متلازمة إطلاق السيتوكين

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

في علم المناعة ، تُعد متلازمة إطلاق السيتوكينات ( CRS ) أحد أشكال متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية (SIRS)، والتي قد تُحفزها عوامل متنوعة كالإصابات وبعض الأدوية. [ 3 ] وهي تُشير إلى متلازمات عاصفة السيتوكينات (CSS) [ 4 ] ، وتحدث عندما يتم تنشيط أعداد كبيرة من خلايا الدم البيضاء وإطلاقها للسيتوكينات الالتهابية ، التي بدورها تُنشط المزيد من خلايا الدم البيضاء. كما تُعد متلازمة إطلاق السيتوكينات أحد الآثار الجانبية لبعض أدوية الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، بالإضافة إلى علاجات الخلايا التائية المُتبناة . [ 5 ] [ 6 ]

يُستخدم مصطلح " عاصفة السيتوكينات" غالبًا كمرادف لمتلازمة إطلاق السيتوكينات، ولكن على الرغم من تشابه الأعراض السريرية ، إلا أن خصائصهما مختلفة. فعندما تحدث متلازمة إطلاق السيتوكينات نتيجةً للعلاج، قد تتأخر أعراضها لأيام أو أسابيع بعد العلاج. وتُعدّ متلازمة إطلاق السيتوكينات ذات البداية الفورية عاصفة سيتوكينات، [ 7 ] مع العلم أن الحالات الشديدة من متلازمة إطلاق السيتوكينات تُسمى أيضًا عواصف سيتوكينات. [ 2 ]

العلامات والأعراض

تشمل الأعراض حمى تميل إلى التذبذب، والتعب، وفقدان الشهية، وآلام العضلات والمفاصل، والغثيان، والقيء، والإسهال، والطفح الجلدي، وسرعة التنفس، وسرعة ضربات القلب، وانخفاض ضغط الدم، والنوبات، والصداع، والتشوش الذهني، والهذيان، والهلوسة، والرعشة، وفقدان التناسق الحركي. [ 5 ]

أظهرت الفحوصات المخبرية والمتابعة السريرية انخفاضًا في نسبة الأكسجين في الدم، واتساعًا في ضغط النبض ، وزيادة في النتاج القلبي (مبكرًا)، واحتمالية انخفاض النتاج القلبي (متأخرًا)، وارتفاعًا في مستويات مركبات النيتروجين في الدم ، وارتفاعًا في مستوى د-دايمر ، وارتفاعًا في مستوى ناقلات الأمين ، ونقصًا في العامل الأول، ونزيفًا مفرطًا، ومستوى أعلى من المعدل الطبيعي للبيليروبين . [ 5 ] [ 8 ]

سبب

تحدث متلازمة إطلاق السيتوكينات عندما يتم تنشيط أعداد كبيرة من خلايا الدم البيضاء ، بما في ذلك الخلايا البائية ، والخلايا التائية ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، والبلعميات ، والخلايا المتغصنة ، والخلايا الوحيدة ، وتُطلق هذه الخلايا السيتوكينات الالتهابية ، التي بدورها تُنشط المزيد من خلايا الدم البيضاء في حلقة تغذية راجعة إيجابية للالتهاب المرضي. [ 5 ] يتم تنشيط الخلايا المناعية بواسطة الخلايا المُجهدة أو المصابة من خلال تفاعلات المستقبلات مع الروابط. [ 9 ]

قد يحدث هذا عندما يحارب الجهاز المناعي مسببات الأمراض ، حيث تقوم السيتوكينات التي تنتجها الخلايا المناعية بتجنيد المزيد من الخلايا المناعية الفعالة، مثل الخلايا التائية والخلايا الوحيدة الالتهابية (التي تتمايز إلى خلايا بلعمية كبيرة )، إلى موقع الالتهاب أو العدوى. بالإضافة إلى ذلك، يؤدي ارتباط السيتوكينات المحفزة للالتهاب بمستقبلاتها الخاصة على الخلايا المناعية إلى تنشيطها وتحفيز إنتاج المزيد من السيتوكينات. [ 10 ]

