ثيوتيبا

📅 آخر تحديث: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

ثيوتيبا (N,N',N '' (-تراي إيثيلين ثيوفوسفوراميد، INN [ 7 ] )، الذي يباع تحت الاسم التجاري تيبادينا من بين أسماء أخرى، هو دواء مضاد للسرطان . [ 4 ] [ 6 ] [ 8 ]

ثيوتيبا هو مركب عضوي فوسفوري صيغته (C 2 H 4 N) 3 PS. [ 9 ]

تاريخ

حصلت شركة أمريكان سياناميد على براءة اختراع دواء ثيوتيبا وطريقة تصنيعه عام 1952. وكان يُستخدم في صناعة النسيج وإنتاج البلاستيك . إلا أن التجارب السريرية على البشر بدأت عام 1953، حيث أثبتت فعاليته ضد سرطان الدم النخاعي الحاد ، وسرطان الدم النخاعي المزمن ، وليمفوما هودجكين . وأشارت أول تجربة سريرية إلى وجود هامش أمان معقول بين الجرعة المُتناولة وتثبيط نخاع العظم غير المرغوب فيه [ 10 ] .

في يناير 2007، صنّفت وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) دواء ثيوتيبا كدواء يتيم . وفي أبريل 2007، صنّفت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) دواء ثيوتيبا كعلاج تحضيري يُستخدم قبل زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم . [ 11 ]

في يونيو 2024، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على تركيبة سائلة جاهزة للتخفيف من ثيوتيبا لعلاج سرطان الثدي والمبيض . [ 12 ]

بناء

يتكون ثيوتيبا من ثلاث حلقات أزيريدين (المعروفة أيضًا باسم إيثيلينيمينات )، وهي مركبات حلقية تحتوي على ذرتي كربون وذرة نيتروجين واحدة، جميعها مرتبطة بمجموعة فوسفين كبريتيد . يعمل الفوسفين كبريتيد كمجموعة منشطة، حيث ينشط مجموعات الأزيريدين. [ 9 ]

التفاعل

الثيوتيبا مركب نشط يتحلل في الظروف الحمضية أو المتعادلة أو القاعدية، مما يؤدي إلى تفاعلات جانبية محتملة مثل البلمرة والتثني إلى البيبرازينات . أثناء التحلل الحمضي، يتفاعل الثيوتيبا مع أيونات الكلوريد لإنتاج مشتقات أحادية الكلور، وثنائية الكلور، وثلاثية الكلور. كما تؤدي الظروف الحمضية إلى تكوين تيبا (N, N ′ ,N ″- ثلاثي إيثيلين فوسفوراميد)، وهو أول مستقلب معروف للثيوتيبا وأكثره نشاطًا. [ 9 ]

في الوسط القلوي، يتعرض الثيوتيبا للتحلل، مع عدم رصد أي نواتج ثانوية قابلة للكشف. ومثل المركبات الأخرى المحتوية على الأزيريدين، قد تؤدي تفاعلات استبدال الهيدروكسيل إلى إطلاق الأزيريدين. وقد تم الإبلاغ عن مسار التحلل هذا أيضًا للتيبا. يعتمد استقرار الثيوتيبا في العينات البيولوجية على درجة الحموضة . في البلازما ، يتكون مشتق أحادي الكلور من الثيوتيبا، بينما في البول ، وُجد كل من مشتقات أحادي الكلور وثنائي الكلور. يكون الثيوتيبا أكثر استقرارًا بين درجة حموضة 7 و11. في البلازما في ظل الظروف الفيزيولوجية ، يبلغ عمر النصف للمركب خمسة أيام، بينما في البول عند 37  درجة مئوية، يبلغ عمر النصف 16 دقيقة عند درجة حموضة 4 و21 ساعة عند درجة حموضة 6. [ 9 ]

توليف

وُصفت طريقتان منفصلتان لتحضير الثيوتيبا في الأدبيات العلمية. تتضمن الطريقة الأكثر شيوعًا إضافة كمية زائدة من الأزيريدين إلى كلوريد الثيوفوسفوريل بوجود قاعدة مثل ثلاثي إيثيل أمين (TEA) (أو ما يعادله من الأزيريدين) ومذيب مناسب (مثل الإيثر أو البنزين ). يتفاعل جزيء الأزيريدين الأول مع كلوريد الثيوفوسفوريل لإنتاج ثنائي كلوريد الفوسفوروثيونات، وهو مركب نشط كيميائيًا نظرًا لضعف تداخل الزوج الإلكتروني الحر للنيتروجين مع الرابطة P=S، مما يسمح له بالتفاعل مع جزيئين آخرين من الأزيريدين [ 13 ].

تخليق الثيوتيبا عبر كلوريد الثيوفوسفوريل والأزيريدين
تخليق الثيوتيبا عبر كلوريد الثيوفوسفوريل والأزيريدين

تم أيضاً تصنيع ثيوتيبا من ثلاثي كلوريد الفوسفور وستة مكافئات مولية من الأزيريدين. يتفاعل ثلاثي الأميد المتكون مع ثماني الكبريت ( S8 ) في البنزين . [ 13 ]

الاستخدامات الطبية

يُستخدم دواء ثيوتيبا مع عوامل العلاج الكيميائي الأخرى لعلاج السرطان . ويمكن إعطاؤه مع أو بدون تشعيع الجسم الكلي (TBI) لتحضير الجسم لزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HPCT) من متبرع أو من متبرع ذاتي، والتي تستبدل خلايا الدم التالفة بخلايا من متبرع. يُستخدم هذا العلاج لدى البالغين والأطفال على حد سواء لعلاج سرطانات الدم مثل لمفوما هودجكين وسرطان الدم (اللوكيميا) . كما يُستخدم ثيوتيبا مع العلاج الكيميائي بجرعات عالية ودعم زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم لعلاج بعض الأورام الصلبة لدى البالغين والأطفال. [ 14 ] [ 8 ]

