بينوكسابروفين

بينوكسابروفين ، المعروف أيضًا باسم بينوكسافين ، هو مركب كيميائي صيغته الكيميائية C16H12ClNO3 _{. وهو} دواء مضاد للالتهابات غير ستيرويدي (NSAID) من فئة حمض الأريل بروبيونيك _، وقد سُوِّق تحت الاسم التجاري أوبرين في المملكة المتحدة وأوروبا من قِبَل شركة إيلي ليلي (المعروفة باسم ليلي)، وباسم أورافليكس في الولايات المتحدة الأمريكية. أوقفت ليلي مبيعات أورافليكس عام 1982 بعد تقارير من الحكومة البريطانية وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) عن آثار جانبية ووفيات مرتبطة بالدواء.

اكتُشف دواء بينوكسابروفين على يد فريق من الكيميائيين الباحثين في مركز أبحاث ليلي البريطاني التابع لشركة إيلي ليلي . وقد كُلِّف هذا المختبر باستكشاف مركبات جديدة مضادة لالتهاب المفاصل عام ١٩٦٦. وبعد سبع سنوات، تقدّمت شركة ليلي بطلبات للحصول على براءات اختراع لدواءها الجديد الذي سُمّي آنذاك "بينوكسابروفين". كما تقدّمت بطلب للحصول على إذن من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لبدء اختبار بينوكسابروفين على البشر . وكان عليها الخضوع لإجراءات الاختبارات السريرية المكونة من ثلاث مراحل والتي تشترطها الحكومة الفيدرالية الأمريكية. ^{[ ١ ]}

بدأت شركة ليلي المرحلة الأولى من التجارب السريرية لعقار بينوكسابروفين باختبار مجموعة مختارة من المتطوعين الأصحاء. وكان الهدف من هذه الاختبارات إثبات أن الدواء الجديد لا يشكل أي مخاطر واضحة وفورية على السلامة. وفي المرحلة الثانية، تم اختبار عدد أكبر من المتطوعين، بمن فيهم بعض المصابين بأمراض طفيفة؛ وكان الهدف الرئيسي لهذه الاختبارات هو تقييم فعالية الدواء وسلامته. أما المرحلة الثالثة، فكانت الأكبر، وبدأت عام ١٩٧٦. حيث تم إعطاء عقار بينوكسابروفين لأكثر من ٢٠٠٠ مريض بالتهاب المفاصل ، وذلك على يد أكثر من ١٠٠ طبيب. ثم قام الأطباء بإبلاغ شركة ليلي بالنتائج. ^{[ ١ ]}

عندما تقدمت شركة ليلي رسميًا بطلب إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لبدء تسويق دواء بينوكسابروفين في يناير 1980، تضمنت الوثيقة أكثر من 100,000 صفحة من نتائج الاختبارات وسجلات المرضى. مع ذلك، تم تسويق بينوكسابروفين أولًا في الخارج؛ ففي عام 1980، طُرح للتسويق في المملكة المتحدة، ثم في الولايات المتحدة الأمريكية في مايو 1982. ^{[ 2 ]}

عندما طُرح دواء بينوكسابروفين في الأسواق الأمريكية تحت اسم أورافليكس، بدأت تظهر أولى بوادر المشاكل لشركة ليلي. فقد ذكرت المجلة الطبية البريطانية في مايو 1982 أن الأطباء في المملكة المتحدة يعتقدون أن الدواء كان مسؤولاً عن اثنتي عشرة حالة وفاة على الأقل، ناجمة في معظمها عن فشل كلوي وكبدي . وقُدِّم التماسٌ لسحب أورافليكس من الأسواق. ^{[ 1 ]}

في 4 أغسطس/آب 1982، علّقت الحكومة البريطانية مؤقتًا مبيعات الدواء في المملكة المتحدة "لأسباب تتعلق بالسلامة". وأعلنت اللجنة البريطانية لسلامة الأدوية ، في برقية إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، أنها تلقت تقارير عن أكثر من 3500 حالة من الآثار الجانبية الضارة بين المرضى الذين استخدموا دواء أورافليكس. كما سُجّلت 61 حالة وفاة، معظمها لكبار السن. وفي الوقت نفسه تقريبًا، أفادت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بتلقيها تقارير عن 11 حالة وفاة في الولايات المتحدة الأمريكية بين مستخدمي أورافليكس، معظمها ناجم عن تلف في الكلى والكبد. ^{[ 1 ]} وفي ذلك اليوم، علّقت شركة إيلي ليلي مبيعات بينوكسابروفين. ^{[ 1 ]}

