كلوبيدوجريل

كلوبيدوغريل ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري بلاڤيكس وغيره، هو دواء مضاد للصفيحات يُستخدم لتقليل خطر الإصابة بأمراض القلب والسكتة الدماغية لدى الأشخاص المعرضين لخطر كبير. ^{[ 9 ]} كما يُستخدم مع الأسبرين في حالات النوبات القلبية وبعد تركيب دعامة للشريان التاجي ( العلاج المزدوج المضاد للصفيحات ). ^{[ 9 ]} يُؤخذ عن طريق الفم . ^{[ 9 ]} يبدأ مفعوله بعد ساعتين تقريبًا من تناوله ويستمر لمدة خمسة أيام. ^{[ 9 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الصداع والغثيان وسهولة الإصابة بالكدمات والحكة وحرقة المعدة . ^{[ 9 ]} أما الآثار الجانبية الأكثر خطورة فتشمل النزيف وفرفرية نقص الصفيحات التخثرية . ^{[ 9 ]} على الرغم من عدم وجود أدلة على ضرر استخدامه أثناء الحمل ، إلا أن استخدامه أثناء الحمل لم يُدرس بشكل كافٍ. ^{[ 3 ]} ينتمي كلوبيدوغريل إلى فئة الثينوبيريدين من مضادات الصفيحات. ^{[ 9 ]} يعمل عن طريق تثبيط مستقبل يُسمى P2Y12 على الصفائح الدموية _بشكل لا رجعة فيه . ^{[ 9 ]}

تم تسجيل براءة اختراع كلوبيدوغريل عام 1982، وتمت الموافقة على استخدامه طبيًا عام 1997. ^{[ 5 ] [ 10 ]} وهو مدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^{[ 11 ]} في عام 2023، كان الدواء رقم 41 الأكثر شيوعًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 15  مليون وصفة طبية. ^{[ 12 ] [ 13 ]} وهو متوفر كدواء جنيس . ^{[ 9 ]}

يستخدم كلوبيدوجريل للوقاية من النوبات القلبية والسكتات الدماغية لدى الأشخاص المعرضين لخطر كبير للإصابة بهذه الأحداث، بما في ذلك أولئك الذين لديهم تاريخ من احتشاء عضلة القلب وأشكال أخرى من متلازمة الشريان التاجي الحادة والسكتة الدماغية، وأولئك الذين يعانون من مرض الشريان المحيطي .

توصي جمعية القلب الأمريكية والكلية الأمريكية لأمراض القلب بالعلاج باستخدام كلوبيدوجريل أو دواء مشابه للأشخاص الذين:

• حضر للعلاج بسبب احتشاء عضلة القلب مع ارتفاع مقطع ST ^{[ 14 ]}

• جرعة تحميل تُعطى قبل التدخل التاجي عن طريق الجلد (PCI)، تليها سنة كاملة من العلاج لأولئك الذين يتلقون دعامة وعائية
• جرعة تحميلية تُعطى قبل العلاج الحالّ للفبرين ، وتستمر لمدة 14 يومًا على الأقل

• يُستخدم لعلاج احتشاء عضلة القلب غير المصحوب بارتفاع مقطع ST أو الذبحة الصدرية غير المستقرة ^{[ 15 ]}

• يشمل ذلك جرعة تحميل وعلاج صيانة للمرضى الذين يخضعون لتدخل تاجي عن طريق الجلد ولا يستطيعون تحمل علاج الأسبرين
• العلاج الوقائي لمدة تصل إلى 12 شهرًا للمرضى المعرضين لخطر متوسط ​​إلى مرتفع والذين تم اختيار استراتيجية علاج غير جراحية لهم

• في المرضى المصابين بمرض القلب الإقفاري المستقر، يُعتبر العلاج بالكلوبيدوغريل خيارًا "معقولًا" كعلاج وحيد في المرضى الذين لا يتحملون الأسبرين، وكذلك العلاج بالكلوبيدوغريل مع الأسبرين في بعض المرضى المعرضين لمخاطر عالية. ^{[ 16 ]}