يُستخدم دواء ثيوتيبا في الرعاية التلطيفية لأنواع عديدة من السرطان، بما في ذلك سرطان الثدي ، وسرطان المبيض ، وسرطان الغدة الدرقية الحليمي ، وسرطان المثانة . كما يُستخدم للسيطرة على الانصبابات داخل التجاويف الناتجة عن ترسبات الأورام المصلية ، والتي تشير إلى تراكم السوائل الناتج عن انتشار السرطان إلى بطانة تجاويف الجسم. [ 8 ]

في اليابان ، يُستخدم نظام علاجي شائع يتكون من جرعات عالية من ثيوتيبا وميلفالان ، متبوعًا بإنقاذ الخلايا الجذعية الذاتية من الدم المحيطي ، لعلاج الورم الأرومي العصبي عالي الخطورة . [ 15 ]

إدارة

يُعطى دواء ثيوتيبا بشكل رئيسي عن طريق الحقن الوريدي والمثانة . وتتراوح الجرعة المُعطاة لأنواع السرطان المختلفة بين 3 و13 ملغم/كغم/يوم. [ 6 ] يُمتص ثيوتيبا بشكل غير موثوق من الجهاز الهضمي، إذ يمنع عدم استقراره في الوسط الحمضي إمكانية تناوله عن طريق الفم. يُستخدم ثيوتيبا أيضًا في علاج سرطان المثانة ، حيث يُعطى كعلاج كيميائي داخل المثانة. غالبًا ما يُعطى ثيوتيبا مع عوامل علاج كيميائي أخرى مثل بوسلفان وكاربوبلاتين . [ 16 ]  

النتائج السريرية

في التجارب السريرية، تُقارن نتائج أنواع العلاج المختلفة لتحديد ما إذا كان مركب أو نظام علاجي مُعين مُناسبًا للمريض. يُمكن أن يكون لاختيار العلاج في مرحلة التكييف تأثير كبير على البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض، والبقاء على قيد الحياة بشكل عام، ومعدل الانتكاس، ومعدل الوفيات غير المرتبطة بالانتكاس. تُلخص الدراسات المذكورة النتائج الرئيسية التي تُقارن بين أنظمة التكييف المختلفة.

أظهرت الدراسات التي تناولت بروتوكولات تحضير المرضى لزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم في حالات سرطان الغدد الليمفاوية الأولية في الجهاز العصبي المركزي (PCNSL) أن العلاجات القائمة على الثيوتيبا، مثل ثيوتيبا/بوسلفان/ سيكلوفوسفاميد (TBC) وثيوتيبا/ كارموستين (TT-BCNU)، تُحسّن البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض مقارنةً بالعلاجات التقليدية مثل كارموستين/ إيتوبوسيد / سيتارابين /ميلفالان (BEAM). وتشير الأبحاث أيضًا إلى أنه في نظام BEAM، عند استبدال كارموستين بالثيوتيبا، لم يُلاحظ أي فرق إحصائي في البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض، أو البقاء على قيد الحياة بشكل عام، أو معدل الانتكاس. علاوة على ذلك، فإن قدرة الثيوتيبا على اختراق الحاجز الدموي الدماغي قد تُتيح تحسين العلاج للمرضى الذين يعانون من إصابة الجهاز العصبي المركزي، والذين يكونون أكثر عرضةً لانتكاس المرض. [ 17 ] [ 18 ] قارنت دراسة أخرى بين التشعيع الكلي للجسم (TBI) ونظام ثيوتيبا، بوسلفان، وسيكلوفوسفاميد/ فلودارابين (TTB) كعلاج تحضيري لمرضى ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الذين يخضعون لزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم من متبرع. لم يُلاحظ فرق إحصائي في معدل البقاء على قيد الحياة الإجمالي، ولكن كان معدل الانتكاس أعلى في نظام TBI، بينما كان معدل الوفيات غير المرتبطة بالانتكاس أقل مع نظام TTB، مما يشير إلى أن نظام TBB قد يكون بديلاً قابلاً للتطبيق لنظام TBI. [ 19 ]

الاسْتِقْلاب

التحول الحيوي للثيوتيبا، (أ) ثيوتيبا، (ب) تيبا، (ج) أحادي كلوروتيبا، (د) مقترن GSH من ثيوتيبا، (هـ) ثيوتيباسيستينات، (و) ثيوتيبا-ميركابتورات.

تتم عملية استقلاب الثيوتيبا بشكل أساسي في الكبد، عبر مسارين استقلابيين : المرحلة الأولى والمرحلة الثانية . تتضمن المرحلة الأولى تفاعلات تُغير التركيب الكيميائي، مثل الأكسدة والاختزال والتحلل المائي، بينما تتضمن المرحلة الثانية إضافة مجموعات داخلية المنشأ إلى مركبات غريبة. [ 20 ]

تتم عملية استقلاب الثيوتيبا في المرحلة الأولى بشكل رئيسي بواسطة نظام إنزيمات السيتوكروم P450 ، وتحديدًا CYP2B6 بشكل رئيسي و CYP3A4 بشكل ثانوي . في هذه المرحلة، تحوّل تفاعلات الأكسدة وإزالة الكبريت الثيوتيبا إلى مستقلبه الأكثر نشاطًا، وهو التيبا. [ 9 ] [ 21 ] يتميز التيبا بنصف عمر بلازمي أطول (من 3 إلى 24 ساعة) مقارنةً بالثيوتيبا (من 1 إلى 3 ساعات)، ويساهم في النشاط الدوائي الكلي للدواء. [ 22 ]