الصيغة الجزيئية للبينوكسابروفين هي C16H12ClNO3، _واسمه النظامي (وفقًا لتسمية _IUPAC ) هو حمض 2-[2-(4-كلوروفينيل)-1،3-بنزوكسازول-5-يل]بروبيونيك. تبلغ ^الكتلة الجزيئية للجزيء 301.050568 غ / مول . ^{[ 3} _] 

يُعدّ البنوكسابروفين جزيئًا مستويًا في الأساس . ويعود ذلك إلى استواء حلقتي البنزوكسازول والفينيل ، إلا أن الجزيء يحتوي أيضًا على سلسلة جانبية غير مستوية تتكون من جزء حمض البروبانويك الذي يعمل كمجموعة حاملة. وقد تم التوصل إلى هذه النتائج من خلال قياسات البلورات بالأشعة السينية التي أُجريت في مركز أبحاث ليلي. ^{[ 4 ]}

يُعدّ البينوكسابروفين شديد السمية الضوئية . ويُعتبر مشتق الدواء المُنزوع الكربوكسيل الناتج عن الجذور الحرة هو العامل السام ، والذي يُنتج، في وجود الأكسجين، أكسجينًا أحاديًا وأنيونًا فوق الأكسيد. ويؤدي تشعيع البينوكسابروفين في محلول مائي إلى نزع الكربوكسيل الضوئي عبر آلية جذرية، وإلى حدوث كسور في سلسلة الحمض النووي المفردة . ويحدث هذا أيضًا مع الكيتوبروفين والنابروكسين ، وهما من مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى، والتي تُعدّ أكثر فعالية من البينوكسابروفين في هذا الصدد. ^{[ 4 ]}

البنوكسابروفين هو خليط راسيمي ، ( R / S )-2-( p- كلوروفينيل-α-ميثيل-5-بنزوكسازول أسيتيك أسيد). المتماثلان المرآويان هما ( R )-( - ) و( S )-(+). ^{[ 5 ]}

ينتج عن عملية استقلاب البينوكسابروفين انعكاس المتصاوغ المرآتي ( R )-( − ) واقتران الغلوكورونيد . ومع ذلك، فإن البينوكسابروفين لا يخضع بسهولة للاستقلاب التأكسدي. ^{[ 4 ]}

مع ذلك، من المحتمل أن يحدث تأكسد حلقة الكلوروفيل-4 عند استخدام السيتوكروم P4501 كمحفز. أما مع المتصاوغ المرآتي ( S )-(+)، فمن المرجح أن يحدث تأكسد الحلقة العطرية لجزيء حمض 2-فينيل بروبيونيك، حتى مع استخدام السيتوكروم P4501 كمحفز. ^{[ 4 ]}

يُمتص البينوكسابروفين جيدًا بعد تناوله عن طريق الفم بجرعات تتراوح من 1 إلى 10 ملغم / كغم . ولا يُرصد في البلازما إلا الدواء غير المُتغير ، والذي يرتبط في معظمه ببروتينات البلازما. وقد تم التنبؤ بدقة بمستويات البينوكسابروفين في بلازما أحد عشر شخصًا، استنادًا إلى نموذج الحجرتين المفتوحتين. يبلغ متوسط ​​عمر النصف للامتصاص 0.4 ساعة، أي أن نصف الجرعة يُمتص في الجسم خلال 25 دقيقة. ويبلغ متوسط ​​عمر النصف للتوزيع 4.8 ساعة، أي أن نصف الجرعة يتوزع في جميع أنحاء الجسم خلال 5 ساعات. أما متوسط ​​عمر النصف للإطراح فيبلغ 37.8 ساعة، أي أن نصف الجرعة يُطرح من الجسم خلال 40 ساعة. ^{[ 6 ]}      