يُسبب نقل الخلايا التائية الذاتية المُعدلة بمستقبلات المستضدات الخيمرية (علاج الخلايا التائية CAR-T) أيضًا متلازمة إطلاق السيتوكينات (CRS). [ 5 ] تُظهر عينات مصل المرضى المصابين بمتلازمة إطلاق السيتوكينات المرتبطة بعلاج الخلايا التائية CAR-T مستويات مرتفعة من الإنترلوكين-6 (IL-6) ، والإنترفيرون غاما (IFN-γ) ، والإنترلوكين-8 (IL-8 ) (CXCL8) ، والإنترلوكين-10 (IL- 10 )، وعامل تحفيز مستعمرات المحببات والبلعميات (GM-CSF ) ، والبروتين الالتهابي للبلعميات 1α / β (MIP-1α/β) ، والبروتين الكيميائي الجاذب للخلايا الوحيدة 1 (MCP-1 ) (CCL2)، والبروتين الكيميائي الجاذب للخلايا الوحيدة 9 ( CXCL9 )، والبروتين الكيميائي الجاذب للخلايا الوحيدة 10 (CXCL10 ) (IP-10). [ 11 ] تُعد الحمى التي تبلغ 38.9  درجة مئوية (102  درجة فهرنهايت) أو أعلى، وارتفاع مستويات البروتين الكيميائي الجاذب للخلايا الوحيدة 1 (MCP-1) في المصل، من أهم المؤشرات الحيوية التنبؤية لمتلازمة إطلاق السيتوكينات بعد 36 ساعة من حقن الخلايا التائية CAR-T. [ 12 ] لا تُنتج العديد من السيتوكينات المرتفعة في متلازمة إطلاق السيتوكينات بواسطة الخلايا التائية CAR-T، بل بواسطة الخلايا النخاعية التي يتم تنشيطها بشكل مرضي من خلال آليات التنشيط التي تتوسطها الخلايا التائية. على سبيل المثال، أظهرت تجارب الزراعة المشتركة في المختبر أن الإنترلوكين-6، والبروتين الكيميائي الجاذب للخلايا الوحيدة-1، والبروتين الالتهابي للخلايا الوحيدة-1 لا تُنتَج بواسطة خلايا CAR-T، بل بواسطة خلايا السلالة النخاعية الالتهابية. [ 13 ] كما أظهرت النماذج الحية أن فئران NSG (فئران NOD/SCID/γ-chain deficient) التي تعاني من عيوب في كل من الخلايا اللمفاوية والخلايا النخاعية لا تُصاب بمتلازمة إطلاق السيتوكينات بعد حقن خلايا CAR-T. [ 14 ]

بالإضافة إلى علاجات الخلايا التائية المنقولة، يمكن أن تحدث متلازمة إطلاق السيتوكينات الحادة أو تفاعلات السيتوكينات في عدد من الأمراض المعدية وغير المعدية، بما في ذلك داء الطعم حيال المضيف ، ومرض فيروس كورونا 2019 (كوفيد-19)، ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة ، والإنتان ، والإيبولا ، وإنفلونزا الطيور ، والجدري ، ومتلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية . [ 15 ]

على الرغم من أن فيروس كورونا 2 المسبب لمتلازمة الالتهاب التنفسي الحاد الوخيم (SARS-CoV-2) يُقضى عليه بشكل كافٍ بواسطة الاستجابة المناعية المضادة للفيروسات في المرحلة الحادة المبكرة لدى معظم الأفراد، إلا أن بعضهم يُصاب بحالة التهابية مفرطة، غالبًا ما تكون مصحوبة باعتلال رئوي يُهدد الحياة. يؤدي هذا الالتهاب المفرط الجهازي إلى ارتشاح التهابي للخلايا اللمفاوية والخلايا الوحيدة في الرئة والقلب، مما يُسبب متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) وفشل القلب. [ 16 ] يُظهر المرضى المصابون بـ COVID-19 الحاد وARDS مؤشرات حيوية مصلية كلاسيكية لمتلازمة إطلاق السيتوكينات، بما في ذلك ارتفاع مستويات البروتين التفاعلي C (CRP) ونازعة هيدروجين اللاكتات (LDH) والإنترلوكين-6 (IL-6) والفيريتين . [ 17 ]

يُعزى داء البلعمة اللمفاوية النسيجية وداء البلعمة اللمفاوية النسيجية المرتبط بفيروس إبشتاين-بار إلى ارتفاعات شديدة في السيتوكينات، ويمكن اعتبارهما أحد أشكال متلازمة إطلاق السيتوكينات الحادة. [ 18 ]