في المرحلة الثانية ، يُزال سم الثيوتيبا عن طريق اقترانه بالجلوتاثيون بواسطة إنزيم ناقل الجلوتاثيون S. [ 9 ] [ 23 ] يتبع ذلك إزالة مجموعتي الجلوتاميل والجليسين ، وينتهي الأمر بأستلة مجموعة السيستين المقترنة بواسطة إنزيم N-أسيتيلاز لتكوين ثيوتيبا-ميركابتورات. هذا المشتق أكثر قابلية للذوبان في الماء، مما يُسهل إفرازه في البول. [ 23 ] لا يقترن التيبا بالجلوتاثيون، ولكنه يتفاعل لاحقًا في البول والبلازما ليتحول إلى أحادي كلورو التيبا. يعتمد التحول إلى مجموعة بيتا-كلوروإيثيل على درجة الحموضة وتركيز الكلوريد. يحدث تكوين أحادي كلوريد التيبا بشكل رئيسي في البول. [ 24 ]

تُظهر الإنزيمات المسؤولة عن استقلاب المركبات كفاءة متفاوتة بين الأفراد أو المجموعات السكانية المختلفة، ويُعرف هذا بالتعدد الشكلي . في دراسة أجراها إيكهارت وآخرون حول استقلاب الثيوتيبا، وُجد أن إنزيم غلوتاثيون إس-ترانسفيراز يُظهر تعددًا شكليًا. وقد أدى هذا التباين إلى تباطؤ اقتران الغلوتاثيون لدى بعض المرضى، وبالتالي إلى زيادة بنسبة 45% في التعرض المُجتمع للثيوتيبا والتيبا . [ 25 ]

أُفيد بأن حجم التوزيع يتراوح بين 40.8 لتر/م² و 75.0 لتر /م² . [ 6 ] تُعزى هذه القيمة العالية إلى الطبيعة المحبة للدهون العالية للثيوتيبا، مما يُسهّل عبورها أغشية الخلايا وانتشارها في الأنسجة الدهنية. إضافةً إلى ذلك، يُمكن للثيوتيبا عبور الحاجز الدموي الدماغي بسهولة ، واختراق الجهاز العصبي المركزي بسرعة. [ 26 ] [ 27 ] في البلازما، يبقى 70 إلى 90% من المركب غير مرتبط بالبروتينات، بينما يرتبط ما تبقى (10-30%) بشكل أساسي بالغلوبولين غاما ، مع ارتباط ضئيل بالألبومين . [ 14 ] يعمل الغلوبولين غاما بشكل أساسي كأجسام مضادة للجهاز المناعي، [ 28 ] بينما يعمل الألبومين كبروتين ناقل. [ 29 ]

تُطرح جميع المستقلبات في البول، وتكتمل هذه العملية تقريبًا خلال 6 إلى 8 ساعات، حيث يُمثل كل من تيبا وثيوتيبا-ميركابتورات حوالي 11.1% من الإفراز. في المقابل، يكون إفراز أحادي كلوريد تيبا وثيوتيبا أقل بكثير، بنسبة 0.5% فقط لكل منهما. [ 9 ] [ 14 ] يتراوح معدل التصفية الكلي للثيوتيبا بين 11.4 و23.2 لتر/ساعة/م² . [ 14 ] يُمثل الإفراز الكلي للثيوتيبا ومستقلباته المُحددة ما بين 54 و100% من إجمالي نشاط الألكلة ، مما يُشير إلى وجود مستقلبات ألكلة أخرى. أثناء تحويل مُقترنات الجلوتاثيون إلى مُقترنات N-أسيتيل سيستئين، تتشكل وسائط مثل مُقترنات الجلوتاثيون، وسيستئينيل جليسين، وسيستئين. لا تُكتشف هذه المستقلبات في البول، وإذا تشكلت، فمن المرجح أن تُفرز في الصفراء أو تتحول بسرعة إلى ثيوتيبا-ميركابتورات. [ 9 ] إضافةً إلى ذلك، ونظرًا لارتفاع قابلية الثيوتيبا للذوبان في الدهون، فإنها تُفرز بكميات ضئيلة عن طريق الجلد من خلال العرق. [ 30 ] [ 31 ]

آلية العمل الجزيئية

آلية الألكلة بواسطة ثيوتيبا. أ): ألكلة الحمض النووي عبر الموقع N-7 من الجوانين. ب): الآلية العامة لتكوين الحمض النووي أحادي الألكلة والمتشابك.

يعمل الثيوتيبا، بالإضافة إلى مستقلبه الأكثر تفاعلاً، تيبا، كعامل ألكلة عبر حلقة الأزيريدين. ونظرًا لطبيعة الأزيريدين القاعدية ودرجة الحموضة الفسيولوجية، يتأين الأزيريدين لتكوين أيون الأزيريدينيوم ، مما ينتج عنه جزء محب للإلكترونات شديد الحساسية للنواة . يتفاعل الحمض النووي من خلال الموقع النيوكليوفيلي N-7 للجوانين على حلقة الأزيريدين المحبة للإلكترونات، مما ينتج عنه قواعد نووية مُؤلكلة . يحتوي الثيوتيبا على ثلاث حلقات أزيريدين تفاعلية، مما يسمح لجزيء واحد بألكلة قواعد نووية متعددة. لذا، فهو عامل ألكلة متعدد الوظائف. كما تُتيح هذه الخاصية له القدرة على ربط خيوط الحمض النووي. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] وبصرف النظر عن آلية عمله، يُقترح أن الثيوتيبا يمكن أن يعمل كدواء أولي . بسبب ميلها المعتدل للذوبان في الدهون، تخترق هذه المادة غشاء الخلية أولًا، ثم تتحلل مائيًا لتحرير حلقة الأزيريدين الأكثر محبة للماء. ويمكن لحلقة الأزيريدين أن تُؤلكل الحمض النووي مرة أخرى. [ 35 ] ويمكن اعتبار المستقلب شديد التفاعل، تيبا، مستقلبًا نشطًا، حيث يُؤلكل الحمض النووي بشكل مشابه للدواء الأصلي. وفي النهاية، يؤدي ألكلة الحمض النووي إلى تلف الخلية، وقد يؤدي إلى موتها. ويمنع التشابك انفصال خيوط الحمض النووي، مما يُثبط تضاعف الخلايا وتكاثرها . [ 20 ] [ 36 ]

سمية

يرتبط دواء ثيوتيبا بمجموعة من الآثار الجانبية. وقد تختلف شدة ونوع هذه الآثار الجانبية بناءً على الجرعة ومدة العلاج وعوامل المريض الفردية.