في إناث الجرذان ، بعد تناول جرعة فموية مقدارها 20  ملغم/كغم، يكون تركيز البينوكسابروفين في الأنسجة أعلى ما يكون في الكبد والكلى والرئتين والغدد الكظرية والمبايض. ويكون التوزيع مماثلاً لدى الإناث الحوامل، كما يمكن العثور عليه، بتراكيز أقل، في الجنين. يوجد اختلاف كبير بين الأنواع في طريقة الإخراج. ففي البشر وقرود الريسوس والأرانب ، يُطرح البينوكسابروفين في الغالب عن طريق البول ، بينما يُطرح في الجرذان والكلاب عن طريق الإخراج الصفراوي البرازي . في البشر والكلاب، يُطرح المركب على شكل إستر غلوكورونيد، وفي الأنواع الأخرى على شكل المركب دون تغيير. وهذا يعني عدم حدوث تحول أيضي كبير للبينوكسابروفين. ^{[ 7 ]}

على عكس مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى ، يعمل بينوكسابروفين مباشرة على الخلايا أحادية النواة . فهو يثبط استجابتها الكيميائية عن طريق تثبيط إنزيم الليبوكسيجيناز . ^{[ 8 ]}

بعد تعليق المبيعات عام 1982، تمّت دراسة الآثار السامة المحتملة للبينوكسابروفين على البشر بشكل أعمق. ويبدو أن مركب البينوكسابروفين، ذو البنية المستوية نسبياً، سام للكبد وسام للضوء في جسم الإنسان. ^{[ 4 ]}

يتميز دواء بينوكسابروفين بنصف عمر طويل نسبياً في جسم الإنسان ( _{نصف العمر} = 20-30  ساعة)، ويُطرح عبر الصفراء ويخضع للدوران المعوي الكبدي ، كما يُعرف عنه بطء تصفية البلازما (CL p = 4.5 ملليلتر في الدقيقة). وقد يزداد نصف العمر لدى المرضى المسنين (أكبر من 80 عاماً)، ولدى المرضى الذين يعانون من قصور كلوي، ليصل إلى 148 ساعة. ^{[ 4 ]}   

يمكن عزو سمية البينوكسابروفين على كبد الجنين إلى تراكم الدواء بعد تكرار الجرعات، ويرتبط ذلك أيضًا ببطء تصفية الدواء من البلازما. يُفترض أن تراكم الدواء في الكبد هو سبب زيادة نشاط السيتوكروم P450I الكبدي، الذي يؤكسد البينوكسابروفين وينتج عنه نواتج وسيطة تفاعلية. من المرجح جدًا أن يكون البينوكسابروفين ركيزة ومحفزًا ضعيفًا للسيتوكروم P450I وعائلته الإنزيمية. في الوضع الطبيعي، لا يتم استقلابه عن طريق تفاعلات الأكسدة، ولكن بوجود المتصاوغ المرآتي S(+) للبينوكسابروفين والسيتوكروم P450I كمحفز، يبدو أن أكسدة حلقة 4-كلوروفينيل والحلقة العطرية لحمض 2-فينيل بروبيونيك أمر ممكن. لذلك، يؤدي تحفيز مسار استقلابي ثانوي إلى تكوين نواتج استقلابية سامة بكميات كبيرة. قد ترتبط المستقلبات السامة بالجزيئات الكبيرة الحيوية داخل الخلايا، وقد تُنتج أنواعًا من الأكسجين التفاعلي عبر دورة الأكسدة والاختزال في حال تكوّن الكينون . ^{[ 4 ]} وقد يؤدي ذلك أيضًا إلى استنزاف الجلوتاثيون الواقي ، المسؤول عن إزالة سمية أنواع الأكسجين التفاعلي. ^{[ 16 ]}

يمكن تفسير السمية الضوئية الجلدية الملاحظة لدى المرضى المعالجين بالبينوكسابروفين ببنية المركب. توجد أوجه تشابه بنيوية كبيرة بين حلقة البنزوكسازول في البينوكسابروفين وحلقة البنزوفوران في البسورالين ، وهو مركب معروف بسميته الضوئية. يمكن للمشتق الحر منزوع الكربوكسيل من الدواء أن ينتج الأكسجين الأحادي وأنيونات فوق الأكسيد في وجود الأكسجين. تشمل التفسيرات الأخرى لإزالة الكربوكسيل الضوئية وتكوين جذور الأكسجين تراكم الجرعات المتكررة، وتحفيز السيتوكروم P450I، وظهور وسائط تفاعلية ذات ارتباط تساهمي. يمكن أن تتسبب الطبيعة الكيميائية الضوئية للمركب في حدوث التهاب وتلف شديد في الأنسجة. ^{[ 4 ]}