يُستخدم أيضًا، إلى جانب حمض الأسيتيل ساليسيليك (الأسبرين)، للوقاية من التجلط بعد وضع دعامة الشريان التاجي ^{[ 17 ]} أو كدواء بديل مضاد للصفيحات للأشخاص الذين لا يتحملون الأسبرين. ^{[ 18 ]} وهو متوفر كتركيبة بجرعة ثابتة مع الأسبرين. ^{[ 19 ]}

أظهرت دراسة تحليلية شاملة أن فائدة عقار كلوبيدوجريل كدواء مضاد للصفيحات في الحد من الوفيات القلبية الوعائية واحتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية تبلغ 25% لدى المدخنين، مع فائدة ضئيلة (8%) لدى غير المدخنين. ^{[ 20 ]}

توصي الإرشادات العلاجية القائمة على الإجماع باستخدام كلوبيدوغريل بدلاً من الأسبرين (ASA) كعلاج مضاد للصفيحات لدى الأشخاص الذين لديهم تاريخ من قرحة المعدة، حيث أن تثبيط تخليق البروستاجلاندينات بواسطة الأسبرين قد يؤدي إلى تفاقم هذه الحالة. مع ذلك، لدى الأشخاص الذين تعافوا من قرحة ناتجة عن الأسبرين، كان لدى أولئك الذين تلقوا الأسبرين بالإضافة إلى مثبط مضخة البروتون (PPI) إيزوميبرازول معدل أقل من نزيف القرحة المتكرر مقارنةً بمن تلقوا كلوبيدوغريل. ^{[ 21 ]} ومع ذلك، فإن الوقاية باستخدام مثبطات مضخة البروتون مع كلوبيدوغريل بعد متلازمة الشريان التاجي الحادة قد تزيد من المضاعفات القلبية، ربما بسبب تثبيط CYP2C19 ، وهو الإنزيم اللازم لتحويل كلوبيدوغريل إلى شكله النشط. ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} وقد أصدرت وكالة الأدوية الأوروبية بيانًا عامًا حول تفاعل محتمل بين كلوبيدوغريل ومثبطات مضخة البروتون. ^{[ 25 ]} ومع ذلك، أعرب العديد من أطباء القلب عن قلقهم من أن الدراسات التي تستند إليها هذه التحذيرات تعاني من العديد من القيود، وأنه ليس من المؤكد ما إذا كان التفاعل بين كلوبيدوجريل ومثبطات مضخة البروتون حقيقياً. ^{[ 26 ]}

تشمل التفاعلات الدوائية الضارة الخطيرة المرتبطة بالعلاج بالكلوبيدوجريل ما يلي:

• فرفرية نقص الصفيحات التخثرية (الحدوث: أربعة لكل مليون مريض معالج) ^{[ 27 ] [ 5 ]}
• النزيف – قد يزداد معدل حدوث النزيف السنوي نتيجة تناول الأسبرين بالتزامن مع العلاج . ^{[ 28 ]}

في تجربة CURE، عُولج المرضى المصابون بمتلازمة الشريان التاجي الحادة دون ارتفاع في مقطع ST بالأسبرين بالإضافة إلى إما كلوبيدوجريل أو دواء وهمي، وتمت متابعتهم لمدة تصل إلى عام واحد. ولوحظت معدلات النزيف الحاد التالية: ^{[ 5 ]}

• أي نزيف حاد: كلوبيدوجريل 3.7%، دواء وهمي 2.7%
• نزيف مهدد للحياة: كلوبيدوجريل 2.2%، دواء وهمي 1.8%
• السكتة الدماغية النزفية: كلوبيدوجريل 0.1%، دواء وهمي 0.1%

قارنت تجربة CAPRIE بين العلاج الأحادي بالكلوبيدوغريل والعلاج الأحادي بالأسبرين لمدة 1.6 سنة لدى الأشخاص الذين أصيبوا مؤخرًا بسكتة دماغية أو نوبة قلبية. وقد لوحظت معدلات النزيف التالية في هذه التجربة. ^{[ 5 ]}

• نزيف الجهاز الهضمي: كلوبيدوجريل 2.0%، أسبرين 2.7%
• نزيف داخل الجمجمة: كلوبيدوجريل 0.4%، أسبرين 0.5%

في دراسة CAPRIE، كانت الحكة هي التأثير الجانبي الوحيد الذي لوحظ بشكل متكرر مع كلوبيدوغريل أكثر من الأسبرين. أما في دراسة CURE، فلم يكن هناك فرق في معدل الآثار الجانبية غير النزفية. ^{[ 5 ]}