تثبيط نخاع العظم

تُعدّ الخلايا المتكاثرة، مثل الخلايا السرطانية، أكثر حساسيةً للعوامل المؤلكلة، مما يجعل هذه الأدوية مفيدةً في العلاج الكيميائي. [ 37 ] مع ذلك، وكما هو الحال مع أدوية هذه الفئة، فإنّ الثيوتيبا غير انتقائي، مما يؤدي غالبًا إلى أهم آثاره الجانبية: تثبيط نخاع العظم، أي انخفاض نشاطه. وهذا بدوره قد يُسبب نقص الكريات البيضاء ، ونقص الصفيحات ، والعدوى ، وفقر الدم . غالبًا ما تكون هذه الآثار الجانبية في أشدّها بين 15 و20 يومًا بعد العلاج بجرعة منخفضة. [ 38 ] يتميز نخاع العظم بمعدل دوران عالٍ في إنتاج خلايا الدم، والذي يمكن تثبيطه بشكل مماثل بواسطة العوامل المؤلكلة. هذه السمية تعتمد على الجرعة ويمكن توقعها. [ 39 ] [ 40 ] مع ذلك، حتى الجرعة المنخفضة قد تؤدي إلى حالات تُهدد الحياة. [ 41 ] تم بنجاح تطبيق جرعات أعلى، وبالتالي أكثر فعالية علاجية، من الثيوتيبا عن طريق زرع نخاع العظم الذاتي. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] في هذه العلاجات عالية الجرعة، قد تصل الجرعة إلى مئة ضعف جرعة العلاج التقليدي. على الرغم من استخدام زرع نخاع العظم، إلا أن مضاعفات هذا العلاج قد تكون مميتة. [ 21 ]

يؤدي التألكل الأحادي للحمض النووي إلى عدم تطابق القواعد، وإذا لم يُصلح، فقد يبقى في تسلسل الحمض النووي. يمكن للحمض النووي المتحور الذي لا يخضع لموت الخلية أن ينتقل إلى الخلايا الوليدة، وقد يُسبب اضطرابات وراثية مثل السرطان. [ 20 ] نتيجةً لطفرات الخلايا في نخاع العظم، من المعروف أن العلاجات الكيميائية باستخدام عوامل التألكل تُسبب ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML) ومتلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS) . [ 45 ]

آثار سامة إضافية

إلى جانب طبيعته المُطفرة، يُمكن أن يُسبب الثيوتيبا سمية جلدية، مثل الاحمرار وفرط التصبغ . ومن الأعراض الأخرى الأقل شيوعًا تقشر الجلد والتهاب الأغشية المخاطية . يُمكن جمع هذه الآثار تحت مُصطلح "احمرار الجلد السمي الناتج عن العلاج الكيميائي". نظرًا لإفراز الثيوتيبا عن طريق العرق، يكون تعرض الجلد له مرتفعًا بشكل خاص في المناطق ذات الكثافة العالية للغدد العرقية . أي أن الأعراض تكون أكثر وضوحًا في ثنايا الجلد، ومنطقة العانة، والإبطين، والجلد المُصاب عمومًا بتراكم العرق. يُمكن تقليل الأعراض عن طريق غسل الجلد بالماء وتجنب استخدام الصابون والمرطبات، بالإضافة إلى منع انسداد الجلد، لمدة 36 ساعة بعد إعطاء الثيوتيبا. [ 30 ] [ 31 ] إن قدرة الثيوتيبا على عبور الحاجز الدموي الدماغي قد تؤدي إلى أمراض مُرتبطة بالمادة البيضاء في الدماغ وأعراض سمية عصبية مثل ضعف الذاكرة، والدوخة، وتشوش الرؤية، وغيرها. [ 16 ] [ 46 ] بالإضافة إلى ذلك، يُعدّ التسمم العصبي والتهاب الغشاء المخاطي من أهم العوامل المحددة للجرعة في العلاج بجرعات عالية (بينما يُعالج العامل المحدد للجرعة الرئيسي، وهو تثبيط نخاع العظم، عن طريق زرع نخاع العظم). تشمل الآثار الجانبية العامة الأخرى للعلاج الكيميائي باستخدام ثيوتيبا: العدوى، والإسهال ، والغثيان ، والقيء، والوذمة، وتساقط الشعر. [ 9 ] [ 14 ]

أظهرت التجارب التي أُجريت على الحيوانات الحية سمية إضافية وربما خطيرة. فقد وُجد أن مادة ثيوتيبا تؤثر سلبًا على خصوبة ذكور وإناث الفئران، وذلك من خلال التدخل في تكوين الحيوانات المنوية وإضعاف وظيفة المبيض ، على التوالي. كما وُجد أنها مُشوهة للأجنة في الفئران والجرذان، ومميتة للأجنة في الأرانب. وقد لوحظت هذه التأثيرات بجرعات أقل من تلك المستخدمة في البشر. [ 14 ] تبلغ الجرعة المميتة الوسطية (LD50 ) لمادة ثيوتيبا عند تناولها عن طريق الفم 38  ملغم/كغم في الفئران و2.3  ملغم/كغم في الجرذان. [ 47 ] أما عند الحقن الوريدي والشرياني في الجرذان، فتبلغ قيم الجرعة المميتة الوسطية 9.5 ملغم  /كغم و8.8  ملغم/كغم، على التوالي. [ 48 ]