الأدوية

قد تُحفز بعض الأدوية متلازمة تفاعل السيتوكينات، مثل ريتوكسيماب، وهو جسم مضاد لـ CD20 ، وتيساجينليكلوسيل، وهو خلية تائية معدلة وراثيًا تستهدف CD19 . وقد تسبب الدواء التجريبي TGN1412 ، المعروف أيضًا باسم ثيراليزوماب، في ظهور أعراض خطيرة للغاية عند إعطائه لستة مشاركين في تجربة سريرية من المرحلة الأولى . [ 2 ] ووفقًا لكولي ، فإن العلاج النشط للحمى باستخدام اللقاحات البكتيرية المختلطة (MBV) يُحفز متلازمة تفاعل السيتوكينات بشكل مُتحكم فيه ومحدود ؛ ويُستخدم هذا العلاج في علاج الأورام وبعض الأمراض المزمنة. [ 19 ] كما ظهرت متلازمة تفاعل السيتوكينات مع العلاجات البيولوجية ، مثل لقاحات كوفيد-19 (Frontiers of Immunology 2022 13: 967226) والأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي تهدف إلى تثبيط أو تنشيط الجهاز المناعي من خلال مستقبلات على خلايا الدم البيضاء. ومن الأمثلة على ذلك موروموناب-CD3 ، وهو جسم مضاد وحيد النسيلة مضاد لـ CD3، يهدف إلى تثبيط الجهاز المناعي لمنع رفض عمليات زرع الأعضاء . تسبب كل من أليم توزوماب ، وهو مضاد لـ CD52 ويستخدم لعلاج سرطانات الدم وكذلك التصلب المتعدد وفي عمليات زرع الأعضاء؛ وريتوكسيماب ، وهو مضاد لـ CD20 ويستخدم لعلاج سرطانات الدم واضطرابات المناعة الذاتية، متلازمة إطلاق السيتوكينات. [ 5 ]

تشخبص

يجب التمييز بين متلازمة إطلاق السيتوكينات وأعراض المرض نفسه، وفي حالة الأدوية، بينه وبين الآثار الجانبية الأخرى؛ فعلى سبيل المثال، تتطلب متلازمة تحلل الورم تدخلات مختلفة. وحتى عام 2015، كانت التشخيصات التفريقية تعتمد على تقدير الأطباء، لعدم وجود اختبارات موضوعية. [ 5 ]

تصنيف

متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية هي شكل من أشكال متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية ، وهي أحد الآثار الجانبية لبعض الأدوية. [ 5 ]

كانت معايير المصطلحات الشائعة لتصنيفات الأحداث الضارة لمتلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية اعتبارًا من الإصدار 4.03 الصادر في عام 2010 هي: [ 5 ] [ 20 ]

الدرجاتسمية
الصف الأولرد فعل خفيف، لا داعي لإيقاف التسريب؛ لا داعي للتدخل
الصف الثانييُوصى بإيقاف العلاج أو التسريب، ولكن يستجيب المريض بسرعة للعلاج العرضي (مثل مضادات الهيستامين، ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية، والمسكنات الأفيونية، والسوائل الوريدية)؛ ويُوصى بتناول الأدوية الوقائية لمدة 24 ساعة أو أقل.
الصف الثالثاستمرار الأعراض لفترة طويلة (على سبيل المثال، عدم الاستجابة السريعة للأدوية التي تعالج الأعراض أو الانقطاع القصير للتسريب)؛ تكرار الأعراض بعد التحسن الأولي؛ الحاجة إلى دخول المستشفى بسبب المضاعفات السريرية (على سبيل المثال، القصور الكلوي، ارتشاحات الرئة).
الصف الرابععواقب تهدد الحياة؛ يُوصى باستخدام الأدوية الرافعة للضغط أو دعم التنفس
الصف الخامسموت

وقاية

يمكن الوقاية من متلازمة إطلاق السيتوكينات الحادة الناتجة عن بعض الأدوية عن طريق استخدام جرعات أقل، والتسريب ببطء، وإعطاء مضادات الهيستامين أو الكورتيكوستيرويدات قبل وأثناء إعطاء الدواء. [ 5 ]

تم تطوير فحوصات مخبرية لفهم مخاطر تسبب الأدوية المرشحة في المرحلة ما قبل السريرية في متلازمة إطلاق السيتوكينات، ولتوجيه تحديد الجرعات في تجارب المرحلة الأولى، وتتوقع الهيئات التنظيمية رؤية نتائج هذه الاختبارات في طلبات الأدوية الجديدة قيد البحث . [ 2 ] [ 21 ]