كانت الطفح الجلدي والحكة غير شائعة في الدراسات (بين 0.1 و 1% من الأشخاص)؛ وردود الفعل التحسسية الشديدة نادرة. ^{[ 29 ]}

يتميز كلوبيدوغريل عمومًا بانخفاض احتمالية تفاعله مع الأدوية الأخرى. ولم يُظهر الجمع بينه وبين أدوية أخرى تؤثر على تخثر الدم، مثل الأسبرين والهيبارين ومذيبات الجلطات ، أي تفاعلات ذات دلالة. وقد زاد النابروكسين من احتمالية حدوث نزيف معوي خفي ، كما هو الحال مع مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى . وبما أن كلوبيدوغريل يُستقلب بواسطة إنزيم الكبد CYP2C19 ، فقد افترضت النماذج الخلوية أنه قد يزيد من مستويات بلازما الدم لأدوية أخرى تُستقلب بواسطة هذا الإنزيم، مثل الفينيتوين والتولبوتاميد . إلا أن الدراسات السريرية أظهرت أن هذه الآلية غير ذات صلة بالأغراض العملية. ^{[ 29 ]}

في نوفمبر 2009، أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) أنه ينبغي استخدام كلوبيدوغريل بحذر لدى الأشخاص الذين يتناولون مثبطات مضخة البروتون أوميبرازول أو إيزوميبرازول ، ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]} بينما يبدو أن بانتوبرازول آمن. ^{[ 33 ]} يتميز براسوغريل، وهو دواء مضاد للصفيحات أحدث، بتفاعل ضئيل مع (أو) أوميبرازول ، وبالتالي قد يكون خيارًا أفضل كمضاد للصفيحات (في حال عدم وجود موانع أخرى) لدى الأشخاص الذين يتناولون مثبطات مضخة البروتون هذه. ^{[ 34 ]}

كلوبيدوغريل هو دواء أولي يتم استقلابه في الكبد إلى شكله النشط. يثبط الشكل النشط بشكل خاص وغير قابل للعكس مستقبلات ADP من النوع _P2Y12 ، وهو أمر مهم في تنشيط الصفائح الدموية والربط المتقاطع النهائي بواسطة بروتين الفيبرين . ^{[ 35 ]}

الحركية الدوائية والتمثيل الغذائي

بعد تناول جرعات فموية متكررة من 75  ملغ من كلوبيدوجريل (القاعدة)، تكون تركيزات البلازما للمركب الأصلي، الذي ليس له تأثير مثبط للصفائح الدموية، منخفضة للغاية، وبشكل عام، تكون أقل من حد الكمية (0.258  ميكروغرام/لتر) بعد ساعتين من تناول الجرعة.

كلوبيدوغريل هو دواء أولي ، يُفعَّل على مرحلتين: الأولى بواسطة إنزيمات CYP2C19 و CYP1A2 و CYP2B6 ، والثانية بواسطة إنزيمات CYP2C19 و CYP2C9 وCYP2B6 و CYP3A . ^{[ 35 ]} تتحول حلقة الثيوفين إلى ثيولاكتون . ثم يتأكسد هذا الثيولاكتون بواسطة السيتوكروم P450 إلى ثيولاكتون S-أكسيد، وهو مركب غير مستقر ينفتح في الماء ليتحول إلى حمض سلفينيك. في وجود عوامل اختزال خلوية (مثل الجلوتاثيون أو حمض الأسكوربيك أو إنزيميًا)، يُختزل حمض السلفينيك إلى مستقلب الثيول النشط. ^{[ 37 ]} يحتوي المستقلب النشط على ثلاثة مواقع ذات أهمية فراغية، مما ينتج عنه ثمانية متصاوغات محتملة. هذه هي: مركز فراغي عند ذرة الكربون C4 (مرتبط بمجموعة الثيول -SH)، ورابطة مزدوجة عند C3-C16، والمركز الفراغي الأصلي عند C7. واحد فقط من بين البنى الثمانية هو دواء فعال مضاد للصفيحات. يتميز هذا الدواء بالتكوين التالي: التكوين Z عند الرابطة المزدوجة C3-C16، والتكوين S الأصلي عند C7، ^{[ 36 ]} وعلى الرغم من أنه لا يمكن تحديد المركز الفراغي عند C4 بشكل مباشر، نظرًا لأن مجموعة الثيول شديدة التفاعل، إلا أن العمل مع المستقلب النشط للدواء ذي الصلة براسوغريل يشير إلى أن التكوين R لمجموعة C4 ضروري لنشاط P2Y12 _وتثبيط الصفيحات.