يجب على النساء والرجال في سن الإنجاب استخدام وسائل منع حمل فعّالة أثناء العلاج. ينبغي إجراء اختبار حمل قبل بدء العلاج. يجب على الرجال الامتناع عن الإنجاب أثناء العلاج ولمدة عام بعد التوقف عنه. لا توجد بيانات كافية حول استخدام الثيوتيبا أثناء الحمل، ولكن نظرًا لأن التجارب على الحيوانات أظهرت تأثيرات مشوهة للأجنة، فإن استخدام الثيوتيبا أثناء الحمل ممنوع. من غير المعروف ما إذا كان الثيوتيبا يُفرز في حليب الأم، ولكن نظرًا لارتفاع قابليته للذوبان في الدهون، لا يمكن استبعاد ذلك. نظرًا لخصائصه الدوائية واحتمالية سميته للرضع، يُمنع الرضاعة الطبيعية أثناء العلاج بالثيوتيبا. [ 49 ]

التفاعلات الدوائية

قد يتفاعل دواء ثيوتيبا مع أدوية أو علاجات أخرى، مما قد يؤثر على سلامة المريض وفعالية العلاج. يعمل دواء أبريبيتانت ، الذي يمنع الغثيان والقيء المصاحبين للعلاج الكيميائي، على تثبيط إنزيمات CYP، مما يقلل من استقلاب ثيوتيبا إلى تيبا. وتُعد أهمية هذا التفاعل ضئيلة نسبيًا نظرًا لصغر حجم التثبيط نفسه، ولاختلاف معدل تصفية ثيوتيبا بين الأفراد. [ 50 ] يحفز دواء فينيتوين المضاد للاختلاج إنزيم CYP3A4، مما يؤدي إلى زيادة معدل تكوين تيبا من ثيوتيبا، وهو ما يؤثر بشكل كبير على تصفيته وتركيزه. ويمكن أن تؤدي التركيزات الموضعية العالية من تيبا الأكثر تفاعلية إلى تسمم الكبد . بالإضافة إلى ذلك، يمكن للأدوية السامة للخلايا، مثل ثيوتيبا، أن تقلل من امتصاص فينيتوين، مما يزيد من خطر الإصابة بالنوبات. يُنصح بتجنب استخدام كلا الدواءين معًا أو تقليل جرعات ثيوتيبا. [ 49 ] [ 51 ]

قد تزيد العوامل المثبطة لنخاع العظم/السامة له، مثل ميلفالان، وبوسلفان، وتريوسلفان، وسيكلوفوسفاميد، بالإضافة إلى الاستخدام المتزامن مع ثيوتيبا، من خطر حدوث تفاعلات دموية ضائرة وسمية رئوية ، نظرًا لتشابه خصائص سميتها. علاوة على ذلك، يُشكل استخدام اللقاحات الحية المضعفة (بما في ذلك لقاح الحمى الصفراء) خطر الإصابة بعدوى جهازية قد تكون مميتة، ويزداد هذا الخطر لدى المرضى الذين يعانون أصلًا من نقص المناعة بسبب أمراضهم الأساسية. بشكل عام، يُعد ثيوتيبا مثبطًا قويًا لإنزيم CYP2B6، مما قد يؤدي إلى زيادة مستويات البلازما للأدوية التي تُعد ركائز لهذا الإنزيم. إضافة إلى ذلك، قد يُقلل من مستويات المستقلبات النشطة المحتملة، مثل 4-هيدروكسي سيكلوفوسفاميد ، الناتجة عن سيكلوفوسفاميد. وبالمثل، فإنّ تناول ثيوتيبا بالتزامن مع مثبطات إنزيمات استقلابها قد يؤدي إلى زيادة تركيزها في البلازما. وأخيرًا، تم الإبلاغ عن انقطاع النفس لفترات طويلة بعد تناول ثيوتيبا ، ويُعتقد أن ذلك ناتج عن تثبيط ثيوتيبا لإنزيم الكولينستراز الكاذب . لهذا السبب، ينبغي تجنب استخدام مثبطات مثل السكسينيل كولين والبانكورونيوم أثناء تناول ثيوتيبا لمنع حدوث فشل تنفسي . [ 14 ]

