إسكيتامين

يُستخدم الإسكيتامين لأغراض مشابهة لاستخدام الكيتامين. ^{[ 5 ]} تشمل هذه الاستخدامات تحريض التخدير لدى المرضى المعرضين لمخاطر عالية، مثل المصابين بصدمة الدورة الدموية ، أو التشنج القصبي الحاد ، أو كمكمل للتخدير الموضعي في حالات الحصار العصبي غير الكامل . ^{[ 5 ]}

يرتبط الإسكيتامين بمستقبلات NMDA بقوة أكبر من الكيتامين الراسيمي، مما يجعله أقوى بمرتين تقريبًا مع تعافٍ أسرع وآثار جانبية معرفية أقل؛ أما فوائده في تسكين الألم فهي غير متسقة إلى حد ما. ^{[ 24 ]}

في الولايات المتحدة، يُستخدم إسكيتامين (الاسم التجاري: سبرافاتو) كبخاخ أنفي ، كعلاج وحيد أو بالتزامن مع مضاد اكتئاب فموي، لعلاج الاكتئاب المقاوم للعلاج (TRD) واضطراب الاكتئاب الشديد (MDD) المصحوب بأفكار أو سلوكيات انتحارية لدى البالغين. ^{[ 10 ]} في التجارب السريرية التي أدت إلى الموافقة على إسكيتامين، عُرِّف الاكتئاب المقاوم للعلاج بأنه اضطراب اكتئابي شديد لا يستجيب بشكل كافٍ لاثنين على الأقل من مضادات الاكتئاب التقليدية المختلفة. ^{[ 10 ]} تحتوي تركيبة بخاخ إسكيتامين الأنفي المستخدمة لعلاج الاكتئاب على بخّتين تحتويان على 28 ملغ من إسكيتامين، وتُستخدم جرعات تتراوح من 56 ملغ (جهازان) إلى 84 ملغ (3 أجهزة). ^{[ 10 ]}   

يُظهر الإسكيتامين فعالية متواضعة على المدى القصير في علاج الاكتئاب المقاوم للعلاج (مماثلة في فعاليتها لمضادات الذهان غير النمطية)؛ وتتوفر بيانات محدودة حول سلامته على المدى الطويل، بالإضافة إلى بعض المؤشرات المقلقة المتعلقة بالآثار الجانبية واحتمالية إساءة استخدامه. [17] ونظرًا للمخاوف المتعلقة بالتخدير والانفصال ^{وسوء الاستخدام ،} فإن الإسكيتامين متاح لعلاج الاكتئاب فقط من قبل مقدمي الرعاية الصحية المعتمدين من خلال برنامج مقيد ضمن استراتيجية تقييم المخاطر وتخفيفها (REMS) تُسمى Spravato REMS. ^{[ 10 ]}

Expectations were initially very high for ketamine and esketamine for treatment of depression based on early small-scale clinical studies, with discovery of the rapid and ostensibly robust antidepressant effects of ketamine described by some authors as "the most important advance in the field of psychiatry in the past half century".^[30][31][32] According to a 2018 review, ketamine showed more than double the antidepressant effect size over placebo of conventional antidepressants in the treatment of depression based on the preliminary evidence available at the time (Cohen's d = 1.3–1.7 for ketamine, Cohen's d = 0.8 for midazolam (active placebo), and Cohen's d = 0.53–0.81 for conventional antidepressants).^[30] However, the efficacy of ketamine/esketamine for depression declined dramatically as studies became larger and more methodologically rigorous.^[33][34]

In February 2019, an outside panel of experts recommended in a 14–2 vote that the FDA approve the nasal spray version of esketamine for treatment-resistant depression, provided that it be given in a clinical setting, with people remaining on site for at least two hours after.^[35][36] The reasoning for this requirement is that trial participants temporarily experienced sedation, visual disturbances, trouble speaking, confusion, numbness, and feelings of dizziness immediately after.^[37] The approval of esketamine for treatment-resistant depression by the FDA was controversial due to limited and mixed evidence of efficacy and safety.^{[36][27][26][38]}

In January 2020, esketamine was rejected by the National Health Service (NHS) of Great Britain.^[39] The NHS questioned the benefits of the medication for depression and claimed that it was too expensive.^[39] People already using esketamine were allowed to complete treatment if their doctors considered this necessary.^[39]