لوحظ تكاثر البيروكسيسومات في الحيوانات أيضاً، لكن يبدو أنه ليس ذا أهمية كبيرة في البشر. ^{[ 4 ]}

تم اختبار تأثيرات البينوكسابروفين على الحيوانات في سلسلة من التجارب. ^{[ 7 ] [ 17 ]} أظهر البينوكسابروفين نشاطًا ملحوظًا مضادًا للالتهاب ، ومسكنًا للألم ، وخافضًا للحرارة في تلك الاختبارات. ^{[ 7 ]} في جميع أنواع الحيوانات الستة التي تم اختبارها (الجرذان، والكلاب، وقرود الريسوس ، والأرانب، وخنازير غينيا، والفئران)، تم امتصاص الدواء جيدًا عن طريق الفم. في ثلاثة من الأنواع الستة، تم امتصاص البينوكسابروفين بفعالية من الجهاز الهضمي (بعد جرعات فموية تتراوح بين 1 و10 ملغم / كغم ). ^{[ 7 ]} وُجد أن نصف عمر البلازما يختلف ، حيث كان أقل من 13 ساعة في الكلاب والأرانب والقرود، وأطول بشكل ملحوظ في الفئران. علاوة على ذلك، وُجدت اختلافات بين الأنواع في معدل وطريقة إخراج المركب. بينما يُفرز البينوكسابروفين في البول لدى الأرانب والخنازير الغينية، فإن الإفراز الصفراوي هو طريقة التخلص منه لدى الجرذان والكلاب. وفي جميع الأنواع، وُجد البينوكسابروفين غير المتغير فقط في البلازما، وكان مرتبطًا بشكل كبير بالبروتينات. ^{[ 7 ]}  

لوحظ أن إفراز المركب غير المتغير في الصفراء كان أبطأ لدى الفئران. وقد فسر الباحثون ذلك كدليل على عدم وجود دوران معوي كبدي . ^{[ 7 ]} وأظهرت أبحاث أخرى أُجريت على الفئران أن غشاء البلازما للخلايا الكبدية بدأ بتكوين حويصلات بعد إعطاء البينوكسابروفين. ويُعتقد أن هذا يعود إلى اضطرابات في تركيز الكالسيوم ، ربما نتيجة لتغير حالة الأكسدة والاختزال الخلوية، مما قد يؤثر على وظيفة الميتوكوندريا ، وبالتالي يُسبب اضطرابات في تركيز الكالسيوم. ^{[ 17 ]} لم يُلاحظ حدوث مستويات كبيرة من استقلاب البينوكسابروفين في أي من الأنواع. وُجد الغلوكورونيد ، وهو مؤشر على الاستقلاب ، فقط في صفراء الكلاب. لم تُلاحظ أي اختلافات في توزيع المركب بين الفئران الطبيعية والحوامل. وُجد البينوكسابروفين في جنين الفئران الحوامل، ولكن بتركيز أقل بشكل ملحوظ من تركيزه في أنسجة الأم. ^{[ 7 ]}

يؤدي تفاعل ساندماير، الذي يتم فيه إضافة مجموعة أزوت إلى 2-(4-أمينوفينيل)بروبان نيتريل (1) ثم تحلله مائيًا حمضيًا، إلى تكوين الفينول (2)، الذي يُنترَت ويُختزل بواسطة الهدرجة التحفيزية لإنتاج أمينوفينول (3). ينتج عن تحلل النيتريل مائيًا وتكوين الإستر (4) إسترًا، والذي يُحوَّل إلى بينوكسابروفين عن طريق الأستلة باستخدام كلوريد بارا -كلوروبنزويل، ثم يُحَوَّل إلى حلقة ، ثم يُصَبَّن إستر الإيثيل. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}