مراجع

  1. ↑ "تيبادينا (شركة لينك ميديكال برودكتس بي تي واي المحدودة، المعروفة تجارياً باسم لينك فارماسوتيكالز)" . إدارة السلع العلاجية (TGA) . 28 سبتمبر 2022. مؤرشف من الأصل في 18 مارس 2023. تم الاطلاع عليه في 29 أبريل 2023 .
  2. ↑ "علاجات السرطان" . وزارة الصحة الكندية . 8 مايو 2018. تم الاطلاع عليه بتاريخ 13 أبريل 2024 .
  3. ↑ "مسحوق ثيوتيبا 100 ملغ لتحضير محلول مركز للتسريب" . (emc) . 27 أكتوبر 2022. تم الاطلاع عليه بتاريخ 14 أغسطس 2024 .
  4. 1 2 "حقن تيبادينا-ثيوتيبا، مسحوق، لتحضير محلول" . ديلي ميد . مؤرشف من الأصل في 12 أغسطس 2021. تم الاطلاع عليه في 11 أغسطس 2021 .
  5. ↑ "أهم المعلومات المتعلقة بوصف الدواء" (ملف PDF) . www.accessdata.fda.gov .
  6. 1 2 3 4 "Tepadina EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 17 سبتمبر 2018. مؤرشف من الأصل في 6 مارس 2021. تم الاطلاع عليه في 30 أبريل 2021 .
  7. ↑ «الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية للمستحضرات الصيدلانية. الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية الموصى بها (Rec. INN): القائمة 4» (ملف PDF) . منظمة الصحة العالمية. مارس 1962. ص 111. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 18 مايو 2016. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 نوفمبر 2016 . 
  8. 1 2 3 "عاجل - تحديث بشأن ثيوتيبا" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . 25 نوفمبر 2011. مؤرشف من الأصل في 19 سبتمبر 2020. تم الاطلاع عليه في 14 مارس 2025 .
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Maanen MJ, Smeets CJ, Beijnen JH (أغسطس 2000). "الكيمياء والصيدلة والحركية الدوائية لـ N، N '، N" - ثلاثي إيثيلين ثيوفوسفوراميد (ThioTEPA)". مراجعات علاج السرطان . 26 (4): 257-268 . دوى : 10.1053 / ctrv.2000.0170 . PMID 10913381 . 
  10. ↑ غالاغر إس إم (2014). "من ساحة المعركة إلى المثانة: تطوير ثيوتيبا" . المجلة العالمية لجراحة المسالك البولية السريرية . 3 (3): 195. doi : 10.5410/wjcu.v3.i3.195 .
  11. ↑ «وكالة الأدوية الأوروبية تمنح شركة أديين حقوق تسويق دواء تيبادينا» . اكتشاف وتطوير الأدوية. 19 مارس 2010. تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 نوفمبر 2011 .
  12. ↑ «شركة شورلا للأورام تعلن عن موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء تيبيلوت، وهو تركيبة جديدة لعلاج سرطان الثدي والمبيض» (بيان صحفي). شركة شورلا للأورام. 28 يونيو 2024 – عبر بزنس واير.
  13. 1 2 تيمبرلي سي إم، كوبر إن (2015). "مركبات الثيوفوسفوريل". أفضل الطرق التركيبية . إلسيفير. ص 563-632 . doi : 10.1016/B978-0-08-098212-0.00005-4 . ISBN  978-0-08-098212-0.
  14. 1 2 3 4 5 6 7 "Tepadina EPAR" . وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) . 6 مايو 2010. تم الاطلاع عليه بتاريخ 14 مارس 2025 .
  15. ^ يامازاكي ف، ياماساكي ك، كيوتاني سي، هاشي واي، شيودا واي، هارا جي، وآخرون . (يونيو 2021). "العلاج النخاعي ثيوتيبا-ملفلان للورم الأرومي العصبي عالي الخطورة". طب الدم والسرطان عند الأطفال . 68 (6) هـ28896. دوى : 10.1002/pbc.28896 . بميد 33788375 .  
  16. 1 2 "ثيوتيبا للحقن USP" (ملف PDF) . شركة ستيريماكس . 5 أبريل 2022.
  17. ↑ سكوردو م، وانغ ت ب، آهن ك و، تشين ي، أحمد س، عوان ف ت، وآخرون . (يوليو 2021). "النتائج المرتبطة بالتكييف القائم على ثيوتيبا لدى مرضى سرطان الغدد الليمفاوية الأولية في الجهاز العصبي المركزي بعد زرع الخلايا المكونة للدم الذاتية" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية للأورام . 7 (7): 993-1003 . doi : 10.1001/jamaoncol.2021.1074 . PMC 8283558. PMID 33956047 .   
  18. ↑ سيلنر إل، بومنديل أ، فينيل هـ، شوكيه س، دي روزا ج، فالزيتي ف، وآخرون . (فبراير 2016). "العلاج بجرعات عالية باستخدام ثيوتيبا لزراعة الخلايا الجذعية الذاتية في سرطان الغدد الليمفاوية: دراسة استرجاعية من الجمعية الأوروبية لزراعة نخاع العظم". زراعة نخاع العظم . 51 (2): 212-218 . doi : 10.1038/bmt.2015.273 . PMID 26569093 .  
  19. ↑ مورا إي، مونتورو جيه، بالاغير إيه، روفيرا إم، كابرييرو إم، هيراس آي، وآخرون . (أغسطس 2024). "مقارنة بين التشعيع الكلي للجسم وأنظمة التكييف القائمة على ثيوتيبا/بوسلفان لزراعة الخلايا الجذعية الخيفية المستأصلة للنخاع لدى البالغين المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد". زراعة نخاع العظم . 59 (8): 1137-1145 . doi : 10.1038/s41409-024-02298-z . PMID 38755458 .  
  20. 1 2 3 تيمبريل، جيه إيه (2009). مبادئ علم السموم الكيميائية الحيوية ( الطبعة الرابعة). نيويورك: إنفورما هيلثكير. ISBN  978-0-8493-7302-2.
