقط الشعر، والصداع، والتعب، والتشنجات، والطفح الجلدي، وقلة العدلات أو قلة اللمفاويات (انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء)، وقلة الصفيحات الدموية. ^{[ 4 ]} قد يعاني الأشخاص الذين يتلقون المحلول عن طريق التسريب أيضًا من تفاعلات في موضع الحقن، مثل الألم، والتهيج، والحكة، والشعور بالدفء، والتورم، والاحمرار، بالإضافة إلى الكدمات. ^{[ 4 ]}

قد يؤدي الجمع بين تيموزولوميد ومثبطات نخاع العظم الأخرى إلى زيادة خطر تثبيط نخاع العظم. ^{[ 15 ]}

التيموزولوميد مشتق من الإيميدازوتترازين. ^{[ 23 ]} وهو قليل الذوبان في الماء والأحماض المائية، ^{[ 24 ]} ويتحلل عند درجة حرارة 212 درجة مئوية (414 درجة فهرنهايت) . ^{[ 25 ]} وقد اكتُشف في عام 2021 أن التيموزولوميد مادة متفجرة، وصُنِّف مبدئيًا ضمن الفئة الأولى من تصنيف الأمم المتحدة . ^{[ 26 ] [ 27 ]}  

كما ورد أن التيموزولوميد يُعد مصدرًا آمنًا ومستقرًا نسبيًا لإنتاج الديازوميثان في الموقع في مجال التخليق العضوي. ^{[ 28 ]} وقد ثبت استخدامه على وجه الخصوص ككاشف للمثيلة وتكوين البروبان الحلقي . ^{[ 28 ]}

تم اكتشاف هذا العامل في جامعة أستون في برمنغهام، إنجلترا . وقد تم الإبلاغ عن نشاطه قبل السريري في عام 1987. ^{[ 23 ] [ 29 ] [ 30 ]}

تمت الموافقة عليه للاستخدام الطبي في الاتحاد الأوروبي في يناير 1999، ^{[ 4 ]} وفي الولايات المتحدة في أغسطس 1999. ^{[ 31 ]} تمت الموافقة على التركيبة الوريدية في الولايات المتحدة في فبراير 2009. ^{[ 32 ]}

في عام 2023، خضعت مستشفيات جامعة كوفنتري ووارويكشاير التابعة لهيئة الخدمات الصحية الوطنية للتدقيق بعد اكتشاف حادثة الإفراط في وصف دواء تيموزولوميد . وتبين أن استشاريًا في طب الأورام كان يصف هذا الدواء لفترة أطول بكثير من المدة الموصى بها من قبل هيئة الخدمات الصحية الوطنية، وهي ستة أشهر. ^{[ 10 ]} وكان أحد المرضى يتناول هذا الدواء لمدة 16 عامًا. ^{[ 33 ] [ 34 ]}

بدأت الدراسات المخبرية والتجارب السريرية في استكشاف إمكانية تعزيز فعالية تيموزولوميد المضادة للسرطان من خلال دمجه مع عوامل دوائية أخرى. على سبيل المثال، أشارت التجارب السريرية إلى أن إضافة الكلوروكين قد تكون مفيدة في علاج مرضى الورم الدبقي . ^{[ 35 ]} وجدت الدراسات المخبرية أن تيموزولوميد يقضي على خلايا ورم الدماغ بكفاءة أكبر عند إضافة إيبيغالوكاتشين غالات (EGCG)، وهو أحد مكونات الشاي الأخضر ؛ ومع ذلك، لم يتم تأكيد فعالية هذا التأثير بعد لدى مرضى ورم الدماغ . ^{[ 36 ]} نُشرت دراسات ما قبل السريرية في عام 2010 حول أبحاث استخدام مركب كروستينات الصوديوم المتحول (TSC) الجديد المعزز لانتشار الأكسجين عند دمجه مع تيموزولوميد والعلاج الإشعاعي ^{[ 37 ]} ، وكانت تجربة سريرية جارية اعتبارًا من أغسطس 2015. [ ^{38 ]​}

بينما بحثت المناهج المذكورة أعلاه فيما إذا كان الجمع بين تيموزولوميد وعوامل أخرى قد يحسن النتائج العلاجية، فقد بدأت الجهود أيضًا لدراسة ما إذا كان تغيير جزيء تيموزولوميد نفسه يمكن أن يزيد من فعاليته. أحد هذه المناهج هو دمج كحول البيريل ، وهو مركب طبيعي ذو فعالية علاجية مثبتة لدى مرضى سرطان الدماغ، ^{[ 39 ]} بشكل دائم مع جزيء تيموزولوميد. أظهر المركب الجديد الناتج، المسمى NEO212 أو TMZ-POH، فعالية مضادة للسرطان أكبر بكثير من فعالية أي من جزيئيه الأصليين، تيموزولوميد وكحول البيريل. على الرغم من أنه حتى عام 2016لم يتم اختبار NEO212 على البشر، ولكنه أظهر نشاطًا علاجيًا فائقًا للسرطان في النماذج الحيوانية لورم الدبقي ، ^{[ 40 ]} وسرطان الجلد ، ^{[ 41 ]} وانتقال سرطان الثدي ثلاثي السلبية إلى الدماغ . ^{[ 42 ]}