يبلغ نصف عمر الإطراح للمستقلب النشط حوالي 0.5 إلى 1.0  ساعة، ويعمل عن طريق تكوين رابطة ثنائية الكبريتيد مع مستقبل ADP على الصفائح الدموية. ويكون المرضى الذين يحملون أليلاً متغيراً من CYP2C19 أكثر عرضة للوفاة أو الإصابة بمضاعفات بمقدار 1.5 إلى 3.5 مرة من المرضى الذين يحملون الأليل عالي الأداء. ^{[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]}

بعد تناول جرعة فموية من كلوبيدوجريل الموسوم بالكربون ^-14 لدى البشر، تم إخراج حوالي 50% منه في البول و46% في البراز خلال الأيام الخمسة التي تلت تناول الجرعة. ^{[ 9 ]}

• تأثير الطعام: لم يؤد تناول كلوبيدوجريل بيسلفات مع الوجبات إلى تغيير كبير في التوافر البيولوجي للكلوبيدوجريل كما تم تقييمه من خلال الحركية الدوائية للمستقلب الرئيسي المتداول.
• الامتصاص والتوزيع: يُمتص كلوبيدوغريل بسرعة بعد تناوله عن طريق الفم بجرعات متكررة مقدارها 75 ملليغرام (القاعدة)، حيث تصل مستويات البلازما  للمستقلب الرئيسي المتداول إلى ذروتها (حوالي 3 ملليغرام/لتر) بعد حوالي ساعة من تناول الجرعة. وتكون حركية الدواء للمستقلب الرئيسي المتداول خطية (تزداد تركيزات البلازما بما يتناسب مع الجرعة) في نطاق جرعات  كلوبيدوغريل من 50 إلى 150 ملليغرام. ويُقدر الامتصاص بنسبة 50% على الأقل بناءً على إفراز مستقلبات كلوبيدوغريل في البول.

يرتبط عقار كلوبيدوغريل ومستقلبه الرئيسي المتداول في الدم بشكل عكسي ببروتينات بلازما الدم البشري في المختبر (بنسبة 98% و94% على التوالي). ولا يصل هذا الارتباط إلى حد الإشباع في المختبر حتى تركيز 110  ميكروغرام/مل.

• الأيض والإخراج: في المختبر وفي الجسم الحي ، يخضع كلوبيدوغريل لتحلل مائي سريع إلى مشتق حمض الكربوكسيل الخاص به . كما يُلاحظ وجود غلوكورونيد مشتق حمض الكربوكسيل في البلازما والبول.

في عام 2010، أضافت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تحذيراً في مربع، تم تحديثه لاحقاً، إلى دواء بلاڤيكس، ينبه إلى أن الدواء قد يكون أقل فعالية لدى الأشخاص غير القادرين على استقلاب الدواء لتحويله إلى شكله النشط. ^{[ 41 ]}

وقد تم التوصية باستخدام كلوبيدوجريل للوقاية من الانسداد التجلطي الأبهري لدى القطط بناءً على تأثيراته في تقليل تراكم الصفائح الدموية في الفئران. ^{[ 53 ]}

• دين إل (2012). "علاج كلوبيدوجريل والنمط الجيني لـ CYP2C19" . في: برات في إم، ماكلويد إتش إل، روبنشتاين دبليو إس، وآخرون  (محررون). ملخصات علم الوراثة الطبية . المركز الوطني لمعلومات التقانة الحيوية (NCBI). PMID 28520346. Bookshelf ID: NBK84114. 

• براءة الاختراع الأمريكية رقم US4847265A لـ "المتماثل الضوئي ذو الدوران اليميني لميثيل ألفا-5 (4،5،6،7-رباعي هيدرو (3،2-ج) ثينو بيريديل) (2-كلوروفينيل)-أسيتات والتركيبات الصيدلانية التي تحتوي عليه"