  21. 1 2 جاكوبسون، ب. أ.، غرين، ك.، بيرنباوم، أ.، ريميل، ر. ب. (يونيو 2002). "يشارك إنزيما السيتوكروم P450 المتماثلان 3A4 و2B6 في استقلاب الثيوتيبا إلى TEPA في المختبر لدى الإنسان". العلاج الكيميائي والدوائي للسرطان . 49 (6): 461-467 . doi : 10.1007/s00280-002-0453-3 . PMID 12107550 . 
  22. ↑ هوارد، دكتور في الطب (2005)، "ثيوتيبا" ، موسوعة علم السموم ، إلسيفير، الصفحات 175-177 ، doi : 10.1016/b0-12-369400-0/00943-1 ، ISBN  978-0-12-369400-3تم الاطلاع عليه بتاريخ 15 مارس 2025
  23. 1 2 ماتياس بي آي، بيهيمر سي (18 مايو 2016). "أحماض المركابتوريك: التطورات الحديثة في تحديدها بواسطة كروماتوغرافيا السائل/مطياف الكتلة واستخدامها في دراسات استقلاب المواد السامة وفي دراسات التعرض المهني والبيئي" . المؤشرات الحيوية . 21 (4): 293-315 . doi : 10.3109/1354750X.2016.1141988 . PMC 4894522. PMID 26900903 .  
  24. ↑ فان مانين إم جي، تيجهوف آي إم، دامين جي إم، فيرسلويس سي، فان دن بوش جيه جيه، هيك إيه جيه، وآخرون . (سبتمبر 1999). "البحث عن نواتج أيض جديدة لـ N، N'، N ' ' - ثلاثي إيثيلين ثيوفوسفوراميد". أبحاث السرطان . 59 (18): 4720-4724 . بميد 10493531 .  
  25. ↑ إيكهارت سي، دودمان في دي، رودنهاوس إس، سميتس بي إتش، بينين جيه إتش، هويتيما إيه دي (يناير 2009). "تؤثر تعددات أشكال الإنزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية (GST، CYP2B6، وCYP3A) على الحركية الدوائية للثيوتيبا والتيبا" . المجلة البريطانية لعلم الصيدلة السريرية . 67 (1): 50-60 . doi : 10.1111/j.1365-2125.2008.03321.x . PMC 2668084. PMID 19076156 .  
  26. ↑ هارا ج، ماتسوموتو ك، مايدا ن، تاكاهارا-ماتسوبارا م، سوجيموتو س، غوتو هـ (فبراير 2023). "جرعات عالية من ثيوتيبا، بالتزامن مع ميلفالان، متبوعة بزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية لدى مرضى أورام الأطفال الصلبة، بما في ذلك أورام الدماغ" . زراعة نخاع العظم . 58 (2): 123-128 . doi : 10.1038/s41409-022-01820-5 . PMC 9902273. PMID 36329150 .  
  27. ↑ "دراسة ثيوتيبا" (ملف PDF) . دليل أدوية السرطان في مقاطعة كولومبيا البريطانية . صيدلية مقاطعة كولومبيا البريطانية للسرطان. 1 ديسمبر 2024.
  28. ↑ فور إم، بونتزر سي، جاسبر بي (2008). "مجموعات فرعية من النمط الظاهري للخلايا اللمفاوية في السائل النخاعي الشوكي للخيول السليمة والخيول المصابة بالتهاب النخاع والدماغ الأولي الخيلي" . العلاجات البيطرية . 2 (4). إلسيفير: 317-324 . doi : 10.1016/b978-0-12-370491-7.00026-x . ISBN 978-0-12-370491-7. PMC 7150067 . 
  29. ^ Hutapea TP، Madurani KA، Syahputra MY، Hudha MN، Asriana AN، Kurniawan F (يونيو 2023). "الألبومين: المصدر، الإعداد، التحديد، التطبيقات، والآفاق" . مجلة العلوم: المواد والأجهزة المتقدمة . 8 (2) 100549. دوى : 10.1016/j.jsamd.2023.100549 .
  30. 1 2 شاكر ن، فيلبس ر، نيدت ج، بن موسى ر، بهوميك ر، سانغويزا أو بي، وآخرون . (أبريل 2025). "التسمم الناجم عن ثيوتيبا: محاكاة سريرية لمتلازمة ستيفنز جونسون وانحلال البشرة النخري السمي، يتميز بالتهاب الغشاء المخاطي الحاد، وتغير لون الجلد الداكن المنتشر، وتقشر الجلد". المجلة الأمريكية لأمراض الجلد . 47 (4): 269-273 . doi : 10.1097/DAD.0000000000002923 . PMID 39912674 .  
  31. 1 2 فان شانديفيل جي، باوترز تي (أبريل 2019). "السمية الجلدية الناجمة عن ثيوتيبا لدى المرضى الأطفال: تقرير حالة وتطبيق إرشادات الرعاية الوقائية". مجلة ممارسة الصيدلة في علم الأورام . 25 (3): 689-693 . doi : 10.1177/1078155218796905 . PMID 30185131 . 
  32. ↑ أندريفسكي جي في، سوخودوب إل إف، بياتيغورسكايا تي إل، بورياك أو إيه، شيلكوفسكي في إس (نوفمبر 1991). "الملاحظة المباشرة لمنتجات ألكلة ديوكسي غوانوزين والحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) باستخدام مطياف الكتلة بقصف الذرات السريع". مطياف الكتلة البيولوجي . 20 (11): 665-668 . doi : 10.1002/bms.1200201103 . PMID 1799576 . 
  33. ↑ كوهين، ن. أ.، إيغورين، م. ج.، سنايدر، س. و.، آشار، ب.، ويثارن، ب. إ.، بان، س. س.، وآخرون . (أغسطس 1991). "تفاعل N,N',N- ثلاثي إيثيلين ثيوفوسفوراميد وN,N',N- ثلاثي إيثيلين فوسفوراميد مع الحمض النووي الخلوي" . أبحاث السرطان . 51 (16): 4360-4366 . PMID 1714342 .  
  34. ↑ تايشر با، هولدن سا، كوتشي كاليفورنيا، كاثكارت كن، كوربوت تي تي، فلاتو جي إل، وآخرون . (يناير 1988). "مزيج من N، N '، N" - ثلاثي إيثيلين ثيوفوسفوراميد وسيكلوفوسفاميد في المختبر وفي الجسم الحي ". أبحاث السرطان 48 (1): 94-100 . PMID 3121169 .  