نظرًا لأن الخلايا السرطانية التي تُعبّر عن جين ناقل ميثيل الحمض النووي O-6-ميثيل غوانين (MGMT) أكثر مقاومة لتأثيرات تيموزولوميد، فقد بحث الباحثون فيما إذا كان إضافة O6- بنزيل غوانين ( ^{O6 -} BG)، وهو مثبط لـ AGT، يُمكن أن يتغلب على هذه المقاومة ويُحسّن الفعالية العلاجية للدواء. في المختبر، أظهر هذا المزيج بالفعل زيادة في فعالية تيموزولوميد في مزارع الخلايا السرطانية في المختبر وفي النماذج الحيوانية في الجسم الحي . ^{[ 43 ]} ومع ذلك، أسفرت تجربة سريرية حديثة من المرحلة الثانية على مرضى أورام الدماغ عن نتائج متباينة؛ فبينما لوحظ بعض التحسن في الفعالية العلاجية عند إعطاء O6 ^- BG وتيموزولوميد لمرضى الورم الدبقي الكشمي المقاوم لتيموزولوميد ، لم يظهر أي تحسن ملحوظ في حساسية تيموزولوميد لدى مرضى الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال المقاوم لتيموزولوميد . ^{[ 44 ]}

تركز بعض الجهود على هندسة الخلايا الجذعية المكونة للدم التي تعبر عن جين MGMT قبل زرعها في مرضى أورام الدماغ. وهذا من شأنه أن يسمح للمرضى بتلقي جرعات أقوى من تيموزولوميد، لأن خلايا الدم لدى المريض ستكون مقاومة للدواء. ^{[ 45 ]}

تتميز الجرعات العالية من تيموزولوميد في الأورام الدبقية عالية الدرجة بانخفاض سميتها، لكن النتائج قابلة للمقارنة بالجرعات القياسية. ^{[ 46 ]}

تم وصف آليتين لمقاومة تأثيرات تيموزولوميد: 1) المقاومة الذاتية الناتجة عن نقص إنزيم MGMT (MGMTd)، و2) المقاومة الذاتية أو المكتسبة الناتجة عن نقص إنزيم إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMRd). يُعد إنزيم MGMT خط الدفاع الأول لإصلاح القواعد غير المتطابقة الناتجة عن تيموزولوميد. عادةً ما تكون الخلايا سليمة من حيث كفاءة إنزيم MGMT (MGMTp) نظرًا لوجود مُحفِّز MGMT غير مُمَثْيَل، مما يسمح بالتعبير عن الجين بشكل طبيعي. في هذه الحالة، يُمكن إصلاح تلف الحمض النووي الناتج عن تيموزولوميد بكفاءة في الخلايا السرطانية (والخلايا الطبيعية) بواسطة إنزيم MGMT النشط. قد تنمو الخلايا وتمر بدورة الخلية بشكل طبيعي دون توقف أو موت. مع ذلك، تُعاني بعض الخلايا السرطانية من نقص إنزيم MGMT (MGMTd). ويعود ذلك في أغلب الأحيان إلى مَثْيَلَة غير طبيعية لمُحفِّز جين MGMT وكبت التعبير الجيني. كما وُصِفَ حدوث نقص إنزيم MGMTd أيضًا عن طريق إعادة ترتيب المُحفِّز. في الخلايا التي تعاني من نقص إنزيم MGMTd، يُحفز تلف الحمض النووي الناتج عن تيموزولوميد المرحلة التالية من عملية الإصلاح في الخلايا التي تمتلك مُركب إنزيم إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMRp) بكفاءة. في حالة MMRp، يُحدد مُركب بروتين MMR التلف ويُسبب توقف الخلايا وموتها، مما يُثبط نمو الورم. مع ذلك، إذا كانت الخلايا تُعاني من نقص إنزيم MGMTd ونقص إنزيم MMR معًا (MGMTd + MMRd)، فإنها تحتفظ بالطفرات المُستحثة وتستمر في الانقسام، وتُصبح مُقاومة لتأثيرات تيموزولوميد.

في الأورام الدبقية وأنواع السرطان الأخرى، تم الإبلاغ عن حدوث خلل في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMRd) إما كخلل أولي (خلل داخلي أو وراثي من نوع Lynch bMMRd) أو كخلل ثانوي (مكتسب - غير موجود في الورم الأصلي غير المعالج). يحدث الخلل الثانوي بعد العلاج الفعال وتقليل حجم الورم باستخدام تيموزولوميد، ثم انتقاء أو تحفيز بروتينات وخلايا MSH6 أو MSH2 أو MLH1 أو PMS2 الطافرة، والتي تُصبح مقاومة لخلل إصلاح عدم تطابق الحمض النووي والتيموزولوميد. يُوصف هذا الأخير بأنه مسار مقاومة مكتسب مع طفرات موضعية شائعة لدى مرضى الأورام الدبقية (MSH6 p.T1219I). ^{[ 47 ]}

• "تيموزولوميد (تيمودال)" . أبحاث السرطان في المملكة المتحدة . مؤرشف من الأصل في 29 أغسطس 2021. تم الاطلاع عليه في 8 مايو 2020 .
• "تيموزولوميد" . قاموس مصطلحات السرطان التابع للمعهد الوطني للسرطان . المعهد الوطني للسرطان.
• "تيموزولوميد" . المعهد الوطني للسرطان . 5 أكتوبر 2006.