يمكن استخدام نموذج حلقة تشاندلر المعدل كأداة ما قبل السريرية لتقييم تفاعلات التسريب. [ 22 ]

إدارة

يُعدّ علاج متلازمة إطلاق السيتوكينات الأقل حدة علاجًا داعمًا ، يُعالج أعراضًا مثل الحمى وآلام العضلات والإرهاق. أما المتلازمة المتوسطة فتتطلب العلاج بالأكسجين وإعطاء السوائل وأدوية خافضة لضغط الدم لرفعه. وفي حالات المتلازمة المتوسطة إلى الشديدة، قد يكون من الضروري استخدام مثبطات المناعة مثل الكورتيكوستيرويدات، ولكن يجب توخي الحذر لتجنب إبطال مفعول الأدوية المُخصصة لتنشيط جهاز المناعة. [ 5 ]

حصل دواء توكليزوماب ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد للإنترلوكين-6 ، على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج متلازمة إطلاق السيتوكينات المقاومة للستيرويدات، وذلك استنادًا إلى بيانات دراسة حالة استرجاعية. [ 5 ] [ 6 ]

يُعدّ لينزيلوماب ، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لعامل تحفيز مستعمرات المحببات والبلعميات (GM-CSF)، فعالاً سريرياً في السيطرة على إطلاق السيتوكينات عن طريق تقليل تنشيط الخلايا النخاعية وخفض إنتاج الإنترلوكين-1 (IL-1)، والإنترلوكين-6 (IL-6)، والبروتين الكيميائي الجاذب للخلايا الوحيدة-1 (MCP-1)، والبروتين الالتهابي للبلعميات-1 (MIP-1)، والبروتين المحفز للإنترفيرون-10 (IP-10). [ 23 ] [ 24 ] إضافةً إلى ذلك، وباعتباره مثبطاً للسيتوكينات الذائبة، فإنه لا يزيد من مستويات GM-CSF في الدم (وهي ظاهرة تُلاحظ مع توكليزوماب والإنترلوكين-6). [ 25 ]

على الرغم من شيوع استخدام الكورتيكوستيرويدات ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية لعلاج متلازمة إطلاق السيتوكينات الشديدة لدى الأشخاص المصابين بمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة ، فقد تم تقييمها في التجارب السريرية ولم تُظهر أي تأثير على ميكانيكا الرئة أو تبادل الغازات أو نتائج مفيدة في المراحل المبكرة من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة. [ 15 ]

علم الأوبئة

متلازمة إطلاق السيتوكينات الشديدة نادرة الحدوث. أما متلازمة إطلاق السيتوكينات الطفيفة والمتوسطة فهي من الآثار الجانبية الشائعة لعلاجات الأجسام المضادة المعدلة للمناعة وعلاجات الخلايا التائية المعدلة وراثيًا . [ 6 ]