تمت الموافقة على استخدام الإسكيتامين في الولايات المتحدة، ويُظهر نتائج واعدة كعلاج أحادي سريع المفعول للاكتئاب المقاوم للعلاج، إلا أن الأدلة المتوفرة حاليًا تقتصر على تجربة سريرية واحدة. ^{[ 18 ]} وهو علاج فعال وآمن عمومًا على المدى الطويل للبالغين المصابين بالاكتئاب المقاوم للعلاج، ويمكن تطبيقه في العيادات الخارجية؛ إلا أن تحديد التركيبات المثلى لمضادات الاكتئاب الفموية والمؤشرات الحيوية التنبؤية يتطلب المزيد من البحث. ^{[ 40 ]}

بلغ سعر علاج دواء سبرافاتو عند طرحه في الولايات المتحدة في مارس 2019، 32,400 دولار أمريكي سنويًا. ^{[ 41 ]} وقد رفض معهد المراجعة السريرية والاقتصادية (ICER)، الذي يُقيّم فعالية الأدوية من حيث التكلفة على غرار المعهد الوطني للتميز في الرعاية الصحية (NICE) في المملكة المتحدة، التوصية باستخدام إسكيتامين لعلاج الاكتئاب نظرًا لتكلفته الباهظة وفعاليته المتواضعة، معتبرًا إياه غير فعال من حيث التكلفة. ^{[ 41 ] [ 42 ]}

يُعدّ الإسكيتامين ثاني دواء يُعتمد من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج الاكتئاب المقاوم للعلاج، بعد أولانزابين/فلوكستين (سيمبياكس) في عام 2009. ^{[ 38 ] [ 43 ]} كما اعتُمدت أدوية أخرى، مثل مضادات الذهان غير النمطية أريبيبرازول (أبيليفاي) وكويتيابين (سيروكويل)، للاستخدام كعلاج مساعد للاكتئاب الشديد لدى الأشخاص الذين يستجيبون جزئيًا للعلاج. ^{[ 38 ]}

في تحليل تجميعي أجرته إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) داخليًا خلال تقييمها للإسكيتامين لعلاج الاكتئاب المقاوم للعلاج، أفادت الإدارة بوجود فرق متوسط ​​معياري (SMD) للإسكيتامين في علاج الاكتئاب المقاوم للعلاج بلغ 0.28، وذلك باستخدام ثلاث تجارب سريرية قصيرة المدى من المرحلة الثالثة أجرتها شركة جانسن. ^{[ 38 ]} وكان هذا الفرق مشابهًا لفرق متوسط ​​معياري (SMD) بلغ 0.26 للأولانزابين/فلوكستين لعلاج الاكتئاب المقاوم للعلاج، وأقل من فرق متوسط ​​معياري (SMD) بلغ 0.35 للأريبيبرازول و0.40 للكويتيابين كعلاجات مساعدة للاكتئاب الشديد. ^{[ 38 ]} وتُعد هذه الأدوية أقل تكلفة من الإسكيتامين، وقد تُشكل بدائل ميسورة التكلفة له لعلاج الاكتئاب بفعالية مماثلة. ^{[ 38 ]} ويُعد كل من التحفيز المغناطيسي المتكرر عبر الجمجمة (rTMS ) والإسكيتامين الأنفي أكثر فعالية من بدء استخدام مضاد اكتئاب جديد لعلاج الاكتئاب المقاوم للعلاج، مع إمكانية أن يُقدم التحفيز المغناطيسي المتكرر عبر الجمجمة (rTMS) انخفاضًا أكبر أو مماثلًا في الأعراض مقارنةً بالإسكيتامين. ^{[ 44 ]}

يُنتج الكيتامين الراسيمي تأثيرات مضادة للاكتئاب أكبر وأكثر استدامة من الإسكيتامين، وتكون الجرعات الأعلى أكثر فعالية بشكل عام؛ ويتشابه كل من الكيتامين والإسكيتامين في معدلات التوقف عن العلاج. ^{[ 15 ]}

تشير الأبحاث الأولية إلى أن الأركيتامين ، وهو النظير الفراغي R (-) للكيتامين، قد يكون له تأثيرات مضادة للاكتئاب مستقلة خاصة به، وقد يساهم في فعالية الكيتامين الراسيمي كمضاد للاكتئاب ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لتقييم هذا الاحتمال. ^{[ 45 ] [ 46 ]}

يُعد الإسكيتامين مخدرًا أقوى بمرتين تقريبًا من الكيتامين الراسيمي. ^{[ 47 ]}

أشار بعض الباحثين إلى احتمال أن يكون الأركيتامين أكثر فعالية من الإسكيتامين. ^{[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]}