  35. ↑ موسر إس إم، بان إس إس، إيغورين إم جيه، كايل دي جيه، كاليري بي إس (1 يناير 1992). "ألكلة الحمض النووي باستخدام أزيريدين الناتج أثناء تحلل N,N',N ' '- ثلاثي إيثيلين ثيوفوسفوراميد". البحوث الكيميائية في علم السموم . 5 (1): 95-99 . doi : 10.1021/tx00025a016 . PMID 1374653 . 
  36. ↑ فارمر، ب. ب. (يناير 1987). "استقلاب وتفاعلات عوامل الألكلة". علم الأدوية والعلاجات . 35 (3): 301-358 . doi : 10.1016/0163-7258(87)90099-4 . PMID 3324117 . 
  37. ↑ رالهان ر، كور ج (أكتوبر 2007). "العوامل المؤلكلة وعلاج السرطان" . رأي الخبراء في براءات الاختراع العلاجية . 17 (9): 1061-1075 . doi : 10.1517/13543776.17.9.1061 . ISSN 1354-3776 . 
  38. ↑ بيتشر دي إل، بورنهام إن (أبريل 1991). "ثيوتيبا". مجلة تمريض أورام الأطفال . 8 (2): 95-97 . doi : 10.1177/104345429100800242 . PMID 1904247 . 
  39. ↑ سولواي إم إس، فورد كيه إس (نوفمبر 1983). "تثبيط نخاع العظم الناجم عن ثيوتيبا: مراجعة لـ 670 عملية تقطير في المثانة". مجلة جراحة المسالك البولية . 130 (5): 889-891 . doi : 10.1016/S0022-5347(17)51554-2 . PMID 6415297 . 
  40. ↑ هاجن ب (سبتمبر 1991). "الحركية الدوائية لثيو-تيبا وتيبا في نطاق الجرعات التقليدية وعلاقتها بالتأثيرات المثبطة لنخاع العظم". العلاج الكيميائي وعلم الأدوية للسرطان . 27 (5): 373-378 . doi : 10.1007/BF00688860 . PMID 1705489 . 
  41. ↑ أنييلي جي، دي كونتو إم، غريسيل بي، ديل فافيرو إيه (يونيو 1982). "تثبيط نخاع العظم المهدد للحياة ذو البداية المبكرة بعد جرعة منخفضة من ثيوتيبا داخل المثانة" . مجلة الدراسات الطبية العليا . 58 (680): 380-381 . doi : 10.1136/pgmj.58.680.380 . PMC 2426344. PMID 6812036 .  
  42. ↑ لازاروس إتش إم، ريد إم دي، سبيتزر تي آر، رابعة إم إس، بلومر جيه إل (1987). "جرعات عالية من ثيوتيبا عن طريق الوريد وزرع نخاع عظمي ذاتي مجمد لعلاج السرطان المقاوم للعلاج". تقارير علاج السرطان . 71 ( 7-8 ): 689-695 . PMID 3111687 . 
  43. ↑ وولف إس إن، هيرزيغ آر إتش، فاي جيه دبليو، ليمايستر سي إف، فراي-لار دي، لودر جيه، وآخرون . (فبراير 1989). "جرعات عالية من ثيوتيبا مع زرع نخاع عظمي ذاتي لعلاج الورم الميلانيني الخبيث النقيلي: نتائج دراسات المرحلة الأولى والثانية لمجموعة زرع نخاع العظم في أمريكا الشمالية". مجلة علم الأورام السريري . 7 (2): 245-249 . doi : 10.1200/JCO.1989.7.2.245 . PMID 2492594 .  
  44. ↑ ديموبولوس إم إيه، أليكسانيان آر، برزيبوركا دي، هيستر جيه، أندرسون بي، جيرالت إس، وآخرون . (أكتوبر 1993). "ثيوتيبا، بوسلفان، وسيكلوفوسفاميد: نظام تحضيري جديد لزراعة نخاع العظم الذاتي أو الخلايا الجذعية الدموية في حالات الورم النخاعي المتعدد عالي الخطورة". مجلة الدم . 82 (8): 2324-2328 . doi : 10.1182/blood.V82.8.2324.2324 . PMID 8104539 .  
  45. ↑ كلاسين سي دي، واتكينز جيه بي، كاساريت إل جيه، دول جيه، محرران. (2021). أساسيات علم السموم لكاساريت ودول ( الطبعة الرابعة). نيويورك، شيكاغو، سان فرانسيسكو، أثينا، لندن، مدريد، مكسيكو سيتي، نيودلهي، ميلانو، سنغافورة، سيدني، تورنتو: ماكجرو هيل. ISBN  978-1-260-45230-3.
  46. ↑ رزيسكي وآخرون (سبتمبر 2004). "العوامل المضادة للسرطان سموم عصبية قوية في المختبر وفي الجسم الحي". حوليات علم الأعصاب . 56 (3): 351-360 . doi : 10.1002/ana.20185 . PMID 15349862 .  
  47. ↑ "ثيوتيبا للحقن، USP" (ملف PDF) . شركة ساجنت للأدوية . 20 أغسطس 2021.
  48. ↑ بون، آي يو، روجرز، بي إس، ويليامز، دي إل (مايو 1962). "سمية، واستقلاب، وتوزيع نسيجي لمركب N,N',N"-ثلاثي إيثيلين ثيوفوسفوراميد الموسوم بالكربون-14 (ثيو-تيبا) في الجرذان". علم السموم وعلم الأدوية التطبيقي . 4 (3): 344-353 . doi : 10.1016/0041-008X(62)90045-5 . PMID 13871143 . 
  49. 1 2 "حقن تيبيلوت (ثيوتيبا)، للاستخدام الوريدي" (ملف PDF) . شركة شورلا للأورام . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.
  50. ^ دي جونج مي، هويتيما أد، هولتكامب إم جي، فان دام إس إم، بيجين جيه إتش، رودينهويس إس (أكتوبر 2005). "أبريبيتانت يمنع التنشيط الحيوي للسيكلوفوسفاميد واستقلاب الثيوتيبا". العلاج الكيميائي والصيدلاني للسرطان . 56 (4): 370-378 . دوى : 10.1007 / s00280-005-1005-4 . بميد 15838656 . 
  51. ↑ غيلوري، جيه كيه (8 فبراير 2007). "فهرس ميرك: موسوعة المواد الكيميائية والأدوية والمستحضرات البيولوجية، تحرير مارياديل جيه أونيل، وباتريشيا إي هيكلمان، وشيري بي كوخ، وكريستين جيه رومان. ميرك، جون وايلي وأولاده، هوبوكين، نيوجيرسي. 2006. 14 + 2564 صفحة. 18 × 26 سم. ISBN-13 978-0-911910-001. 125.00 دولارًا أمريكيًا" . مجلة الكيمياء الطبية . 50 (3): 590. doi : 10.1021/jm068049o . ISSN 0022-2623 .