بحث

تُعدّ الإنترلوكين-1 (IL-1) والإنترلوكين-6 (IL-6) وعامل تحفيز مستعمرات المحببات والبلعميات (GM-CSF) أهدافًا علاجية رئيسية لكبح الالتهاب المفرط في متلازمة إطلاق السيتوكينات (CRS). وقد أظهر نموذج حيواني أن خلايا CAR-T المُعدّلة وراثيًا لحذف جين GM-CSF لا تُحفّز متلازمة إطلاق السيتوكينات في الفئران. مع ذلك، كانت الفئران المُعدّلة وراثيًا لحذف جين IL-1 وIL-6 (والتي تفتقر خلاياها النخاعية إلى IL-1 وIL-6 على التوالي) عُرضةً للإصابة بمتلازمة إطلاق السيتوكينات بعد حقنها بخلايا CAR-T من النوع البري. [ 14 ] يُعتقد أن هذا قد يكون بسبب أن تثبيط IL-1 وIL-6، وهما سيتوكينات مُشتقة من الخلايا النخاعية، يقع في مرحلة متأخرة جدًا من سلسلة التفاعلات الالتهابية. علاوة على ذلك، فبينما قد يكون للتوسيليزوماب (الجسم المضاد أحادي النسيلة المضاد لمستقبل IL-6) تأثير مضاد للالتهاب وخافض للحرارة، فقد ثبت أنه يزيد من مستويات IL-6 في الدم عن طريق تشبع المستقبل، مما يدفع السيتوكين عبر الحاجز الدموي الدماغي ويزيد من سميته العصبية. [ 26 ] وقد ثبت أن حجب GM-CSF بالأجسام المضادة أحادية النسيلة باستخدام لينزيلوماب يحمي الفئران من متلازمة إطلاق السيتوكينات والسمية العصبية المرتبطة بعلاج CAR-T مع الحفاظ على فعالية مضادة للسرطان. [ 27 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ فوغل، دبليو إتش (أبريل 2010). "تفاعلات التسريب: التشخيص والتقييم والإدارة" . المجلة السريرية لتمريض الأورام . 14 (2): E10-E21. doi : 10.1188/10.CJON.E10-E21 . PMID 20350882 . 
  2. 1 2 3 4 فيدال جيه إم، وكاواباتا تي تي، وثورب آر، وسيلفا-ليما بي، وسيدربرانت كيه، وبول إس، وآخرون . (أغسطس 2010). "اختبارات إطلاق السيتوكينات في المختبر للتنبؤ بمتلازمة إطلاق السيتوكينات: الوضع الراهن للعلم. تقرير ورشة عمل لوكالة الأدوية الأوروبية". سيتوكين . 51 (2): 213-215 . doi : 10.1016/j.cyto.2010.04.008 . PMID 20471854 .  
  3. ↑ شيمابوكورو-فورنهاجن أ، جودل ف، سوبكليوي إم، ستيملر إتش جيه، شلوسر ها، شلاك إم، وآخرون . (يونيو 2018). "متلازمة إطلاق السيتوكين" . مجلة العلاج المناعي للسرطان . 6 (1) 56. دوى : 10.1186/s40425-018-0343-9 . بمك 6003181 . بميد 29907163 .   
  4. ↑ بيرنز إي إم، كوريتزكي جي إيه (يونيو 2017). "مراجعة: متلازمة عاصفة السيتوكينات: نظرة نحو عصر الطب الدقيق" . التهاب المفاصل والروماتيزم . 69 (6): 1135-1143 . doi : 10.1002/art.40071 . PMID 28217930. S2CID 21925082 .  
  5. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ لي دي دبليو، غاردنر آر، بورتر دي إل، لويس سي يو، أحمد إن، جنسن إم، وآخرون . (يوليو ٢٠١٤). "المفاهيم الحالية في تشخيص وعلاج متلازمة إطلاق السيتوكينات" . مجلة الدم . ١٢٤ (٢): ١٨٨-١٩٥ . doi : 10.1182 / blood-2014-05-552729 . PMC 4093680. PMID 24876563 .   
  6. 1 2 3 كروسشينسكي ف، ستولزيل ف، فون بونين س، بيوتل ج، كوتشانيك م، كيل م، شيلونغوفسكي ب (أبريل 2017). " أدوية جديدة، سمية جديدة: الآثار الجانبية الخطيرة للعلاج المناعي الموجه الحديث للسرطان وإدارتها" . العناية الحرجة . 21 (1) 89. doi : 10.1186/s13054-017-1678-1 . PMC 5391608. PMID 28407743 .  
  7. ↑ بورتر د، فراي ن، وود ب أ، وينغ ي، غروب س أ (مارس 2018). "تصنيف متلازمة إطلاق السيتوكينات المرتبطة بالعلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا تيساجينليكلوسيل" . مجلة أمراض الدم والأورام . 11 (1) 35. doi : 10.1186/s13045-018-0571-y . PMC 5833070. PMID 29499750 .  