يُثبّط الإسكيتامين ناقلات الدوبامين ثماني مرات أكثر من الأركيتامين. ^{[ 51 ]} وهذا يزيد من نشاط الدوبامين في الدماغ. عند الجرعات التي تُحدث نفس شدة التأثيرات، يُعتبر الإسكيتامين عمومًا أكثر راحةً للمرضى. ^{[ 52 ] [ 53 ]} كما يستعيد المرضى وظائفهم العقلية بشكل أسرع بعد العلاج بالإسكيتامين النقي، وهو ما قد يكون نتيجةً لسرعة تخلص الجسم منه. ^{[ 47 ] [ 54 ]} مع ذلك، تتعارض هذه الملاحظة مع نتائج تُشير إلى أن الأركيتامين يُظهر تأثيرات مضادة للاكتئاب دون التسبب في آثار جانبية مُحاكية للذهان . ^{[ 55 ]}

على عكس الأركيتامين، لا يرتبط الإسكيتامين بشكل ملحوظ بمستقبلات سيغما . يزيد الإسكيتامين من استقلاب الجلوكوز في قشرة الفص الجبهي ، بينما يُقلل الأركيتامين من استقلاب الجلوكوز في الدماغ. قد يكون هذا الاختلاف مسؤولاً عن حقيقة أن الإسكيتامين له تأثير انفصالي أو هلوسي أقوى بشكل عام ، بينما يُقال إن الأركيتامين أكثر استرخاءً. ^{[ 54 ]} مع ذلك، لم تجد دراسة أخرى أي فرق بين الكيتامين الراسيمي والإسكيتامين من حيث مستوى يقظة المريض. ^{[ 52 ]} ويُعقّد تفسير هذه النتيجة حقيقة أن الكيتامين الراسيمي يحتوي على 50% من الإسكيتامين. ^{[ 56 ]}

يُطرح الإسكيتامين من جسم الإنسان بسرعة أكبر من الأركيتامين ( R (–)-كيتامين) أو الكيتامين الراسيمي، مع أن الأركيتامين يُبطئ طرح الإسكيتامين. ^{[ 57 ]} وُجد أن نصف عمر الإسكيتامين يبلغ حوالي 5 ساعات. [ 58 ^{] عند إعطائه} عن طريق الأنف، تتراوح التوافر الحيوي للإسكيتامين بين 30 و50%. ^{[ 58 ]}

إسكيتامين هو الاسم العام للدواء، وهو أيضًا اسمه الدولي غير المسجل الملكية (INN) واسمه البريطاني المعتمد (BAN) ، بينما يُعرف باسم هيدروكلوريد الإسكيتامين ، وهو اسمه البريطاني المعتمد المعدل (BANM) . ^{[ 22 ]} يُعرف أيضًا باسم S(+)-كيتامين ، أو ( S )-كيتامين ، أو (–)-كيتامين ( (-)[+] كيتامين )، بالإضافة إلى اسمه الرمزي التطويري JNJ-54135419 . ^{[ 22 ] [ 61 ]}

يُباع الإسكيتامين تحت الاسم التجاري سبرافاتو لاستخدامه كمضاد للاكتئاب ، والأسماء التجارية إسكيسيا، وكيتانيست، وكيتانيست إس، وكيتانيست-إس، وكيتا-إس لاستخدامه كمخدر ( بيطري ) ، من بين أسماء أخرى. ^{[ 22 ]}

انتقدت الطبيبة النفسية البريطانية جوانا مونكريف استخدام ودراسة الإسكيتامين والكيتامين ، بالإضافة إلى الأدوية ذات الصلة مثل المؤثرات العقلية ، لعلاج الاضطرابات النفسية، مسلطة الضوء على مخاوف تشمل المبالغة في الترويج لهذه الأدوية، ونظريات الفائدة البيولوجية المشكوك فيها، والخطوط غير الواضحة بين الاستخدام الطبي والترفيهي، ونتائج التجارب السريرية المعيبة، وتضارب المصالح المالية، وتأثيرات التوقع القوية، والاستجابات الكبيرة للدواء الوهمي، والفوائد الصغيرة وقصيرة الأجل مقارنة بالدواء الوهمي، واحتمالية حدوث تجارب صعبة وآثار جانبية، من بين أمور أخرى. ^{[ 67 ]}

الإسكيتامين مادة خاضعة للرقابة من الفئة الثالثة في الولايات المتحدة. ^{[ 10 ]}

يُعتبر الإسكيتامين دواءً خاضعاً للرقابة في دولة الإمارات العربية المتحدة نظراً لاحتمالية إساءة استخدامه، ولا يُسمح باستخدامه إلا تحت إشراف طبي صارم متوفر فقط في المستشفيات الحكومية في الدولة، ولا يُسمح باستخدامه إلا لعلاج الاكتئاب المقاوم للعلاج المسجل تحت العلامة التجارية سبرافاتو. ^{[ 68 ]}