  8. ↑ بونيفانت سي إل، جاكسون إتش جيه، برينتجنس آر جيه، كوران كيه جيه (2016). "السمية وإدارتها في العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا" . العلاج الجزيئي: الأورام . 3 16011. doi : 10.1038/mto.2016.11 . PMC 5008265. PMID 27626062 .  
  9. ↑ ليو كيو، تشو واي إتش، يانغ زد كيو (يناير 2016). "عاصفة السيتوكينات المصاحبة للإنفلونزا الحادة وتطوير العلاج المناعي المعدل" . علم المناعة الخلوية والجزيئية . 13 (1): 3-10 . doi : 10.1038/cmi.2015.74 . PMC 4711683. PMID 26189369 .  
  10. ↑ مورفي ك، ترافيرز ب، والبرت م (2007). "الإشارات عبر مستقبلات الجهاز المناعي" . علم المناعة لجينواي ( الطبعة السابعة). لندن: جارلاند. ISBN  978-0-8153-4123-9.
  11. ↑ تيتشي دي تي، لاسي إس إف، شو بي إيه، ميلينهورست جيه جيه، مود إس إل، فراي إن، وآخرون . (يونيو 2016). "تحديد المؤشرات الحيوية التنبؤية لمتلازمة إطلاق السيتوكينات بعد العلاج بالخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية لسرطان الدم الليمفاوي الحاد" . مجلة اكتشاف السرطان . 6 (6): 664-79 . doi : 10.1158/2159-8290.CD-16-0040 . PMC 5448406. PMID 27076371 .   
  12. ↑ هاي كيه إيه، حنفي إل إيه، لي دي، غوست جيه، لايلز دبليو سي، وورفيل إم إم، وآخرون . (نوفمبر 2017). "حركية ومؤشرات حيوية لمتلازمة إطلاق السيتوكينات الحادة بعد العلاج بالخلايا التائية المعدلة بمستقبلات المستضد الخيمرية CD19" . مجلة الدم . 130 (21): 2295-2306 . doi : 10.1182/blood-2017-06-793141 . PMC 5701525. PMID 28924019 .   
  13. ↑ باريت وآخرون (2016). "لا يُنتَج الإنترلوكين 6 بواسطة الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية، ولا يؤثر على وظيفتها" . مجلة الدم . 128 (22): 654. doi : 10.1182/blood.V128.22.654.654 . 
  14. 1 2 سنتمان إم إل، مراد جيه إم، كوك دبليو جيه، وو إم آر، ريدر جيه، باوميستر إس إتش، وآخرون . (ديسمبر 2016). "آليات السمية الحادة في الفئران المعالجة بخلايا تي ذات مستقبلات مستضدات خيمرية NKG2D" . مجلة علم المناعة . 197 (12): 4674-4685 . doi : 10.4049/jimmunol.1600769 . PMC 5136298. PMID 27849169 .   
  15. 1 2 درازن جيه إم، سيسيل آر إل، غولدمان إل، بينيت جيه سي (2000). كتاب سيسيل في الطب (الطبعة 21 ). فيلادلفيا: دبليو بي سوندرز. ISBN  978-0-7216-7996-9.
  16. ↑ وادمان م، كوزين-فرانكل ج، كايزر ج، ماتاتشيتش س (أبريل 2020). "هياج في الجسم" . مجلة ساينس . 368 (6489): 356-360 . Bibcode : 2020Sci...368..356W . doi : 10.1126/science.368.6489.356 . PMID 32327580. S2CID 216110951 .  
  17. ↑ تشانغ سي، وو زد، لي جيه دبليو، تشاو إتش، وانغ جي كيو (مارس 2020). "متلازمة إطلاق السيتوكينات (CRS) المصاحبة لمرض كوفيد-19 الحاد، ومضاد مستقبلات الإنترلوكين-6 (IL-6R) توكليزوماب، قد يكونان مفتاحًا لخفض معدل الوفيات" . المجلة الدولية للعوامل المضادة للميكروبات . 55 (5) 105954. doi : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105954 . PMC 7118634. PMID 32234467 .  
  18. ↑ ريزك إس إيه، تشاو إكس، وايس إل إم (سبتمبر 2018). " التكاثر اللمفاوي المرتبط بفيروس إبشتاين-بار (EBV): تحديث 2018". علم الأمراض البشرية . 79 : 18-41 . doi : 10.1016/j.humpath.2018.05.020 . PMID 29885408. S2CID 47010934 .  
  19. ↑ إي. غوهينغ: العلاج النشط للحمى باستخدام MBV – سموم كولي: العاصفة الكاملة للسيتوكينات ، إيبوبلي، برلين 2019، ISBN 978-3748530596.
  20. ↑ "معايير المصطلحات الشائعة للأحداث الضائرة (CTCAE) الإصدار 4.03" (ملف PDF) . المعاهد الوطنية للصحة والمعهد الوطني للسرطان. 14 يونيو 2010. صفحة 66. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 30 أغسطس 2017. تم الاطلاع عليه في 16 أكتوبر 2017 . 
  21. ↑ "إرشادات للصناعة: تقييم الاستجابة المناعية للمنتجات البروتينية العلاجية" (ملف PDF). إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. أغسطس 2014. مؤرشف من الأصل في 13 ديسمبر 2019.
  22. ↑ فليتشر إي إيه، إلتاهر إم، ليندكفيست إف، ريث جيه، تورنكفيست جي، ليجا-جاربلاد جيه، مانجسبو إس إم (يناير 2018). "الدم البشري الكامل خارج الجسم أثناء الحركة، كأداة للتنبؤ بتفاعلات التسريب الأول وآلية عمل العلاجات المناعية" . علم المناعة الدوائية الدولي . 54 : 1-11 . doi : 10.1016/j.intimp.2017.10.021 . PMID 29100032 . 
  23. ↑ زيلاليم تي، تشارلز بي، جيسون بي، كريستوفر بي، كلوديا إل، كولين كيه، فنسنت إم، روبرت أو، فيكتوريا سي، ويليام إيه، كاميرون دي، ديل سي، عمر إيه، غابرييل سي، أندرو بي (ديسمبر 2021). "لينزيلوماب في المرضى المنومين المصابين بالتهاب رئوي ناتج عن كوفيد-19 (LIVE-AIR): تجربة سريرية عشوائية مضبوطة بالغفل من المرحلة الثالثة" . مجلة لانسيت لأمراض الجهاز التنفسي . 9 (12): 237-246 . doi : 10.1016/S2213-2600(21)00494-X . PMC 8109186. PMID 33972949 .  
  24. ↑ تيمسجن، زيلاليم؛ برجر، تشارلز؛ بيكر، جيسون؛ بولك، كريستوفر؛ ليبرتين، كلوديا؛ كيلي، كولين؛ ماركوني، فنسنت؛ أورنشتاين، روبرت؛ كاترسون، فيكتوريا؛ أرونستين، ويليام؛ دورانت، كاميرون؛ تشابيل، ديل؛ تشابيل، غابرييل؛ أحمد، عمر؛ بادلي، أندرو (2021). "بروتين سي التفاعلي كعلامة حيوية لتحسين فعالية لينزيلوماب لدى مرضى كوفيد-19: نتائج تجربة الهواء الحي" . مجلة الصدر . 160 (4): A2522– A2524 . doi : 10.1016/j.chest.2021.08.029 . PMC 8503207. S2CID 238585501 .  
  25. ↑ نيشيموتو ن، تيراو ك، ميما ت، ناكاهارا ه، تاكاجي ن، كاكهي ت (نوفمبر 2008). "آليات وأهمية ارتفاع مستوى إنترلوكين-6 (IL-6) ومستقبل IL-6 الذائب في مصل الدم بعد إعطاء جسم مضاد لمستقبل IL-6، وهو توسيليزوماب، لمرضى التهاب المفاصل الروماتويدي وداء كاسلمان" . مجلة الدم . 112 (10): 3959-64 . doi : 10.1182/blood-2008-05-155846 . PMID 18784373 . 
  26. ↑ سانتوماسو، ب.د.، بارك، ج.هـ.، سلوم، د.، ريفيير، إ.، فلين، ج.، ميد، إ.، وآخرون . (أغسطس 2018). "الارتباطات السريرية والبيولوجية للسمية العصبية المصاحبة للعلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا في مرضى ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد من الخلايا البائية" . مجلة اكتشاف السرطان . 8 (8): 958-971 . doi : 10.1158/2159-8290.CD-17-1319 . PMC 6385599. PMID 29880584 .   
  27. ↑ ستيرنر آر إم، ساكيمورا آر، كوكس إم جيه، يانغ إن، خادكا آر إتش، فورسمان سي إل، وآخرون . (فبراير 2019). "تثبيط عامل تحفيز مستعمرات المحببات والبلعميات يقلل من متلازمة إطلاق السيتوكينات والالتهاب العصبي، ولكنه يعزز وظيفة خلايا CAR-T في الطعوم الخيفية" . مجلة الدم . 133 (7): 697-709 . doi : 10.1182/blood-2018-10-881722 . PMC 6376281. PMID 30463995 .   

المجال العام تتضمن هذه المقالة مواد متاحة للعموم من معايير المصطلحات الشائعة للأحداث الضارة (CTCAE) الإصدار 4.03 (ملف PDF) . وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية .